依托考昔治療骨關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

劉敏　陳陽(yáng)斌

[摘 要] 骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）病程遷延易復(fù)發(fā)，對(duì)患者正常生活和工作可造成明顯影響。傳統(tǒng)非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）在治療OA的同時(shí)往往伴有明顯不良反應(yīng)，安全性有待商榷。作為一種高選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，依托考昔在近年來(lái)OA的治療中受到了廣泛關(guān)注。本文從作用機(jī)制、臨床療效、安全性等三個(gè)方面闡述了依托考昔在OA中的治療現(xiàn)狀，將依托考昔與NSAIDs藥物進(jìn)行比較。

[關(guān)鍵詞] 依托考昔；非甾體抗炎藥；骨關(guān)節(jié)炎；進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R 681.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：2095-5200（2016）04-001-03

DOI：10.11876/mimt201604001

Progress in the treatment by etoricoxib of osteoarthritis LIU Min，CHEN Yangbin. （Department of Orthopedics，Ankang city central Hospital，Ankang 725000，China）

[Abstract] Osteoarthritis （OA） with the characteristics of long course and high incidence of recurrence.Cause significant impact on patients life. In the treatment， the conventional Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） have obvious adverse reactions. Etoricoxib is a highly selective Cycloxygenase-2 （COX-2） inhibitor. In this paper， the role of the mechanism， clinical efficacy and safety of the treatment of etoricoxib for OA is overviewed， and comparison between etoricoxib and NSAIDs.

[Key words] etoricoxib；Non-steroidal anti inflammatory drugs；osteoarthritis；progress

以膝骨性關(guān)節(jié)炎為代表的骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種慢性退行性關(guān)節(jié)病變，是中老年人群常見(jiàn)疾病[1]。OA的主要病因與患者年齡增加、體質(zhì)衰退有關(guān)，同時(shí)，患者遺傳、代謝、外傷、肥胖、勞損、高骨密度、關(guān)節(jié)畸形、免疫功能等個(gè)體特征也在一定程度上增加了OA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。多年來(lái)，OA治療以非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為首選，效果有限，且具有較高的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

研究表明，60歲以上OA患者，應(yīng)用傳統(tǒng)NSAIDs類藥物治療后，胃潰瘍、出血發(fā)生率顯著上升，療效及安全性均不夠理想[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶（COX）與5-脂氧化酶（5-LOX）在花生四烯酸（AA）介導(dǎo)的炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致機(jī)體平滑肌松弛、血管通透性增加、水腫、疼痛等病理生理反應(yīng)的重要物質(zhì)[5]。依托考昔是一種COX同工酶COX-2的新型特異性抑制劑，對(duì)COX-2具有高度選擇性，對(duì)COX-1抑制作用不明顯，能夠保持COX-1的胃腸道保護(hù)、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)外周血管阻力、維持腎血流量的作用，對(duì)胃腸道黏膜的刺激性較小，有望降低患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。本文綜合近年來(lái)依托考昔在OA中的治療研究，對(duì)該藥的療效、安全性和治療成本進(jìn)行總結(jié)，意在為OA的臨床合理用藥提供參考。

1 作用機(jī)制

1.1 PG的生理作用

COX參與機(jī)體前列腺素（PG）、血栓素（TXs）、白三烯（LTS）的合成過(guò)程，NSAIDs類藥物的主要作用機(jī)制便是影響COX活性，進(jìn)而阻斷COX向PG、TXs、LTS的轉(zhuǎn)變。其中，PG是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)生成的因子，也是導(dǎo)致OA發(fā)生發(fā)展的主要因子[7]。在所有PG中，PGE2和PGI2是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)與疼痛的最主要因子。PGE2與PGI2均具有擴(kuò)血管作用，故機(jī)體PG升高時(shí)，外周血管阻力升高、血管通透性上升、血壓下降，可加重緩激肽與組胺引發(fā)的水腫癥狀[8]。

