替比夫定治療兒童和青少年慢性乙型肝炎臨床研究

張鴻飛　董漪　徐志強　王麗旻　陳大為　甘雨　王福川　朱世殊

100039 北京，解放軍302醫(yī)院青少年肝病中心

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·病毒病診斷與治療·

替比夫定治療兒童和青少年慢性乙型肝炎臨床研究

張鴻飛董漪徐志強王麗旻陳大為甘雨王福川朱世殊

100039 北京，解放軍302醫(yī)院青少年肝病中心

目的為探討替比夫定在兒童和青少年慢性乙型肝炎(慢乙肝)抗病毒治療中的療效及安全性。方法41例3-16歲HBeAg陽性慢乙肝患兒服用替比夫定片抗病毒治療，總療程52周。監(jiān)測血生化、HBVM及HBVDNA定量并記錄不良事件。結果35例(85.4%)患兒ALT復常。HBVDNA載量平均下降了6.97±0.96logIU/ml(中位數(shù)7.3logIU/ml)，31例(75.6%)低于檢測下限。18例(43.9%)患兒HBeAg丟失；10 例(24.4%)患兒HBeAg血清學轉換。2例在52周時HBsAg定量已下降至<10IU/ml。24周時HBVDNA轉陰的患者52周ALT復常率、HBVDNA轉陰率、E抗原陰轉率、E抗原轉換率明顯優(yōu)于HBVDNA未轉陰的患者。本組患兒替比夫定抗病毒治療HBVDNA下降與有無乙肝家族史沒有相關性(P=0.122), HBVDNA下降與是否曾經接受過IFN治療是相關的(P=0.004)。本組患兒在治療期間發(fā)生的不良事件均是輕度的，并且表現(xiàn)為一過性，沒有一例嚴重不良事件。本組患兒治療期間沒有發(fā)生基因突變。結論替比夫定在本組兒童和青少年慢乙肝抗病毒治療中有明確的療效，安全性較好。

【主題詞】兒童，青少年；慢性，乙型肝炎；抗病毒治療；替比夫定；療效；安全性

Fund programs: Capital Health Development Research: Antivirus Treatment of Children and Adolescents with Chronic Hepatitis B in China(2011-5003-02)

替比夫定在成人慢性乙型肝炎(慢乙肝)抗病毒治療中有明確的療效，安全性也較好，為妊娠B級藥[1,2]，但尚未批準在兒童和青少年(<16歲)慢乙肝中應用[3,4]，本研究為探討替比夫定在兒童和青少年慢乙肝抗病毒治療中的療效及安全性。解放軍302醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會臨床試驗審批件號：醫(yī)倫【2010】第31號(試驗項目名稱替比夫定治療中國兒童和青少年慢性乙型肝炎臨床研究)

1　資料與方法

1病例選擇解放軍第302醫(yī)院青少年肝病中心2011年1月至2012年1月41例3-16歲HBeAg陽性門診或住院慢乙肝患兒，在監(jiān)護人同意和/或自愿的基礎上經充分溝通并簽署知情同意書后被納入研究。所有患兒還必須符合①血清HBsAg陽性至少6個月以上；②丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平升高為正常值上限(ULN)的1.2倍以上；③HBeAg陽性，HBeAb陰性；④除外既往接受過核苷或核苷類似物抗病毒治療患兒；⑤除外血清HIV、HCV、HDV血清學陽性患兒。診斷標準符合《中國慢性乙型肝炎防治指南》(2010版)標準[5]。納入患兒服用替比夫定片20 mg·kg-11·d-11，體重30 kg以上即予替比夫定片600 mg·kg-11·d-11，最大量不超過600 mg·kg-11·d-11，總療程52周[6，7]。

1. 2監(jiān)測項目基線及治療期間每3月評估包括病史詢問、體格檢查、血清HBV標志物(HBV-M)，HBVDNA定量，血液學指標，血清生化學指標。記錄治療期間所有的不良事件和合并用藥。HBVM采用羅氏E170電化學發(fā)光法檢測，HBsAg定量采用羅氏試劑定量檢測。HBVDNA檢測下限為≤12IU/ml(COBAS HBV Amplicor MonitorTM), 數(shù)值以10為底進行l(wèi)og轉換。

1.3療效評價治療52周時血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤40 IU/ml為復常；HBV DNA<12 IU/ml為陰轉；HBsAg<0.05 IU/ml(羅氏試劑)為陰轉；HBsAb>10 mIU/ml為陽轉； HBsAg陰轉時伴HBsAb陽轉為HBsAg血清學轉換；HBeAg 陰轉時伴HBeAb陽轉為HBeAg血清學轉換。

