縱覽阿司匹林發(fā)展歷史

汪 芳

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·述評·

縱覽阿司匹林發(fā)展歷史

汪 芳

為了提供對阿司匹林最新的全面認識，本文回顧了阿司匹林自發(fā)現(xiàn)以來的重大研究，并簡述了其在各領(lǐng)域的新發(fā)展。指出阿司匹林作為百年老藥，不僅在心血管領(lǐng)域有著不可動搖的基石地位，還在其他方面發(fā)揮新的作用，給人類帶來更多益處。

阿司匹林；綜述

汪芳.縱覽阿司匹林發(fā)展歷史[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(26)：3129-3135.[www.chinagp.net]

WANG F.Overview on the history of aspirin[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3129-3135.

阿司匹林作為一種百年老藥自發(fā)現(xiàn)以來，已為人類生命做出了諸多貢獻，給人類生活帶來了重大改變。2016年4月美國預(yù)防服務(wù)工作組(The U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)關(guān)于阿司匹林用于心血管病和結(jié)直腸癌一級預(yù)防的最新建議聲明[1]，尤其在結(jié)直腸癌方面的首次推薦，再次引起了國內(nèi)外對于阿司匹林的熱議。本文將從阿司匹林的問世出發(fā)，從最初的消炎鎮(zhèn)痛作用，到預(yù)防心腦血管疾病，并結(jié)合在腫瘤及其他領(lǐng)域中最新的研究進展，對阿司匹林在各領(lǐng)域應(yīng)用中的重要研究進行綜述，以全面認識阿司匹林。

1　阿司匹林的發(fā)現(xiàn)及作用機制

1.1阿司匹林的發(fā)現(xiàn)公元前1534年，古埃及最早的醫(yī)藥文獻《埃伯斯醫(yī)藥典》記載了古埃及人將柳樹用于消炎鎮(zhèn)痛[2]。公元前400年，希臘醫(yī)生希波克拉底給婦女服用柳葉煎茶來減輕分娩的痛苦[3]。1758年英國Edward Stone教士發(fā)現(xiàn)曬干的柳樹皮對瘧疾的發(fā)熱、肌痛、頭痛癥狀有效[2]。到了19世紀初期，隨著技術(shù)革新、科學(xué)進步和生產(chǎn)發(fā)展，柳樹皮消炎鎮(zhèn)痛的有效成分被發(fā)現(xiàn)。1828年，慕尼黑大學(xué)藥學(xué)教授Joseph Buchner首次從柳樹皮中提煉出黃色晶體狀活性成分并稱為水楊苷[2]。1838年，Raffaele Piria從晶體中提取到更強效的化合物，并命名為水楊酸[2]。1852年，蒙彼利埃大學(xué)化學(xué)教授Charles Gerhart發(fā)現(xiàn)了水楊酸分子結(jié)構(gòu)，并首次用化學(xué)方法合成水楊酸，然而該化合物不純且不穩(wěn)定導(dǎo)致無人問津[2]。19世紀晚期，水楊酸鹽類開始了其漫長的臨床研究之旅。1876年，鄧迪皇家醫(yī)院醫(yī)生John Maclagan在《柳葉刀》上發(fā)表了首個含有水楊酸鹽類的臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)水楊苷能緩解風(fēng)濕患者的發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎癥[2]。1897年德國化學(xué)家Felix Hoffman通過修飾水楊酸合成了高純度的乙酰水楊酸，乙酰水楊酸很快通過了對疼痛、炎癥及發(fā)熱的臨床療效測試[2]。1899年Felix Hoffman合成的乙酰水楊酸化合物被注冊為“阿司匹林”[4]，至此，阿司匹林作為非處方止痛藥問世。

1.2阿司匹林的作用機制阿司匹林問世近半個世紀后的1945年，Rudolf Singer首先發(fā)現(xiàn)行扁桃體切除術(shù)的患者應(yīng)用阿司匹林止痛會導(dǎo)致術(shù)后繼發(fā)性出血發(fā)生，其認為阿司匹林可能影響凝血過程[5]。8年后，Lawrence Craven在《密西西比醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了1篇關(guān)于阿司匹林降低心肌梗死發(fā)病率假說的文章，但在當(dāng)初并未受到重視[6]。直到1971年，John Vane闡述了阿司匹林基本作用機制，其發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以抑制前列腺素的合成[2]，這給人們帶來關(guān)于阿司匹林新的認知，解開了阿司匹林的作用機制之謎。隨后一些研究更深入挖掘了阿司匹林作用機制，發(fā)現(xiàn)阿司匹林能不可逆地抑制環(huán)氧合酶1(cyclooxygenase-1，COX-1)從而減少血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)的生成，而TXA2是強有力的血管收縮劑和血小板聚集刺激因子，說明阿司匹林不僅是抗炎藥物，還是有效的抗栓劑[2]。在此期間，有臨床研究顯示，阿司匹林用于降低心肌梗死[7]和腦卒中死亡[8]有效，人類從此打開了阿司匹林用于心腦血管疾病的大門。

