烏司他丁治療病毒性心肌炎的臨床研究

莫旻龍李小悅徐剛劉俊劉端繪莫毅黃鑫波

烏司他丁治療病毒性心肌炎的臨床研究

莫旻龍①李小悅②徐剛③劉俊①劉端繪①莫毅①黃鑫波①

目的：探討烏司他丁治療病毒性心肌炎患者的有效性。方法：選取2012年5月-2014年5月本院67例患者納入研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組33例和對(duì)照組34例。試驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予烏司他丁（30萬單位/次，3次/d）治療，至少5 d；對(duì)照組給予等量0.9%氯化鈉注射液治療。根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)繪制生存曲線，入組后28 d評(píng)估療效，并統(tǒng)計(jì)有效率和心臟不良事件發(fā)生率。結(jié)果：試驗(yàn)組和對(duì)照組累計(jì)死亡率為33.33%（11/33）、35.29%（12/34）。試驗(yàn)組和對(duì)照組中位數(shù)生存時(shí)間分別為15.36、8.82個(gè)月，兩組生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.135）。試驗(yàn)組有效率63.64%（21/33）高于對(duì)照組38.24% （13/34），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。試驗(yàn)組和對(duì)照組心臟不良事件發(fā)生率分別為42.42% （14/33）、52.94%（18/34），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.389）。結(jié)論：烏司他丁減輕病毒性心肌炎患者臨床癥狀，但不能降低心臟不良事件發(fā)生率和提高生存率。

烏司他??； 病毒性心肌炎； 臨床研究； 生存率； 有效率

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是一種以心肌間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤為特征，導(dǎo)致心肌細(xì)胞灶性壞死、纖維化，最終引起心臟功能衰竭的心血管疾病。VMC起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，診斷標(biāo)準(zhǔn)以臨床診斷為主，易與其他心血管疾病混淆，且臨床轉(zhuǎn)歸兇險(xiǎn)，常發(fā)生猝死、心源性休克等心臟不良事件。近年來，隨著心血管介入技術(shù)和心臟超聲技術(shù)在基層醫(yī)院的普及，對(duì)VMC病理生理學(xué)機(jī)制理解的深入，其檢出率逐漸升高。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，VMC是40歲以下青年人群粹死的主要原因［1］。大樣本研究結(jié)果顯示，15%～25%VMC患者可發(fā)展為擴(kuò)張性心肌病，其中近一半患者在兩年內(nèi)死亡［2］。本研究擬通過探索烏司他丁治療病毒性心肌炎的有效性，為臨床VMC免疫調(diào)理治療提供新的思路。

1　資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性單中心臨床研究，選取本院2012年5月-2014年5月67例患者，其中 男46例， 女21例，年齡（27.38±6.06） 歲，APACHEⅡ（6.35±2.50） 分，cTnI（0.55±0.09）ng/mL，CK-MB（57.68±12.54）U/L，治療時(shí)間（6.20±1.05）d。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組33例和對(duì)照組34例。兩組患者的性別、年齡、APACHEⅡ等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) （1）入組標(biāo)準(zhǔn)為①+②+③或①+②：①近期出現(xiàn)胸悶、心悸、氣急、乏力、早搏等VMC臨床癥狀，并排除急性心肌梗死/急性冠脈綜合征、主動(dòng)脈夾層等疾病；②心肌損傷指標(biāo)cTnI陽 性（＞0.1 ng/mL），CK-MB陽 性（＞30 U/L）；③外周血中腸道病毒RNA（CVB-RNA）陽性，病毒特異性IgM（CVB-IgM）陽性（滴度大于1∶320）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性心臟病、腎臟病、肝臟病等；②48 h內(nèi)死亡；③長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：①確診為其他心血管疾?。虎谥委煏r(shí)間少于5 d；③資料不全。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療，標(biāo)準(zhǔn)治療參照2009年《急性病毒性心肌炎治療指南》。

