吲哚-2-羧酸酯類化合物合成研究進(jìn)展

黃俊松，李堅(jiān)軍

（浙江工業(yè)大學(xué)，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州310014）

吲哚-2-羧酸酯類化合物合成研究進(jìn)展

黃俊松，李堅(jiān)軍*

（浙江工業(yè)大學(xué)，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州310014）

介紹了吲哚-2-羧酸酯類化合物的生物活性及應(yīng)用。按化學(xué)鍵形成方法的不同對(duì)吲哚-2-羧酸酯類化合物的主要合成方法分類敘述，包括Hemetsberger吲哚合成、Ullmann偶聯(lián)、分子內(nèi)Heck偶聯(lián)、Sundberg吲哚合成，并對(duì)這些方法的特點(diǎn)及適用范圍進(jìn)行分析。認(rèn)為通過銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)合成吲哚-2-羧酸酯的方法具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物容易提純分離等特點(diǎn)，符合綠色化學(xué)發(fā)展方向，是具有較大工業(yè)化應(yīng)用前景的方法。

吲哚-2-羧酸酯；合成；研究進(jìn)展

吲哚及其衍生物是一類重要包含六元苯環(huán)和五元含氮雜環(huán)的有機(jī)化合物，發(fā)現(xiàn)至今的100余年中，人們發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的生物活性并出現(xiàn)在許多天然產(chǎn)物和生物活性分子的關(guān)鍵組分上，是重要的精細(xì)化工原料及食品、飼料添加劑、香料原料等。因此，該類化合物成為眾多領(lǐng)域，如醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料以及材料科學(xué)的研究熱點(diǎn)［1］。

由吲哚結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的吲哚-2-羧酸酯類具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。這類化合物吸引了很多的關(guān)注，是因?yàn)樗麄兊母鞣N潛在的生物活性，如抗菌抑菌、細(xì)胞毒性和神經(jīng)調(diào)節(jié)等［2-4］。由于吲哚-2-羧酸酯類在人們的日常生活中具有很重要的應(yīng)用價(jià)值，因此越來越多的化學(xué)工作者開始對(duì)這類物質(zhì)的合成進(jìn)行了深入的研究。本文敘述了近些年來關(guān)于吲哚-2-羧酸酯類的合成方法，并按照化學(xué)鍵的形成類型進(jìn)行了分類。

1　Hemetsberger吲哚合成

Hemetsberger吲哚合成法也稱Kenoevenagel-Hemetsberger吲哚合成法、Hemetsberger-Knittel吲哚合成［5］。包含2個(gè)步驟，一是疊氮基丙烯酸酯與芳醛的Kenoevenagel縮合反應(yīng)，得到2-疊氮基-3-取代苯基丙烯酸酯，二是加熱或光照條件下得到氮丙啶中間體并最終關(guān)環(huán)得到吲哚-2羧酸酯類化合物。但該類反應(yīng)存在著一些不足，如制備疊氮化反應(yīng)底物比較困難，而且比較危險(xiǎn)，同時(shí)疊氮化合物也不穩(wěn)定。

2007年，Driver等報(bào)道了一種反應(yīng)條件較為溫和的方法，是以2價(jià)的銠鹽作為催化劑與疊氮物形成配合物在甲苯中加熱分子內(nèi)親電環(huán)合生成吲哚類化合物［6］。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)與銠連接的是吸電子能力較強(qiáng)的酯基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率高；當(dāng)不加催化劑時(shí)，反應(yīng)需在150℃下進(jìn)行。銠鹽催化下反應(yīng)溫度只需30～60℃，產(chǎn)率高（收率71%～98%），但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16 h，使用的催化劑較為昂貴。反應(yīng)式如下（R1=H、Cl、Me、OMe，R2=H、Cl、Br、OMe，R3=H、Cl、Br、Me、OMe、CF3、t-Bu。Me為甲基，Ph為苯基，t-Bu為叔丁基）：

2011年，Bolm課題組在催化劑上作了改進(jìn)，選用廉價(jià)的催化劑三氟甲磺酸亞鐵（Fe（OTf）2）并得到了較好的效果，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在二甲基甲酰胺，乙腈，水，乙醇等極性較強(qiáng)的溶劑中進(jìn)行時(shí)，沒有產(chǎn)物生成；在正己烷，甲苯，二甲苯等極性較弱的溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)物會(huì)有適中的產(chǎn)率；醚類溶劑如二甲醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等也有很好的適應(yīng)性，最后，選擇了四氫呋喃（THF）作為反應(yīng)溶劑，雖然其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，但是反應(yīng)溫度溫和、使用范圍廣、產(chǎn)率高（75%～99%），使用的催化劑無(wú)毒、廉價(jià)、環(huán)境友好［7］。反應(yīng)式如下（R=H、4-OMe、4-Me、4-CF3、4-F、4-Cl、4-Ph、2-OMe，R1=Me、OMe、Ph）：