2　阿司匹林在心腦血管領(lǐng)域的作用

2.1阿司匹林與腦卒中1977年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，該研究結(jié)果顯示，阿司匹林可降低包括死亡、腦或視網(wǎng)膜梗死及短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)在內(nèi)的復(fù)合終點事件的發(fā)生風(fēng)險[8]。因此促使了歐洲腦卒中預(yù)防研究1和2(European Stroke Prevention Study，ESPS-1和ESPS-2)、瑞典小劑量阿司匹林研究(Swedish Aspirin Low-dose Trial，SALT)等一系列研究的進行。

ESPS-1是探索雙嘧達莫聯(lián)合阿司匹林對缺血性腦血管病的二級預(yù)防作用的研究，該研究結(jié)果表明，雙嘧達莫聯(lián)合阿司匹林能降低TIA或缺血性腦卒中患者的死亡和腦卒中發(fā)生率[9]；之后的ESPS-2進一步證明，阿司匹林能降低既往腦卒中或TIA患者18%的腦卒中風(fēng)險(P=0.013)，以及13%的腦卒中或死亡復(fù)合風(fēng)險(P=0.016)[10]。SALT研究納入3個月內(nèi)有TIA、輕度缺血性腦卒中或視網(wǎng)膜動脈閉塞史患者1 360例，隨機分為阿司匹林組(75 mg/d，n=676)和安慰劑組(n=684)，隨訪32個月后，阿司匹林使主要終點事件(腦卒中或死亡)降低18%(P=0.02)，次要終點事件(1周內(nèi)發(fā)生腦卒中及TIA≥2次、心肌梗死)降低16～20%[11]。

1997年《柳葉刀》發(fā)表了阿司匹林在腦卒中方面的兩個大規(guī)模臨床試驗——國際腦卒中試驗(International Stroke Trial，IST)[12]和中國急性腦卒中試驗(Chinese Acute Stroke Trial，CAST)[13]，奠定了阿司匹林在腦卒中急性期的地位。IST研究在36個國家的467家醫(yī)院選取19 435例起病48 h內(nèi)缺血性腦卒中患者，分別給予阿司匹林300 mg/d或安慰劑治療14 d，阿司匹林組缺血性腦卒中發(fā)生率和死亡或非致死性腦卒中復(fù)合發(fā)生率分別比對照組降低23%(P<0.01)和12%(P=0.02)；CAST研究納入我國413家醫(yī)院的21 106例起病48 h內(nèi)缺血性腦卒中患者，將其分為阿司匹林組(160 mg/d)和對照組，治療4周后，阿司匹林組病死率較對照組下降14%(P=0.04)。

2005年女性健康研究(Women′s Health Study，WHS)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可降低女性首次腦卒中風(fēng)險。該研究將年齡≥45歲的39 876例低風(fēng)險(10年主要心血管事件風(fēng)險僅2.6%)的健康女性隨機分為阿司匹林組(n=19 934，100 mg/d)和安慰劑組(n=19 942)，隨訪10.1年。結(jié)果顯示，阿司匹林降低女性首次腦卒中發(fā)生率達17%(P=0.04)，且未增加出血性腦卒中風(fēng)險[14]。2009年抗栓臨床試驗協(xié)作組(Antithrombotic Trialists′ Collaboration，ATTC)對16項二級預(yù)防研究進行薈萃分析的結(jié)果顯示，阿司匹林可顯著降低1/5缺血性腦卒中(P=0.002)，有效預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)[15]。

以上循證證據(jù)奠定了阿司匹林在腦卒中預(yù)防中的基石地位。2014年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)腦卒中/TIA二級預(yù)防指南[16]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[17]一致推薦阿司匹林作為腦卒中/TIA二級預(yù)防的首選用藥；《中國腦血管病一級預(yù)防指南2015》[18]及2014年AHA/ASA腦卒中一級預(yù)防指南[19]均推薦阿司匹林用于腦卒中高?；颊叩囊患夘A(yù)防。