1.2 COX的生理作用

COX包括兩種同工酶，分別是COX-1與COX-2。其中，COX-1在機(jī)體任何狀態(tài)下，均可穩(wěn)定生成，以保證細(xì)胞正常生理活動(dòng)，其功能主要包括：1）參與PG生成，保護(hù)胃粘膜，降低酸、堿、鹽、乙醇等有毒物質(zhì)對(duì)胃壁造成損傷；2）誘導(dǎo)TXA2生成，調(diào)控血小板黏附、凝集和釋放過(guò)程，并作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血塊生成率[9]；3）舒張腎血管，調(diào)節(jié)腎臟血流。COX-2只在機(jī)體炎癥起始和保持部位生成，其激發(fā)水平約為正常水平80～100倍，主要與機(jī)體發(fā)熱、炎癥、疼痛有關(guān)，部分研究表明，COX-2在調(diào)節(jié)水鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，維持卵巢、子宮、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面也具有一定作用[10]。

1.3 依托考昔藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)

依托考昔屬COX-2高選擇性抑制劑類NSAIDs，其對(duì)COX-2選擇性為105，抑制強(qiáng)度為850，抑制濃度為（1.1±0.1）μmol，IC50COX-2/IC50COX-1比值為0.0948。Tarp等[11]臨床研究表明，依托考昔對(duì)健康人群血COX-2活性影響呈時(shí)間和劑量依賴性，而對(duì)COX-1活性則未見(jiàn)明顯影響，故能夠降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。同時(shí)，依托考昔服用后24 min即可迅速起到鎮(zhèn)痛效果，且作用持續(xù)達(dá)到24 h，支持依托考昔每日一次給藥方案[12-13]。

2 臨床療效

2.1 與傳統(tǒng)NSAIDs藥物比較

2.1.1 依托考昔與布洛芬 Khan等[14]選取93例OA患者，分別使用依托考昔、布洛芬、安慰劑治療，結(jié)果表明，依托考昔應(yīng)用劑量30 mg/日時(shí)，可達(dá)到與800 mg/日應(yīng)用布洛芬相同疼痛、軀體功能、疾病狀態(tài)改善效果，其治療效果顯著優(yōu)于安慰劑組。在不良反應(yīng)觀察中，布洛芬組胃腸道反應(yīng)、血壓升高等不良反應(yīng)更高，部分患者因不良事件退出研究，表明布洛芬在OA治療中依從性及耐受度有限。

2.1.2 依托考昔與萘普生 有研究采用依托考昔與萘普生進(jìn)行OA長(zhǎng)期治療，結(jié)果表明，接受依托考昔治療患者，在療程結(jié)束后，其WOMAC疼痛評(píng)分由治療前67 mm降至28 mm，接受萘普生治療患者，其疼痛評(píng)分降至35 mm。提示60 mg依托考昔可達(dá)到與500 mg萘普生相同療效。同時(shí)，依托考昔組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于萘普生組[15]。

2.1.3 依托考昔與雙氯芬酸 Yoo等[16]通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲前瞻性研究，對(duì)比了依托考昔（60 mg/d）與雙氯芬酸（50 mg/d）在OA治療中效果及安全性。結(jié)果表明，經(jīng)依托考昔治療6周后，患者僵硬度評(píng)分、軀體功能評(píng)分和疾病狀態(tài)總體評(píng)價(jià)均得到明顯好轉(zhuǎn)，其治療效果與雙氯芬酸相仿。但雙氯芬酸胃腸道反應(yīng)發(fā)病率更高，部分患者出現(xiàn)水腫、血壓升高、肝功能異常，并伴隨實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常，其安全性不及依托考昔。