2010年，Wang等以2-（三甲基硅烷基）三氟甲磺酸苯和2-疊氮基-3-丙烯酸苯酯為原料合成吲哚類化合物［8］。其機(jī)理是2-（三甲基硅烷基）三氟甲磺酸苯通過氟化物的催化形成苯炔，再在三苯基膦（PPh3）催化作用下與2-疊氮基-3-丙烯酸苯酯環(huán)合。研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溶劑以乙腈、甲苯摩爾比為1:1時(shí)產(chǎn)率最高（70%～89%），該方法不需金屬催化劑，且反應(yīng)條件溫和、收率高。反應(yīng)式如下（R1=芳基、烷基）：

2015年，Su等報(bào)道了以金屬銠鹽與二羧酸類形成的有機(jī)籠絡(luò)合物兼顧配體與催化劑的作用促進(jìn)疊氮類化合物分子內(nèi)環(huán)合得到吲哚-2-羧酸酯，產(chǎn)率93%～99%［9］。該反應(yīng)符合綠色化學(xué)發(fā)展方向，但操作過程較為繁雜。

2　Ullmann偶聯(lián)

Brown課題組采用醋酸鉀（KOAc）為堿，1，1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀為催化劑，在N，N'-二甲基甲酰胺（DMF）中催化烯胺酯類進(jìn)行分子類環(huán)合得到吲哚-2-羧酸酯化合物，烯胺酯類由鄰碘苯甲醛類與膦?；拾彼狨ヮ愅ㄟ^Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制備得到。反應(yīng)取得了較高的收率（83%～94%）［10］。但當(dāng)用鄰氯苯甲醛類或鄰溴苯甲醛類代替鄰碘苯甲醛類時(shí)，反應(yīng)很難進(jìn)行。該反應(yīng)還使用了較昂貴的鈀催化劑。反應(yīng)式如下（R=H、6-NO2、5-OMe，Et為乙基，DBU為1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯）：

Zeng等用三亞乙基二胺（DABCO）作為配體，碘化亞銅催化鄰氨基苯乙烯酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合得到吲哚-2-羧酸酯［11］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苯環(huán)上連有給電子基或較弱的吸電子基時(shí)，反應(yīng)的效果較好；當(dāng)苯環(huán)上連有強(qiáng)吸電子基時(shí)，反應(yīng)的效果較差；酯基部分甲基被異丙基、乙基或氨基替代時(shí)，反應(yīng)效果會(huì)好一些。該反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高，但原料的制備過程較麻煩。反應(yīng)式如下（R1=H、Br、I、OMe，R2=H、Cl、Br、OAc、OMe、CN、COOMe，R3=H、OMe、COOMe，R4=Me、Et，X=Br、I，。收率52%～96%）：

Peng等報(bào)道了無(wú)配體條件下，碳酸銫為堿，氧化亞銅催化串聯(lián)鄰溴苯甲醛類和甘氨酸酯鹽酸鹽類得到吲哚-2-羧酸酯化合物，考察了反應(yīng)在DMF溶劑中的一系列銅鹽，CuI、CuBr、CuCl、CuCl2、Cu（OAc）2，、Cu（OTf）2及Cu2O，其中Cu2O的效果最好，收率達(dá)52%。研究還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)對(duì)烷基、醚基、鹵素等取代基團(tuán)有較好的適應(yīng)性，吸電子基團(tuán)的效果比給電子基團(tuán)的效果好［12］。該反應(yīng)原料廉價(jià)易得，但是該反應(yīng)類型不適用于鄰氯苯甲醛類，因此限制了其工業(yè)化應(yīng)用。反應(yīng)式如下（R1=H、F、Cl、OMe，R2=F、Me、OMe，收率35%～88%）：

2009年，Cai等報(bào)道了無(wú)配體條件下，碳酸銫為堿、碘化亞銅為催化劑催化2-鹵代芳基醛（酮）和異氰基乙酸乙酯反應(yīng)得到吲哚-2-羧酸酯化合物。反應(yīng)以鄰碘芳醛（酮）為底物時(shí)，室溫反應(yīng)16 h，產(chǎn)率就可以達(dá)到77%。以鄰溴芳醛（酮）和鄰氯芳醛（酮）為底物時(shí)，需要在80℃下反應(yīng)24 h，可以獲得20%～91%的收率［13］。這種合成轉(zhuǎn)化得益于反應(yīng)活性較好的異氰基乙酸乙酯，但該物質(zhì)具有惡臭難聞氣味、有毒，而且價(jià)格較昂貴。反應(yīng)式如下（X=Cl、Br、I，DMSO為二甲基亞砜）：

3　分子內(nèi)Heck偶聯(lián)

