黃俊松,李堅(jiān)軍
(浙江工業(yè)大學(xué),綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,杭州310014)
吲哚-2-羧酸酯類(lèi)化合物合成研究進(jìn)展
黃俊松,李堅(jiān)軍*
(浙江工業(yè)大學(xué),綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,杭州310014)
介紹了吲哚-2-羧酸酯類(lèi)化合物的生物活性及應(yīng)用。按化學(xué)鍵形成方法的不同對(duì)吲哚-2-羧酸酯類(lèi)化合物的主要合成方法分類(lèi)敘述,包括Hemetsberger吲哚合成、Ullmann偶聯(lián)、分子內(nèi)Heck偶聯(lián)、Sundberg吲哚合成,并對(duì)這些方法的特點(diǎn)及適用范圍進(jìn)行分析。認(rèn)為通過(guò)銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)合成吲哚-2-羧酸酯的方法具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物容易提純分離等特點(diǎn),符合綠色化學(xué)發(fā)展方向,是具有較大工業(yè)化應(yīng)用前景的方法。
吲哚-2-羧酸酯;合成;研究進(jìn)展
吲哚及其衍生物是一類(lèi)重要包含六元苯環(huán)和五元含氮雜環(huán)的有機(jī)化合物,發(fā)現(xiàn)至今的100余年中,人們發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的生物活性并出現(xiàn)在許多天然產(chǎn)物和生物活性分子的關(guān)鍵組分上,是重要的精細(xì)化工原料及食品、飼料添加劑、香料原料等。因此,該類(lèi)化合物成為眾多領(lǐng)域,如醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料以及材料科學(xué)的研究熱點(diǎn)[1]。
由吲哚結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的吲哚-2-羧酸酯類(lèi)具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu),廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。這類(lèi)化合物吸引了很多的關(guān)注,是因?yàn)樗麄兊母鞣N潛在的生物活性,如抗菌抑菌、細(xì)胞毒性和神經(jīng)調(diào)節(jié)等[2-4]。由于吲哚-2-羧酸酯類(lèi)在人們的日常生活中具有很重要的應(yīng)用價(jià)值,因此越來(lái)越多的化學(xué)工作者開(kāi)始對(duì)這類(lèi)物質(zhì)的合成進(jìn)行了深入的研究。本文敘述了近些年來(lái)關(guān)于吲哚-2-羧酸酯類(lèi)的合成方法,并按照化學(xué)鍵的形成類(lèi)型進(jìn)行了分類(lèi)。
Hemetsberger吲哚合成法也稱(chēng)Kenoevenagel-Hemetsberger吲哚合成法、Hemetsberger-Knittel吲哚合成[5]。包含2個(gè)步驟,一是疊氮基丙烯酸酯與芳醛的Kenoevenagel縮合反應(yīng),得到2-疊氮基-3-取代苯基丙烯酸酯,二是加熱或光照條件下得到氮丙啶中間體并最終關(guān)環(huán)得到吲哚-2羧酸酯類(lèi)化合物。但該類(lèi)反應(yīng)存在著一些不足,如制備疊氮化反應(yīng)底物比較困難,而且比較危險(xiǎn),同時(shí)疊氮化合物也不穩(wěn)定。
2007年,Driver等報(bào)道了一種反應(yīng)條件較為溫和的方法,是以2價(jià)的銠鹽作為催化劑與疊氮物形成配合物在甲苯中加熱分子內(nèi)親電環(huán)合生成吲哚類(lèi)化合物[6]。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)與銠連接的是吸電子能力較強(qiáng)的酯基時(shí),反應(yīng)產(chǎn)率高;當(dāng)不加催化劑時(shí),反應(yīng)需在150℃下進(jìn)行。銠鹽催化下反應(yīng)溫度只需30~60℃,產(chǎn)率高(收率71%~98%),但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16 h,使用的催化劑較為昂貴。反應(yīng)式如下(R1=H、Cl、Me、OMe,R2=H、Cl、Br、OMe,R3=H、Cl、Br、Me、OMe、CF3、t-Bu。Me為甲基,Ph為苯基,t-Bu為叔丁基):
