重型顱腦損傷高滲治療的思考

胡　錦

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·專家論壇·

重型顱腦損傷高滲治療的思考

胡錦

腦水腫是顱腦損傷后引起顱內高壓的重要原因，可導致患者預后不良。高滲治療通過靜脈輸注高滲制劑，在顱內建立滲透壓梯度，以減輕腦水腫。這一療法仍是目前顱腦損傷指南中控制顱內高壓的主要推薦治療方案。本文簡要回顧了高滲治療的作用機制，介紹了常用高滲制劑甘露醇與高滲鹽水的理化特性與使用方案，并綜合分析了臨床實踐中需要注意的問題。

顱腦損傷； 顱內壓； 高滲

重型顱腦損傷約占所有腦損傷的20%，而幾乎所有的重型顱腦損傷都合并顱內壓(ICP)升高。持續(xù)性顱內壓升高與腦缺血缺氧等繼發(fā)性損害密切相關，是導致患者死亡和殘疾的重要原因。有研究顯示，重型顱腦損傷患者顱內壓持續(xù)>40mmHg時，死亡率可高達55.6%，而控制在20mmHg以下時，死亡率則可顯著降低至18.4%[1]。顱內高壓不僅與腦損傷的預后密切相關，而且常常是唯一可控的中樞因素。除了出血、血腫等占位病灶外，創(chuàng)傷后腦水腫是導致顱內壓升高的最主要原因。因此，高滲治療在重型顱腦損傷的救治中具有重要地位，是顱內高壓階梯治療的首要措施之一[2]。美國重型顱腦損傷救治指南第三版也建議使用甘露醇降低顱內壓(Ⅱ級證據，B類推薦)[3]。本文旨在回顧高滲治療的病理生理基礎、治療進展以及最新的臨床證據。

1　高滲治療的病理生理基礎

顱腔是一個剛性的封閉結構，內容物體積增加導致顱內壓升高。根據Monro-Kellie定律，某一內容物體積增加，必定導致另一種內容物的體積代償性減少。當腦水腫形成后，腦脊液首先從側腦室以及腦蛛網膜下腔流出，進入脊髓蛛網膜下腔。當這一代償機制耗竭后，將進一步出現血管受壓、血流減少，大腦開始出現缺血缺氧損傷。當ICP達到50～60mmHg時，顱內動脈血供停止，全腦缺血而最終腦死亡。

顱內的壓力容積曲線呈指數型，成年人中，該曲線的轉折點在20～25mmHg范圍內，是曲線從相對平坦轉為陡峭上升的分界。轉折點之后少量的體積增加即可導致ICP急劇升高。因此，降顱壓治療的目標就是要將ICP控制在這一范圍以內[1]。

腦組織富含水分，腦實質中80%為水，高于其他器官。因此，腦組織的體積對水分變化高度敏感。此外，血腦屏障允許水而不允許蛋白質大分子以及離子自由通透，是高滲治療的重要前提。反射系數是血腦屏障阻擋某種滲透性制劑的能力，用于評價高滲制劑的脫水效果。氯化鈉具有最高的反射系數1.0，代表它完全不能通過血腦屏障，而甘露醇為0.9，兩者都能有效減輕腦水腫，降低顱內壓[4]，是理想的高滲制劑。而血腦屏障受損時，高滲制劑本身也能自由通透，因而在受損部位將不能形成有效的滲透壓梯度。此時，高滲治療主要通過減少周圍正常腦組織的水分而起效，降壓效果取決于周圍正常組織的比例。

高滲制劑給藥后迅速達到最大脫水效果，隨后腦組織產生適應性變化，逐步達到滲透壓平衡。因此需要重復給藥以維持滲透壓梯度，直至損傷病灶得到控制或者采用其他手段干預。否則腦水腫可重新出現，顱內壓也將反跳。因此，選擇合理的制劑，達到并且維持合理的滲透壓水平是高滲治療的首要策略。

其他降顱壓治療均有較大的限制，去骨瓣減壓、腦室引流等手術治療屬于有創(chuàng)治療；過度通氣效果短暫，且可能加重腦缺血，僅作為臨時措施使用；皮質激素僅對腫瘤周圍水腫有效，這些因素共同決定了高滲治療是降顱壓主流治療的臨床地位。