1.3 方法 試驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療（30萬單位/次，3次/d），至少5 d，與0.9%氯化鈉注射液100 mL混合滴注；對(duì)照組給予等量0.9%氯化鈉注射液治療。所有患者在入組12 h內(nèi)開始治療，療程至少5 d，不超過14 d。除非治療需要，不得同時(shí)使用可能影響患者細(xì)胞免疫和體液免疫功能的其他藥物和治療措施（如小劑量糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、連續(xù)血液凈化、血漿置換），入組后28 d評(píng)估療效，并統(tǒng)計(jì)有效率和心臟不良事件發(fā)生率。

1.4 療效判定 有效：臨床癥狀以胸悶、心悸、氣急、乏力、早搏等癥狀消失或顯著減輕；無效：無明顯改變；惡化：臨床癥狀及心功能分級(jí)較治療前加重或增加。心肌損傷指標(biāo)cTnI＞0.1 ng/mL為陽性，CK-MB＞30 U/L為陽性。心臟不良事件包括心源性休克、使用血管活性藥物、院內(nèi)死亡。外周血中腸道病毒RNA（CVB-RNA）陽性表明有近期病毒感染，病毒特異性IgM（CVB-IgM）以1∶320者為陽性。觀察患者的生存率、有效率、心臟不良事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，比較采用 χ2檢驗(yàn)，中位數(shù)比較采用非參數(shù)獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)，生存分析采用壽命表法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 兩組患者的生存率比較 試驗(yàn)組和對(duì)照組累計(jì)死亡率為33.33%（11/33）、35.29%（12/34）。15個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組生存率為42.00%；8個(gè)月時(shí)，對(duì)照組生存率為49.00%。試驗(yàn)組和對(duì)照組中位數(shù)生存時(shí)間分別為15.36、8.82個(gè)月，兩組生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.135），見圖1。

圖1　兩組生存曲線的比較

2.2 兩組有效率和心臟不良事件發(fā)生率比較 試驗(yàn)組有效率63.64%（21/33）高于對(duì)照組38.24% （13/34），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。試驗(yàn)組和對(duì)照組心臟不良事件發(fā)生率分別為42.42% （14/33）、52.94%（18/34），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.389）。

3　討論

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是一種與病毒感染有關(guān)的局限性或彌漫性炎癥性心肌疾病，是最常見的感染性心肌炎，目前缺乏針對(duì)急性心肌炎患者藥物治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。對(duì)于VMC的藥物治療包括抗病毒藥物和以β受體阻斷劑、利尿劑、鈣離子通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑等為代表的抗心衰藥物［3-4］。迄今為止，VMC尚無特異的治療方法。以干擾素為代表的免疫調(diào)節(jié)劑通過直接抑制病毒復(fù)制從而減少心肌的損傷［5-7］。針對(duì)VMC的特異性治療是未來的方向。研究證實(shí)免疫抑制劑，如強(qiáng)的松、環(huán)孢霉素可以緩解急性心肌炎患者呼吸急促、哮喘、心律不齊等臨床癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善心功能［8-10］。除此之外，靜脈注射免疫球蛋白能代替抗體有效中和病原體、促進(jìn)病毒的清除、抑制炎癥免疫應(yīng)答［11-12］。但MTT和IMAC試驗(yàn)及紐約心臟協(xié)會(huì)進(jìn)行的兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)表明免疫抑制劑的治療是把雙刃劍，可能促進(jìn)患者病毒的持續(xù)感染［13］。