2011年,Bolm課題組在催化劑上作了改進(jìn),選用廉價(jià)的催化劑三氟甲磺酸亞鐵(Fe(OTf)2)并得到了較好的效果,作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在二甲基甲酰胺,乙腈,水,乙醇等極性較強(qiáng)的溶劑中進(jìn)行時(shí),沒(méi)有產(chǎn)物生成;在正己烷,甲苯,二甲苯等極性較弱的溶劑中反應(yīng),產(chǎn)物會(huì)有適中的產(chǎn)率;醚類(lèi)溶劑如二甲醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等也有很好的適應(yīng)性,最后,選擇了四氫呋喃(THF)作為反應(yīng)溶劑,雖然其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h,但是反應(yīng)溫度溫和、使用范圍廣、產(chǎn)率高(75%~99%),使用的催化劑無(wú)毒、廉價(jià)、環(huán)境友好[7]。反應(yīng)式如下(R=H、4-OMe、4-Me、4-CF3、4-F、4-Cl、4-Ph、2-OMe,R1=Me、OMe、Ph):
2010年,Wang等以2-(三甲基硅烷基)三氟甲磺酸苯和2-疊氮基-3-丙烯酸苯酯為原料合成吲哚類(lèi)化合物[8]。其機(jī)理是2-(三甲基硅烷基)三氟甲磺酸苯通過(guò)氟化物的催化形成苯炔,再在三苯基膦(PPh3)催化作用下與2-疊氮基-3-丙烯酸苯酯環(huán)合。研究發(fā)現(xiàn),反應(yīng)溶劑以乙腈、甲苯摩爾比為1:1時(shí)產(chǎn)率最高(70%~89%),該方法不需金屬催化劑,且反應(yīng)條件溫和、收率高。反應(yīng)式如下(R1=芳基、烷基):
2015年,Su等報(bào)道了以金屬銠鹽與二羧酸類(lèi)形成的有機(jī)籠絡(luò)合物兼顧配體與催化劑的作用促進(jìn)疊氮類(lèi)化合物分子內(nèi)環(huán)合得到吲哚-2-羧酸酯,產(chǎn)率93%~99%[9]。該反應(yīng)符合綠色化學(xué)發(fā)展方向,但操作過(guò)程較為繁雜。
Brown課題組采用醋酸鉀(KOAc)為堿,1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀為催化劑,在N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)中催化烯胺酯類(lèi)進(jìn)行分子類(lèi)環(huán)合得到吲哚-2-羧酸酯化合物,烯胺酯類(lèi)由鄰碘苯甲醛類(lèi)與膦?;拾彼狨ヮ?lèi)通過(guò)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制備得到。反應(yīng)取得了較高的收率(83%~94%)[10]。但當(dāng)用鄰氯苯甲醛類(lèi)或鄰溴苯甲醛類(lèi)代替鄰碘苯甲醛類(lèi)時(shí),反應(yīng)很難進(jìn)行。該反應(yīng)還使用了較昂貴的鈀催化劑。反應(yīng)式如下(R=H、6-NO2、5-OMe,Et為乙基,DBU為1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯):
Zeng等用三亞乙基二胺(DABCO)作為配體,碘化亞銅催化鄰氨基苯乙烯酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合得到吲哚-2-羧酸酯[11]。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)苯環(huán)上連有給電子基或較弱的吸電子基時(shí),反應(yīng)的效果較好;當(dāng)苯環(huán)上連有強(qiáng)吸電子基時(shí),反應(yīng)的效果較差;酯基部分甲基被異丙基、乙基或氨基替代時(shí),反應(yīng)效果會(huì)好一些。該反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高,但原料的制備過(guò)程較麻煩。反應(yīng)式如下(R1=H、Br、I、OMe,R2=H、Cl、Br、OAc、OMe、CN、COOMe,R3=H、OMe、COOMe,R4=Me、Et,X=Br、I,。收率52%~96%):