2.2阿司匹林與心肌梗死1974年ELWOOD等[7]首次報道了阿司匹林用于心肌梗死患者的隨機研究，結(jié)果顯示，阿司匹林非顯著性降低患者病死率。此后，大量阿司匹林二級預(yù)防研究紛至沓來，結(jié)果一致顯示阿司匹林對降低心血管事件有效。1980年的冠狀動脈藥物治療計劃研究顯示，阿司匹林可降低有心肌梗死病史患者總病死率的30%[20]。1988年第二次國際梗死生存研究(Second International Study of Infarct Survival，ISIS-2)納入17 187例疑似心肌梗死患者，其中阿司匹林組患者較對照組非致死性心肌梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險降低49%，0～35 d病死率降低23%[21]。2009年對16項二級預(yù)防研究進行的薈萃分析結(jié)果顯示，阿司匹林顯著降低冠狀動脈事件[15]。2014年美國心臟病學(xué)會(ACC)/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者管理指南[22]、2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[23]等均推薦只要無禁忌證，阿司匹林應(yīng)作為心血管病二級預(yù)防藥物長期服用。

同時，阿司匹林在心血管病一級預(yù)防中的作用也被證實。1988年的英國男醫(yī)師預(yù)防研究(British Medical Doctors′ trial，BMD)納入5 139例健康男性醫(yī)師，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予阿司匹林(500 mg/d)的治療組患者TIA事件降低50%[24]。1年后發(fā)表的內(nèi)科醫(yī)師健康研究(Physicians′ Health Study，PHS)是阿司匹林一級預(yù)防領(lǐng)域的里程碑式研究，該研究共納入22 071名健康男性醫(yī)師，隨機分為阿司匹林組(n=11 037，325 mg/d)和安慰劑組(n=11 034)，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，阿司匹林使首次心肌梗死發(fā)生風(fēng)險降低44%(P<0.01)，致死性心肌梗死降低66%(P=0.007)[25]。之后的血栓預(yù)防試驗(Thrombosis Prevention Trial，TPT)發(fā)現(xiàn)，給予患者75 mg/d阿司匹林治療可降低缺血性心臟事件發(fā)生率達20%(P=0.04)，并主要歸因于非致命性心肌梗死風(fēng)險的降低(降低達32%，P=0.004)[26]。同年發(fā)表的高血壓最佳治療研究(Hypertension Optimal Treatment，HOT)發(fā)現(xiàn)，與9 391例接受安慰劑治療的患者比較，9 399例接受小劑量阿司匹林(75 mg/d)治療的患者主要心血管事件減少15%(P=0.03)，心肌梗死減少36%(P=0.002)[27]。一級預(yù)防試驗(Primary Prevention Project，PPP)對4 495例存在至少一項危險因素的患者隨訪3.6年后發(fā)現(xiàn)，100 mg/d阿司匹林使心血管死亡下降44%，總心血管事件減少23%[28]。WHS研究顯示，老年亞組心肌梗死降低34%(P=0.04)[14]。最新發(fā)表的日本阿司匹林一級預(yù)防項目(Japanese Primary Prevention Project，JPPP)同樣顯示，阿司匹林能降低心肌梗死事件。該研究共納入14 464例年齡60～85歲，患有高血壓、血脂異?；蛱悄虿〉幕颊?，按1∶1比例隨機分至腸溶阿司匹林100 mg/d組或無阿司匹林組，結(jié)果顯示，阿司匹林組患者非致死性心肌梗死事件顯著減少了47%(P=0.02)[29]。

眾多的循證證據(jù)奠定了阿司匹林在心腦血管疾病二級預(yù)防中的基石作用，同時也堅定了其在高?；颊咧幸患夘A(yù)防中的使用。國內(nèi)外指南亦一致推薦阿司匹林用于心血管高危患者的一級預(yù)防，如《中國心血管病預(yù)防指南》[30]、歐洲心臟病學(xué)會(ESC)年會的阿司匹林用于心血管病一級預(yù)防[31]等。2013年《抗血小板治療中國專家共識》[32]建議，中高?；颊邞?yīng)給予阿司匹林75～100 mg進行心血管病一級預(yù)防。USPSTF發(fā)布的阿司匹林用于心血管病和結(jié)直腸癌一級預(yù)防的最新建議聲明[1]再次肯定了阿司匹林在心血管病一級預(yù)防的地位，同時首次推薦阿司匹林用于結(jié)直腸癌的一級預(yù)防，結(jié)直腸癌的獲益有助于增加其在一級預(yù)防中的總體獲益風(fēng)險比，也為阿司匹林的應(yīng)用拓展了新領(lǐng)域。