目前心肌炎治療主要針對(duì)已受損的心臟和其他器官進(jìn)行支持，雖然可以延長VMC患者的生存時(shí)間，但對(duì)改善預(yù)后的潛力有限，只能依靠基于對(duì)病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制正確認(rèn)識(shí)所制訂的合理的免疫調(diào)理治療策略。VMC反映了機(jī)體一系列病理生理改變及臨床病情嚴(yán)重程度的動(dòng)態(tài)過程，其實(shí)質(zhì)是機(jī)體全身炎癥反應(yīng)不斷加劇、持續(xù)惡化。VMC最有效的治療是病因治療，過度炎癥反應(yīng)是VMC發(fā)展的重要機(jī)制。在積極抗病毒治療同時(shí)，抑制過度炎癥反應(yīng)可能是提高VMC搶救成功率的關(guān)鍵，免疫調(diào)理在VMC治療中有很大的應(yīng)用前景。

目前臨床用于免疫調(diào)理的藥物包括糖皮質(zhì)激素、胸腺肽α1、烏司他丁、谷氨酰胺等［14-15］。糖皮質(zhì)激素已廣泛應(yīng)用于急性重癥心肌炎的救治，可以發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)，但增加免疫抑制、感染、代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離純化的一種糖蛋白，為廣譜蛋白水解酶抑制劑，它本身沒有免疫原性，具有很高的安全性［16］。研究證實(shí)靜脈輸注烏司他丁可減輕活體肝移植術(shù)患者的心肌損傷［17］。基礎(chǔ)研究證實(shí)，烏司他丁通過促進(jìn)Bcl-2/Bax通路減輕體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)患者心功能也得到改善［18-20］。烏司他丁可以通過上調(diào)抗炎因子IL-10的分泌和抑制促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8等的釋放，抑制體外循環(huán)過程中心肌ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)，減輕體外循環(huán)所致的心肌局部炎性反應(yīng)及心肌損害［21-24］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組累計(jì)死亡率為33.33%、35.29%，中位數(shù)生存時(shí)間分別為15.36、8.82個(gè)月，以及兩組生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本量較小有關(guān)。VMC臨床癥狀復(fù)雜，療效評(píng)估主要依據(jù)胸悶、心悸、氣急、乏力、早搏等癥狀消失或顯著減輕。同時(shí)，VMC容易并發(fā)心源性休克、心源性猝死等心臟不良事件，發(fā)生心臟不良事件是預(yù)后不良的預(yù)測因子。烏司他丁是否可以降低VMC患者心臟不良事件發(fā)生率仍需大宗臨床研究證實(shí)。

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Clinical Study of Ulinastatin in Treatment of Viral myocarditis

/MO Min-long，LI Xiao-yue，XU Gang，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（25）：049-052

Objective：To investigate effectiveness of Ulinastatin in treatment of viral myocarditis. Method：From May 2012 to May 2014，67 patients with viral myocarditis in our hospital were selected，they were randomly divided into experimental group of 33 cases and control group of 34 cases.The treatment group was given Ulinastatin for treatment，at least five days on the basis of standard treatment.The control group was given 0.9% NS for treatment.According to follow-up data，survival curve were drawn，efficacy was evaluated after 28 days，statistics effective rate and incidence of cardiac adverse events were counted.Result：The experimental group and the control group total mortality was 33.33%（11/33），35.29%（12/34）.Experimental group and control group in the median survival time were respectively 15.36 months and 8.82 months，there was no significant difference in the survival rate（P=0.135）.The effective rate of experimental group was 63.64%（21/33） higher than control group 38.24%（13/34），the difference was statistically significant（P=0.038）.The incidence of cardiac adverse events in experimental group and control group were respectively 42.42%（14/33） and 52.94%（18/34），the difference was no statistically significant（P=0.389）.Conclusion：Ulinastatin can alleviate symptom of viral myocarditis，but it can't decrease incidence of cardiac adverse events or improve survival rate.

Ulinastatin； Viral myocarditis； Clinical study； Survival rate； Effective rate

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.25.014

2016-05-27） （本文編輯：周亞杰）

①廣西壯族自治區(qū)梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院 廣西 梧州543002

②廣東省東莞市塘廈醫(yī)院

③廣州市第一人民醫(yī)院

李小悅

First-author’s address：Red Cross Hospital of Wuzhou City，Wuzhou 543002，China