Peng等報(bào)道了無(wú)配體條件下,碳酸銫為堿,氧化亞銅催化串聯(lián)鄰溴苯甲醛類(lèi)和甘氨酸酯鹽酸鹽類(lèi)得到吲哚-2-羧酸酯化合物,考察了反應(yīng)在DMF溶劑中的一系列銅鹽,CuI、CuBr、CuCl、CuCl2、Cu(OAc)2,、Cu(OTf)2及Cu2O,其中Cu2O的效果最好,收率達(dá)52%。研究還發(fā)現(xiàn),反應(yīng)對(duì)烷基、醚基、鹵素等取代基團(tuán)有較好的適應(yīng)性,吸電子基團(tuán)的效果比給電子基團(tuán)的效果好[12]。該反應(yīng)原料廉價(jià)易得,但是該反應(yīng)類(lèi)型不適用于鄰氯苯甲醛類(lèi),因此限制了其工業(yè)化應(yīng)用。反應(yīng)式如下(R1=H、F、Cl、OMe,R2=F、Me、OMe,收率35%~88%):
2009年,Cai等報(bào)道了無(wú)配體條件下,碳酸銫為堿、碘化亞銅為催化劑催化2-鹵代芳基醛(酮)和異氰基乙酸乙酯反應(yīng)得到吲哚-2-羧酸酯化合物。反應(yīng)以鄰碘芳醛(酮)為底物時(shí),室溫反應(yīng)16 h,產(chǎn)率就可以達(dá)到77%。以鄰溴芳醛(酮)和鄰氯芳醛(酮)為底物時(shí),需要在80℃下反應(yīng)24 h,可以獲得20%~91%的收率[13]。這種合成轉(zhuǎn)化得益于反應(yīng)活性較好的異氰基乙酸乙酯,但該物質(zhì)具有惡臭難聞氣味、有毒,而且價(jià)格較昂貴。反應(yīng)式如下(X=Cl、Br、I,DMSO為二甲基亞砜):
2003年,Kondo課題組以三(鄰甲基苯基)磷(P(o-Tol)為配體,三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd(dba)3)為催化劑,催化烯胺酯類(lèi)分子內(nèi)Heck偶聯(lián)反應(yīng)得到吲哚-2-羧酸酯類(lèi)化合物,用三乙胺作堿,在100℃下DMF中反應(yīng)2 h,由烯胺酯類(lèi)通過(guò)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制備[14]。該反應(yīng)對(duì)合成吲哚-2-羧酸酯是一個(gè)很好的開(kāi)頭,但反應(yīng)也存在一些缺點(diǎn),如需要摩爾分?jǐn)?shù)15%的昂貴的鈀催化劑,底物的制備過(guò)程繁雜,最終的產(chǎn)物產(chǎn)率較低(30%~62%)。反應(yīng)式如下(X=Br、I,R1=H、4-Me、6-OMe、5-CF3、 6-NO2,R2=H、Ph、4-MeOC6H4、2-Pyridyl):
2009年,Creencia等以三苯基膦為催化劑,微波(MW)條件下促進(jìn)2-硝基查爾酮類(lèi)分子內(nèi)還原環(huán)合生成吲哚-2-羧酸酯類(lèi),反應(yīng)只需8~11 min就能取得很好的收率(61%~83%)[15]。反應(yīng)式如下(R=Ph、OEt、OMe):
吲哚-2-羧酸酯類(lèi)化合物是合成很多具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子的關(guān)鍵中間體,關(guān)于這類(lèi)化合物的合成方法,近年來(lái),人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出用廉價(jià)的銅催化劑代替昂貴的鈀催化劑的方法,該方法具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高和產(chǎn)物容易提純分離等特點(diǎn),符合綠色化學(xué)發(fā)展方向,是具有較大工業(yè)化應(yīng)用前景的方法。但其合成路線還存在使用的底物比較昂貴,需要使用較為復(fù)雜的配體等問(wèn)題。因此,相信隨著對(duì)該類(lèi)化合物合成的不斷深入研究,更綠色經(jīng)濟(jì)且適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線會(huì)被報(bào)道。
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環(huán)保大勢(shì)所趨,HFCs制冷劑優(yōu)勢(shì)漸失
在誰(shuí)是最終替代品還沒(méi)有定論之前,尋找最優(yōu)制冷劑的步伐不會(huì)停止。目前,HFCs制冷劑中R410A已經(jīng)取得市場(chǎng)認(rèn)可,而R32備受爭(zhēng)議,雖已上市,但是只限于出口。已經(jīng)在汽車(chē)領(lǐng)域開(kāi)疆拓土的HFOs制冷劑,雖有進(jìn)入家用空調(diào)領(lǐng)域之心,但目前由于各種原因仍然沒(méi)有取得任何實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