3　阿司匹林的新作用

3.1阿司匹林與結(jié)直腸癌阿司匹林在結(jié)直腸癌中的預(yù)防作用的發(fā)現(xiàn)部分源于心血管研究薈萃分析及長期隨訪[33]。4項研究(SALT、UK-TIA、BMD、TPT)的薈萃分析(n=14 033，隨訪18.3年)顯示，阿司匹林可使結(jié)直腸癌累積死亡風(fēng)險降低33%；3項隨機對照研究(UK-TIA、BMD、WHS)總體數(shù)據(jù)(n=47 464，隨訪10～19年)分析顯示，每日或隔日使用阿司匹林超過10年使結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險降低約40%[33]。另有研究表明，阿司匹林不僅能降低結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡風(fēng)險[34]，還能降低遺傳性結(jié)直腸癌基因攜帶者的腫瘤發(fā)病率[35]。一項對歐美7項隊列研究或病例對照研究的薈萃分析(n=34 933)顯示，結(jié)直腸癌患者服用阿司匹林治療能降低16%的總病死率(P<0.01)[36]。近期對美國兩項前瞻性隊列研究(護士健康研究和衛(wèi)生人員隨訪研究)數(shù)據(jù)進行分析，共納入135 965名健康醫(yī)護人員、隨訪長達32年，顯示女性結(jié)直腸癌發(fā)生率降低16%，男性降低23%，總?cè)巳航档?9%，說明長期服用阿司匹林可降低普通人群結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險，研究還發(fā)現(xiàn)總體腫瘤風(fēng)險亦有所下降，并且主要歸因于結(jié)直腸癌和其他消化道腫瘤[37]。

3.2阿司匹林與其他腫瘤有研究顯示，長期規(guī)律服用小劑量阿司匹林(100 mg)能降低高血壓或糖尿病患者15%的胃癌風(fēng)險(P=0.044)，持續(xù)使用超過3年者風(fēng)險降低最多達60%(P=0.045)[38]?；谥袊巳旱难芯客瑯影l(fā)現(xiàn)，規(guī)律使用阿司匹林能顯著降低38%的胃癌發(fā)生風(fēng)險，并且隨著劑量的增加，胃癌風(fēng)險隨之降低[39]。一項納入2 395例膽管癌患者和4 769例對照人群的病例對照研究顯示，阿司匹林可顯著降低各類膽管癌發(fā)生風(fēng)險[40]。一項觀察性隊列研究選取2 392例上呼吸消化道腫瘤患者用于分析阿司匹林對該類患者存活的影響，結(jié)果顯示，阿司匹林能降低食管癌死亡風(fēng)險達46%，同時還能降低頭頸癌的死亡風(fēng)險達44%[41]，表明阿司匹林還能作用于消化道以外的腫瘤。已有臨床研究和薈萃分析表明，阿司匹林可降低鼻咽癌[42]、肺癌[43]、前列腺癌[44]發(fā)生風(fēng)險以及膀胱癌復(fù)發(fā)風(fēng)險[45]。此外，阿司匹林對女性乳腺癌[46]、子宮內(nèi)膜癌[47]以及浸潤性卵巢上皮癌[48]的發(fā)生亦有保護作用。

3.3阿司匹林的其他作用除在腫瘤領(lǐng)域有所獲益之外，阿司匹林在其他方面也有所應(yīng)用。USPSTF推薦高危女性妊娠12周后使用阿司匹林(81 mg/d)預(yù)防先兆子癇[49]。一項納入21 403例高危妊娠女性患者的研究顯示，阿司匹林不僅能降低該人群29%的先兆子癇風(fēng)險(P=0.001)，降低63%的嚴重先兆子癇風(fēng)險(P<0.01)，還能降低19%的早產(chǎn)(P<0.01)和20%的胎兒宮內(nèi)生長遲緩風(fēng)險(P=0.000 3)[50]。另有研究顯示，阿司匹林能夠預(yù)防認知功能下降[51]及阿爾茨海默病[52]、改善抑郁[52]和精神分裂癥[53]。阿司匹林還能顯著減緩慢性肝病患者肝纖維化進程[54]。