1.4安全性分析記錄在治療期間和停用替比夫定后30 d內所有不良事件。

1.5耐藥性檢測52周時如血清 HBVDNA陽性則對HBV多聚酶基因的多聚酶逆轉錄酶區(qū)段進行測序。

2　結果

2.1研究對象基本情況41例患兒中,其中3歲<2例≤5歲，≤7歲5例，≤10歲16例，<16歲18例。男性26例(63.4%)，女性15例。29例(70.7%)有HBV感染家族史；26例(63.4%)曾接受干擾素抗病毒治療(治療時間≥6個月)，見表1。38例患兒在治療前3個月內行肝臟活檢術，肝臟病理特征見表2。

表1　患者的基線特征

注：*正常值上限為40 IU/L

Note:*: ULN was 40 IU/L

2.2療效治療24周和52周患兒ALT復常分別為31例(75.6%)和35例(85.4%)；HBVDNA載量平均下降分別為5.71±1.52 log IU/ml(中位數(shù)5.4 log IU/ml)和6.97±0.96 log IU/ml(中位數(shù)7.3 log IU/ml)，HBVDNA載量低于檢測下限分別為25例(60.98%)和31例(75.6%)；患兒HBeAg轉陰分別為15(35.59%)和18例(43.9%)，其中3例在替比夫定片治療前沒有干擾素抗病毒治療史；患兒HBeAg血清學轉換分別為6 例(14.63%)和10 例(24.4%)，其中1例本次治療前沒有干擾素抗病毒治療史；S抗原定量下降分別為1523.21±785.43 IU/ml和3494.37±1001.65 IU/ml，其中2例在52周時HBsAg定量已下降至<10 IU/ml，目前仍在治療和隨訪中。

表2　患兒肝臟病理特征

注：肝臟病理檢查：應用Scheuer標準，肝臟炎癥壞死及纖維化分級分期為G：0-4，S：0-4

Note:Liver pathological examination was conducted using the Scheuer standard, the grading and staging of liver inflammation and necrosis as well as fibrosis were scored 0-4 (G: 0-4, S: 0-4)

表4　HBV家族史及接受IFN治療史對HBVDNA下降影響

2.3治療依據24周時HBVDNA定量進行分組，<可檢測范圍(QL)，QL-104,>104分為三組，患者分別25、8、8例，比較三組患者52周時ALT復常率、HBVDNA轉陰率、E抗原陰轉率、E抗原轉換率(表3三組比較的P為0.0015、0.0076、0.03、0.014。結果顯示：24周HBVDNA轉陰的患者52周ALT復常率、HBVDNA轉陰率、E抗原陰轉率、E抗原轉換率明顯優(yōu)于HBVDNA未轉陰的患者。

2.4HBV家族史及接受INF治療史對HBVDNA下降影響本組患兒替比夫定抗病毒治療HBVDNA下降與有無乙肝家族史沒有相關性(P=0.122), HBVDNA下降與是否曾經接受過IFN治療是相關的(P=0.004)，見表4。

2.5不良反應本組患兒在52 W的治療期間發(fā)生的不良事件均是輕度的，并且表現(xiàn)為一過性，沒有發(fā)現(xiàn)周圍神經炎患兒；沒有一例嚴重不良事件(表5)。實驗室檢查所有病例腎功能及血電解質檢測無異常，20例患兒血清乳酸檢測無異常。80.5%患者血清肌酸激酶(CK)1-3級升高，2級CK升高5例中2例伴有肌肉酸脹但未伴肌痛等癥狀，最后均自行恢復。2、3級CK升高8例進行肌酸激酶同工酶(CK-MB)檢測，1例升高正常值2倍以下，無特殊治療自行恢復正常。33例CK升高者無一例因CK升高換藥或停藥。

表3　24周HBVDNA定量與52周療效的關系

表5　替比夫定的不良反應

*：CK正常值上限為172IU/L

*:The upper limit of normal CK level was 172 IU/L

2.6耐藥監(jiān)測52周時 HBVDNA檢測尚有10例陽性，對上述10例患兒的HBV多聚酶基因的多聚酶逆轉錄酶區(qū)段進行測序，沒有發(fā)現(xiàn)基因突變。

3　討論

臨床研究已證明在成人慢乙肝中替比夫定能快速抑制HBVDNA，肝功能復常，并有較高的HBeAg血清學轉換[1,2]。在本研究中替比夫定治療兒童和青少年慢乙肝的結果顯示有快速抑制HBVDNA作用，52周治療HBVDNA下降了6.97±0.96 log，75.6%患兒低于檢測下限。85.4%患兒在治療52周后ALT復常。43.9%患兒HBeAg丟失，24.4%患兒HBeAg發(fā)生血清學轉換。24周時HBVDNA轉陰的患者52周ALT復常率、HBVDNA轉陰率、E抗原陰轉率、E抗原轉換率明顯優(yōu)于HBVDNA未轉陰的患者。而拉米夫定在兒童52周臨床試驗提示61%患兒HBVDNA低于檢測下限，55%患兒ALT復常。26%患兒HBeAg丟失，22%患兒HBeAg發(fā)生血清學轉換和病毒學應答[8]。