2　高滲治療的目標以及常用高滲制劑的特點

滲透治療首先要注意避免低滲。值得注意的是，滲透壓單位有理論滲透壓(osmolarity)和實測滲透壓(osmolality)兩種。前者指單位體積的溶液中，溶劑完全解離后形成的滲透壓，可通過計算獲得，以mOsm/L為單位。實測滲透壓是指單位重量的溶液中，有效溶質顆粒物的濃度，可在實驗室中快速測得，以mOsm/kg為單位。由于溶質在實際狀態(tài)下達不到理論上的完全解離，因此同一種溶液的實測滲透壓(mOsm/kg)常低于理論滲透壓(mOsm/L)。正常血漿滲透壓為280～295mOsm/kg。常用的乳酸林格氏液(平衡液)的理論和實測滲透壓分別為276mOsm/L和257mOsm/kg，屬于低滲溶液。0.9%生理鹽水則分別為308mOsm/L和284mOsm/kg，在正常下限水平。糖水溶液雖然為等滲，但由于葡萄糖很快代謝為水，因此最終產生的還是低滲效應。因此，高滲治療期間，應注意合理選擇溶液，避免目標滲透壓波動，甚至出現低滲，形成顱內壓反跳或加重顱高壓[5]。

實施以甘露醇或高滲鹽水為主的滲透性治療時，可以血漿滲透壓300～320mOsm/L為目標，隨后根據實際ICP的情況進行調整。血漿滲透壓可以通過血鈉(Na+)、血鉀(K+)、血糖(Glu)和尿素氮(BUN)的濃度進行估算，計算公式為：血漿滲透壓(mOsm/L)=2×([Na+]+[K+])+[Glu]+[BUN]，均以mmoL/L為單位。也可以血鈉濃度145～150mmol/L為治療目標。更高的滲透壓目標或血鈉水平>160mmol/L也常能安全使用，但多不能達到相匹配的臨床效果。甘露醇或高滲鹽水雖然都是有效的高滲制劑，但臨床使用中仍有一定的差異。

2.1甘露醇甘露醇是一種內源性的糖醇，具有滲透性利尿的效果，通過脫水可以導致持續(xù)的高滲效果。甘露醇可以通過周圍靜脈和中央靜脈使用。臨床常使用20%的甘露醇溶液，其滲透壓為1 098mOsm/L，根據患者體重按每次0.25～1.0g/kg，可重復給藥。在顱腦損傷患者中，甘露醇可在10～15min內發(fā)揮降顱壓的效果，1～3h發(fā)揮滲透性利尿效果，通常可持續(xù)3～8h。顱高壓急癥的情況下，可以使用較大的劑量，而維持性降顱壓時，則使用劑量可以相對較小。

2.2高滲鹽水高滲鹽水與甘露醇不同，它通過直接增加血漿滲透壓而不是利尿作用起效。文獻中高滲鹽水常用濃度為3%、7.5%和23.4%。這三種高滲鹽水的滲透壓分別為1 026mOsm/L，2 566mOsm/L和8 008mOsm/L，使用時以150mL、75mL和30mL靜脈推注，可以快速發(fā)揮降顱壓效果，并持續(xù)2～6h。

高滲鹽水必須經中心靜脈導管給藥。采用血鈉濃度為高滲治療目標時，可通過補鈉公式計算需鈉量。高滲鹽水具有強大的擴容效果，使用時應密切監(jiān)測容量和心肺功能情況。尤其是一般情況較差、高齡、合并心肺功能不全的患者，應注意心臟衰竭和肺水腫的發(fā)生。此外，高滲鹽水也可導致低鉀、高氯、酸中毒等并發(fā)癥，但尚無證據顯示這些事件與預后不良相關。