3.4阿司匹林的作用機制阿司匹林在心血管病以外的諸多獲益其作用機制是否有理可循呢？GUILLEM-LLOBAT等[55]提出了阿司匹林在預(yù)防腫瘤中的COX-1和COX-2順序作用機制。癌變早期，血小板活性增強，改變了腫瘤微環(huán)境，從而刺激腫瘤細胞生長，增加腫瘤血管形成，并保護腫瘤細胞、促進其遠處轉(zhuǎn)移[56]；活化的血小板進一步引起內(nèi)皮細胞、基質(zhì)細胞、上皮細胞的COX-2上調(diào)，釋放生長因子和前列腺素，引發(fā)炎癥、生長和血管生成機制，產(chǎn)生致癌性轉(zhuǎn)化。小劑量阿司匹林首先作用于COX-1，削弱活化血小板引起的細胞COX-2上調(diào)，大量阿司匹林作用于COX-2可抑制一系列癌性轉(zhuǎn)化機制的發(fā)生。同時，阿司匹林可通過非COX途徑抑制致癌信號，包括修飾轉(zhuǎn)錄核因子κB(NF-κB)、誘導(dǎo)細胞凋亡和穩(wěn)定DNA[57]。阿司匹林用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效是因為神經(jīng)性炎癥患者COX-1表達增加，阿司匹林能優(yōu)先作用于COX-1，從而減輕大腦炎性反應(yīng)，并且阿司匹林還具有一定抗氧化應(yīng)激作用[51]。阿司匹林保護妊娠女性可能與抑制抗磷脂綜合征血栓形成過程有關(guān)[58]，其對肝纖維化的延緩作用可能與抗血小板作用有關(guān)[54]。

4　阿司匹林的未來

隨著阿司匹林在腫瘤方面循證證據(jù)的增多以及在其他諸多領(lǐng)域的研究，更多學(xué)者不斷投入到阿司匹林的科研探索中來，比如正在進行中的研究有阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀預(yù)防糖尿病心血管事件(Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes，ACCEPT-D)[59]、阿司匹林用于減少老年人事件(ASPirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE)[60]研究及其聽力[61]和骨折亞組[62]等一級預(yù)防研究；阿司匹林與氨甲環(huán)酸用于冠狀動脈手術(shù)(Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery，ATACAS)[63]等二級預(yù)防研究；ASCOLT[64]、seAFOod[65]、前列腺癌[66]等腫瘤方面的研究以及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染[67]、慢性靜脈性下肢潰瘍(Aspirin in venous leg ulcer study，ASPiVLU)[68]等其他領(lǐng)域的研究。

作為百年老藥，阿司匹林逐漸展現(xiàn)出了多種用途。隨著越來越多關(guān)于阿司匹林研究結(jié)果的展現(xiàn)，其潛在作用也將日益被挖掘，將會給人類帶來更多益處。

本文無利益沖突。

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Overview on the History of Aspirin

WANGFang.

DepartmentofCardiology,MinistryofHealth,BeijingHospital,Beijing100730,China

This paper reviews key studies and novel developments regarding aspirin in all fields to enhance our understanding of this drug.As a century-old medicine,aspirin plays a major role in cardiovascular and other fields.Thus,this drug provides beneficial outcomes for affected individuals.

Aspirin；Review

汪芳協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士，主任醫(yī)師，副教授，博士研究生導(dǎo)師。

100730北京市，衛(wèi)生部北京醫(yī)院心內(nèi)科

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.001

【編者按】阿司匹林問世至今已經(jīng)119年，其不僅在消炎鎮(zhèn)痛及心血管病預(yù)防方面經(jīng)受住了時間的考驗，更是在結(jié)直腸癌及其他腫瘤、高危妊娠、神經(jīng)/精神疾病等領(lǐng)域嶄露頭角。本文對阿司匹林在各領(lǐng)域應(yīng)用情況進行述評，提供對其最新的全面認識，為阿司匹林今后在各領(lǐng)域的發(fā)展提供參考依據(jù)。

現(xiàn)任北京醫(yī)院臨床試驗研究中心副主任、心血管內(nèi)科副主任，超聲心動圖室主任。擅長心血管常見疾病及疑難雜癥的診斷和治療，特別是超聲心動圖的應(yīng)用和心血管藥物的合理使用，長期從事老年心血管疾病的診治和慢病防控工作。目前主要研究方向為心血管疾病的精準診療、心血管疾病新藥治療療效及安全性評價、超聲心動圖新技術(shù)的臨床應(yīng)用等?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會第九屆委員會心血管病影像學(xué)組委員，中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究會第七屆理事會常務(wù)理事，中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會第五屆超聲心動圖專業(yè)委員會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會超聲心動圖工作委員會常務(wù)委員；中國毒理學(xué)會臨床毒理專業(yè)委員會委員，北京藥理學(xué)會第二屆臨床藥理專業(yè)委員會常務(wù)委員，第一屆中國女醫(yī)師協(xié)會心臟與血管專業(yè)委員會委員、臨床藥理工作組組長,中國抗衰老促進會慢病防控工作委員會專家委員會副主任委員等；擔(dān)任《中國全科醫(yī)學(xué)》雜志編委，《中國醫(yī)學(xué)影像雜志》編委，《中國新藥雜志》審稿人，《中華心血管病雜志》通信編委等學(xué)術(shù)職務(wù)。