本組患兒經應用替比夫定52周治療HBVDNA下降與有無乙肝家族史無相關性(P=0.122),但 HBVDNA下降與是否接受過IFN治療是相關的(P=0.004)?？紤]患兒雖然在干擾素治療期間沒有獲得生化學及病毒學的應答，但是否與免疫調節(jié)相關，因本研究病例少，亦無免疫學完整的實驗室資料，有待于進一步的研究。

替比夫定在成人慢性乙肝治療中不良事件主要是肌酸激酶的升高。本組治療中不良事件均為輕度并表現(xiàn)為一過性，7.3%患兒出現(xiàn)肌酸激酶升高，沒有一例出現(xiàn)周圍神經炎等。在52周治療結束時尚有10例HBVDNA檢測陽性，對10例HBV多聚酶基因的多聚酶逆轉錄酶區(qū)段進行測序，未發(fā)現(xiàn)基因突變，是否因樣本量較少，及治療前63.4%的患兒曾經接受過干擾素治療相關，因此尚有待于擴大樣本進一步研究。

[1]Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, et al. Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int,2011, 31(5):676-684.doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02490.x.

[2]賈繼東,侯金林,尹有寬,等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效預測探討[J]. 中華肝臟病雜志, 2007, 15(5): 342-345.doi:10.3760/j.issn:1007-3418.2007.05.007.

[3]張鴻飛,朱世殊. 兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療現(xiàn)狀及進展[J].臨床肝膽病雜志, 2012,28(12):11-15.doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2012 -0884-04.

[4]Jonas MM, Block J M,Haber B A, et al. Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United states: patient selection and therapeutic options[J]. Hepatology, 2010, 52:2192-2205.doi:10.1002/hep.23934.

[5]中華醫(yī)學會肝臟病學會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).臨床肝膽病雜志,2011,1：1-16.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.007.

[6]“Phase I, open-label, single-dose study to evaluate the pharmacokinetics and safety of telbivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B”has been registered at Clinical Trials.gov under registration no. NCT00907894.

[7]Stein DS,Ke J, Uy G,et al. Phase I, open-label, single-dose study to evaluate the pharmacokinetics and safety of telbivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B.Antimicrob Agents Chemother[J]. 2013,57(9): 4128-4133.doi:10.1128/AAC.00117-13.

[8]Jonas MM, Mizerski J, BadiaI B, et al.Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2002, 346(2):1706-1713.doi:10.1056/NEJMoa012452.

Efficacy and safety of Telbivudine in children and adolescents with chronic Hepatitis B

ZhangHongfei,DongYi,XuZhiqiang,WangLimin,ChenDawei,GanYu,WangFuchuan,ZhuShishu

PediatricLiverDiseaseTherapyandResearchCenter,302HospitalofPLA,Beijing100039,China

ZhuShishu,Email: 302zss@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of telbivudine treatment for 52 weeks of HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB)children and adolescents. MethodsA total of 41 HBeAg-positive CHB children and adolescents aged from 3 to 16 years were treated with telbivudine for 52 weeks. Biochemical responses, hepatitis B virus (HBV) markers and HBV DNA quantitation were detected, adverse events were also recorded. ResultsAfter 52 weeks of telbivudine treatment, the rates of ALT normalization, HBeAgloss and HBeAgseroconversionwere 85.4% (35), 43.9% (18) and 24.4% (10), respectively. Mean HBVDNA load declined by (6.97 ± 0.96) log IU/ml (median, 7.3 logIU/ml), and 31 (75.6%) cases had HBV DNA undetectable. 2 cases had a decline of quantitative HBsAg<10 IU/ml. Patients who achieved HBV DNA undetectable at week 24 had higher rates of ALT normalization, HBV DNA undetectable, HBeAg loss and HBeAgseroconversion than those with HBV DNA detectable. Decline in HBV DNA levels correlated with prior treatment with interferon(IFN)(P=0.004), but did not correlate with a family history of hepatitis B (P=0.122). Mild and transient adverse events were observed, and no serious adverse events were found. No gene mutations were observed. ConclusionsTelbivudine treatment for HBeAg-positive CHB children and adolescents showed good efficacy and safety.

Children, adolescents; Chronic hepatitis B; Antiviral therapy; Telbivudine; Efficacy; Safety

朱世殊，Email:302zss@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.04.015

首發(fā)基金“首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項”-兒童和青少年慢性乙型肝炎患者規(guī)范化抗病毒治療的研究(首發(fā)2011-5003-02)

2015-10-09)