2.2 與其他COX-2抑制劑藥物比較

以200 mg /日塞來(lái)昔布與30 mg/日依托考昔治療26周后，OA患者臨床癥狀均得到明顯改善，其WOMAC評(píng)分分別由治療前67.4 mm和67.5 mm降至治療后39.6 mm和42.8 mm，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。該研究結(jié)果表明，依托考昔與塞來(lái)昔布具有一致的療效及安全性。需要注意是，規(guī)格為120 mg×5 s依托考昔售價(jià)約為80元，平均每日治療價(jià)格為4元；規(guī)格為200 mg×6 s塞來(lái)昔布售價(jià)約為50元，平均每日治療價(jià)格為8元[18]?？梢园l(fā)現(xiàn)，依托考昔在用藥成本方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

2.3 與其他NSAIDs藥物比較

一項(xiàng)大型文獻(xiàn)回顧研究，選取接受依托考昔（30～60 mg）與對(duì)乙酰氨基酚（400 mg）、雙氯芬酸（150 mg）、萘普生（1000 mg）、布洛芬（2400 mg）、塞來(lái)昔布（100～400 mg）、洛美昔布（100～400 mg）治療OA患者，以效應(yīng)量（ES）和患者疾病狀態(tài)整體評(píng)估（PGADS）為評(píng)估終點(diǎn)，依托考昔對(duì)疼痛ES較其他藥物高0.17～0.57，對(duì)軀體功能ES較其他藥物高0.09～0.57，其對(duì)PGADS改善程度與其他藥物均相仿[19]。說(shuō)明在大樣本量分析中，依托考昔表現(xiàn)出更佳臨床效果。

2.4 NNT研究分析

NNT全稱為Number needed to treat，即臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組治療結(jié)果比較，多得到1例成功或減少1例失敗患者例數(shù)。該指標(biāo)在臨床治療效果衡量及臨床決策制定中具有重要參考價(jià)值，一般而言，±0.5NTT即可判定不同試驗(yàn)藥物之間差別是否有臨床意義[20]。Mehta等[21]

研究結(jié)果示，依托考昔30 mg/d的NTT為8.9，其NNT與塞來(lái)昔布200 mg/d、萘普生1000 mg/d差值在0.5以內(nèi)，而依托考昔60 mg/d的NTT僅為6.7，提示大劑量依托考昔防止治療失敗效果更佳。

3 安全性

3.1 心血管事件

有研究認(rèn)為，COX-2抑制劑類藥物較其他NSAIDs藥物具有更高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[22]。但美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2005年進(jìn)行官方聲明，表示“心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是所有NSAIDs類藥物共有效應(yīng)，不能以其對(duì)COX-2抑制作用評(píng)價(jià)其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)”[23]。國(guó)外一項(xiàng)依托考昔心血管安全研究性項(xiàng)目將逾3萬(wàn)例患者納入研究，結(jié)果顯示，依托考昔甚至比雙氯芬酸有著更低心血管嚴(yán)重不良事件發(fā)生率[24-26]。該研究樣本量大、隨訪周期長(zhǎng)，能夠有效說(shuō)明依托考昔在心血管并發(fā)癥方面良好安全性。

3.2 胃腸道不良反應(yīng)

NSAIDs類藥物最常導(dǎo)致并發(fā)癥即為胃腸道不良反應(yīng)，主要與該類藥物對(duì)PG分泌影響有關(guān)，隨著PG分泌減少，其對(duì)胃腸道細(xì)胞保護(hù)作用減弱，粘膜組織更易受到損傷，導(dǎo)致潰瘍、出血[27]。有研究對(duì)各類傳統(tǒng)NSAIDs類藥物胃腸道安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，各類傳統(tǒng)NSAIDs類藥物胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，無(wú)明顯差異，且隨著用藥劑量、頻率和時(shí)間增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[28-29]。Lories等[30]通過(guò)區(qū)域數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)60萬(wàn)例應(yīng)用傳統(tǒng)NSAIDs類藥物和依托考昔患者胃腸道不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依托考昔患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs類藥物降低50%以上?？梢哉J(rèn)為，依托考昔對(duì)COX-2特異性抑制作用能夠在一定程度上提高OA治療安全性。

參 考 文 獻(xiàn)

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