從2013年家用空調(diào)行業(yè)開(kāi)始淘汰R22,R410A就被提議作為過(guò)渡替代品。到目前為止,R410A已經(jīng)成為比較成熟的替代產(chǎn)品,而R410A空調(diào)市場(chǎng)份額也已經(jīng)占到50%左右。對(duì)于R410A今后的發(fā)展,環(huán)保部對(duì)外合作中心項(xiàng)目三處副處長(zhǎng)鐘志峰表示,2016年,國(guó)際相關(guān)組織不會(huì)再資助R410A生產(chǎn)線的改造,因?yàn)镽410A技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟,基金資助的意義不大,R410A如何發(fā)展將由市場(chǎng)需求來(lái)決定。
替代R22的HFCs制冷劑,除了R410A,還有R32。對(duì)于R32的應(yīng)用現(xiàn)狀,在1~3 HP制冷量范圍的壁掛式空調(diào),環(huán)保部倡導(dǎo)使用R290。對(duì)于制冷量在3 HP以上的壁掛式或柜式空調(diào),目前還沒(méi)有確定的環(huán)保替代方案,R32只是選項(xiàng)之一。據(jù)了解,目前大金、松下、富士通等外資企業(yè)均配備了R32空調(diào)生產(chǎn)線,但產(chǎn)品主要用于出口。格力也排產(chǎn)了R32單元機(jī)、柜機(jī),用于內(nèi)銷(xiāo)渠道,但并未著重布局。事實(shí)上,R32因?yàn)樽陨淼膯?wèn)題備受爭(zhēng)議。雖然R32單位容積制冷量更大,可以實(shí)現(xiàn)壓縮機(jī)小型化,進(jìn)一步降低整機(jī)制造成本,但R32屬于HFCs制冷劑,最近國(guó)際環(huán)保組織會(huì)議一再表明:HFCs將在全球范圍內(nèi)受到廣泛限制。對(duì)此,東岳化工認(rèn)為,不管是系統(tǒng)性能,還是生產(chǎn)線改造成本,R32優(yōu)于R410A,可以替代R410A。鐘志峰則認(rèn)為,在商業(yè)制冷領(lǐng)域,一些灌注量比較大的單元機(jī)上,考慮到安全性和技術(shù)可行性,R32是目前比較理想的替代產(chǎn)品。在國(guó)內(nèi)氟化工產(chǎn)業(yè)布局相對(duì)完善的中化藍(lán)天認(rèn)為,在空調(diào)制冷劑最終替代方案沒(méi)有確定之前,很多方案會(huì)并存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間,每個(gè)產(chǎn)品都會(huì)有一定的市場(chǎng)份額。
然而,縱觀國(guó)內(nèi)外環(huán)境,由于HFCs屬于溫室氣體,出于環(huán)保要求,HFCs受到越來(lái)越多的抵制。比如,歐盟出臺(tái)的新F-gas法規(guī),從2016年開(kāi)始削減HFCs應(yīng)用。2015年7月,美國(guó)環(huán)境保護(hù)署明確提出自2017年1月1日起禁止在某些終端產(chǎn)品中使用HFCs,包括R134a和R404A制冷劑在某些食品冷凍、冷藏系統(tǒng)的應(yīng)用。2015年12月13日,為了不斷提升減排力度,《巴黎協(xié)定》明確了從2023年開(kāi)始,以5年為周期的全球盤(pán)點(diǎn)機(jī)制,包含對(duì)減緩行動(dòng)和資金承諾等比較全面的盤(pán)點(diǎn)。2016年,蒙特利爾議定書(shū)多邊基金支持的《中國(guó)家用空調(diào)器行業(yè)HCFC-22淘汰管理計(jì)劃》第2階段的申請(qǐng)工作即將開(kāi)始,包括R410A、R32和R134a等在內(nèi)的HFCs制冷劑很有可能納入淘汰名單,未來(lái)或采取配額生產(chǎn)制。在這樣的壓力下,對(duì)于HFCs制冷劑的未來(lái)走向,值得深思。2015年,國(guó)家已經(jīng)非常明確地把HFCs物質(zhì)納入蒙特利爾議定書(shū)加以管控,即先凍結(jié)再削減。然而,這個(gè)想法上升到政策層面或者執(zhí)行層面還需要很長(zhǎng)的時(shí)間。因?yàn)?,環(huán)保部需要實(shí)際去考慮中國(guó)企業(yè)乃至中國(guó)產(chǎn)業(yè)的情況,很多HFCs裝置都是近年來(lái)才投入運(yùn)行,雖然沒(méi)有滿負(fù)荷運(yùn)行,一旦從國(guó)家層面叫停,將對(duì)HFCs產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的打擊。因此,HFCs制冷劑短期內(nèi)不會(huì)受到影響。
(本刊編輯部)
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TQ251.3+4
A
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2015-01-28