3　臨床證據以及使用應注意的問題

在神經重癥領域，高滲鹽水越來越受到重視[7]。但目前還沒有肯定的臨床證據支持高滲的優(yōu)越性。一項研究比較了同等滲透壓的20%甘露醇2mL/kg和15%高滲鹽水0.42mL/kg用于重型顱腦損傷患者，甘露醇和高滲鹽水的平均降顱壓效果為7.95mmHg和9.43mmHg，平均持續(xù)時間分別為3.5h和4.3h，均未達到統(tǒng)計學差異[7]。Mangat等[8]記錄了患者ICP高于正常值的時間，提出了“ICP負荷”的概念，并回顧性比較了甘露醇和高滲鹽水對于ICP負荷的影響，發(fā)現使用高滲鹽水的患者ICP負荷更低，提示持續(xù)降壓效果更好。最新一項meta分析[9]也顯示，甘露醇和高滲鹽水的降壓效果相同，但給藥2h后，高滲鹽水的降壓效果更明顯。此外，使用甘露醇或高滲鹽水降顱壓對于患者的死亡率無差異[10]。值得注意的是，高滲鹽水的優(yōu)勢可能在于它改善腦灌注壓、腦血流的能力優(yōu)于甘露醇，尤其在創(chuàng)傷性水腫時[11]。因此，臨床上滲透性治療藥物的使用應結合患者的實際情況進行個體化評估。

首先，需要設定合理的滲透壓或者血鈉治療目標，并完善相關監(jiān)測。避免滲透壓>320mOsm/L，血鈉>160mmol/L。常規(guī)情況下，可每6～8h監(jiān)測血電解質或滲透壓水平。對于有危險因素的患者也應密切監(jiān)測腎功能水平，以防出現高滲性腎臟損傷。

其次，滲透性治療最好在顱內高壓的情況下使用。雖然BEST-TRIP研究[12]未能證明ICP監(jiān)測對于改善腦損傷患者預后的有效性，但該研究本身沒有否定ICP監(jiān)測的應用價值，而是主張更合理地篩選患者，以最大化臨床獲益。目前已有一些研究提示，創(chuàng)傷后彌漫性腦腫脹的患者更能從ICP監(jiān)測中獲益[13]。ICP指導下能更合理使用高滲治療可能是其中重要的原因。

第三，應動態(tài)評估患者的容量和心肺功能情況。甘露醇的利尿效果可導致容量不足，而高滲鹽水的擴容效果可加重心肺功能的負擔。已有證據顯示，高滲鹽水與深靜脈血栓[14]、肺部感染[15]等風險升高相關，可能與容量過度有關。在急診救治的情況下，對于顱高壓合并容量不足患者，高滲鹽水兼具降低顱內壓和容量復蘇的效果，可以考慮優(yōu)先使用；而對于一般情況不佳、存在肺部感染、既往合并心肺基礎疾病者，應謹慎使用高滲鹽水，尤其是連續(xù)輸注時，更應密切監(jiān)測容量狀態(tài)。

第四，在沒有肯定的顱高壓依據的情況下，不建議預防性使用甘露醇。然而要注意避免使用低滲補液，以免誘發(fā)腦水腫。生理鹽水的滲透壓在生理范圍內，可以優(yōu)先使用。顱高壓患者使用高滲治療控制ICP后，要注意滲透壓梯度的維持，以避免ICP反跳。文獻報道高滲鹽水的反跳情況較少，而甘露醇的反跳現象可能與給藥的方式有關。有研究顯示，5min內快速給藥時，一部分患者可在90min后出現ICP反跳[16]；若給藥時間延長至20～30min，則無ICP反跳現象發(fā)生[17]。

綜上所述，高滲治療是重型顱腦損傷治療中控制顱內壓的核心治療手段。甘露醇和高滲鹽水降顱壓的效果明確，但臨床上仍然需要積累更多證據以指導兩者合理化、精確化的選擇，以使療效最大化，避免不良反應，改善患者預后。

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(本文編輯： 郭衛(wèi))

Hypertonic solution for the treatment of severe traumatic brain injury

HUJin

(Department of Neurosurgery,Huashan Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai200040,China)

Brain swelling after trauma leads to significant intracranial hypertension which is associated with increased morbidity and mortality in patients with severe traumatic brain injury(sTBI). Hyperosmolar therapy,utilizing the infusion of a hyperosmolar solution to build an osmotic gradient to extract the water out of the brain,remains the mainstay of the treatment based on guidelines for sTBI. In this paper,we introduce the basic mechanisms of hyperosmolar therapy,summarize the physiological properties of hyperosmolar agents,as well as notable issues in clinical practice.

brain injury; intracranial pressure; hypertonic

1009-4237(2016)06-0321-03

200040 上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院神經外科

R 651.1

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2016.06.001

2016-02-25)