2003年，Kondo課題組以三（鄰甲基苯基）磷（P（o-Tol）為配體，三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd（dba）3）為催化劑，催化烯胺酯類分子內(nèi)Heck偶聯(lián)反應(yīng)得到吲哚-2-羧酸酯類化合物，用三乙胺作堿，在100℃下DMF中反應(yīng)2 h，由烯胺酯類通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)制備［14］。該反應(yīng)對(duì)合成吲哚-2-羧酸酯是一個(gè)很好的開頭，但反應(yīng)也存在一些缺點(diǎn)，如需要摩爾分?jǐn)?shù)15%的昂貴的鈀催化劑，底物的制備過程繁雜，最終的產(chǎn)物產(chǎn)率較低（30%～62%）。反應(yīng)式如下（X=Br、I，R1=H、4-Me、6-OMe、5-CF3、 6-NO2，R2=H、Ph、4-MeOC6H4、2-Pyridyl）：

4　Sundberg吲哚合成

2009年，Creencia等以三苯基膦為催化劑，微波（MW）條件下促進(jìn)2-硝基查爾酮類分子內(nèi)還原環(huán)合生成吲哚-2-羧酸酯類，反應(yīng)只需8～11 min就能取得很好的收率（61%～83%）［15］。反應(yīng)式如下（R=Ph、OEt、OMe）：

5　結(jié)語(yǔ)

吲哚-2-羧酸酯類化合物是合成很多具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子的關(guān)鍵中間體，關(guān)于這類化合物的合成方法，近年來，人們已經(jīng)開發(fā)出用廉價(jià)的銅催化劑代替昂貴的鈀催化劑的方法，該方法具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高和產(chǎn)物容易提純分離等特點(diǎn)，符合綠色化學(xué)發(fā)展方向，是具有較大工業(yè)化應(yīng)用前景的方法。但其合成路線還存在使用的底物比較昂貴，需要使用較為復(fù)雜的配體等問題。因此，相信隨著對(duì)該類化合物合成的不斷深入研究，更綠色經(jīng)濟(jì)且適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線會(huì)被報(bào)道。

［1］Kochanowska-Karamyan A J，Mark T Hamann.Marine indole alkaloids:potential new drug leads for the control of depression and anxiety［J］.Chem Rev，2010，110（8）:4489-4497.

［2］Tiwari R K，Singh D，Singh J，et al.Synthesis and antibacterial activity of substituted 1，2，3，4-tetrahydropyrazino［1，2-a］indoles［J］.Bioorg Med Chem Lett，2006，16:413-416.

［3］Boger D L，F(xiàn)ink B E，Hedrick M P.A new class of highly cytotoxic diketopiperazines［J］.Bioorg Med Chem Lett，2000，10:1019-1020.

［4］Lehr M.3-（Octadecanoylaminomethyl）indole-2-carboxylic acid derivatives and l-methyl-3-octadecanoylindole-2-carboxylic acid as inhibitors of cytosolic phospholipase A2［J］.Arch Pharm Pharm Med Chem，1996，329:386-392.

［5］Hemetsberger H，Knittel D.Synthese und thermolyse von α-azidoacrylestern［J］.Monatsh Chem，1972，103:194-204.

［6］Stokes B J，Dong H Leslie，B E Pumphrey，et al.Intramolecular C-H amination reactions:exploitation of the Rh2（II）-catalyzed decomposition of azidoacrylates［J］.J Am Chem Soc，2007，129（24）:7500-7501.

［7］Bonnamour J，Bolm C.Iron（II）triflate as a catalyst for the synthesis of indoles by intramolecular C—H amination［J］. Org Lett，2011，13（8）:2012-2014.

［8］Hong D，Chen Z，Lin X，et al.Synthesis of substituted indoles from 2-azidoacrylates andortho-silyl aryltriflates［J］. Org Lett，2010，12（20）:4608-4611.

［9］Chen L，Yang T，Cui H，et al.A porous metal-organic cage constructed from dirhodium paddle-wheels:synthesis，struc ture and catalysis［J］.J Mater Chem A，2015，3:20201-20209.

［10］Brown，J.A.Synthesis of N-aryl indole-2-carboxylates via anintramolecularpalladium-catalysedannulationof didehydrophenylalanine derivatives［J］.Tetrahedron Lett， 2000，41:1623-1626.

［11］Xiao X，Chen T，Ren J，et al.CuI-catalyzed intramolecular cyclization of 3-（2-aminophenyl）-2-bromoacrylate:synthesis of2-carboxyindoles［J］.Tetrahedron Lett，2014，55:2056-2060.

［12］Zhu Z，Yuan J，Zhou Y，et al.Ligand-free copper-catalyzed one-pot synthesis of indole-2-carboxylic esters［J］.Eur J Org Chem，2014（4）:511-514.

［13］Cai Q，Li Z，Wei J，et al.Assembly of indole-2-carboxylic acid esters through a ligand-free copper-catalysed cascade process［J］.Chem Commun，2009，48:7581-7583.

［14］Yamazaki K，Nakamura Y，Kondo Y.Solid-Phase Synthesis ofindolecarboxylates using palladium-catalyzed reactions［J］. J Org Chem，2003，68（15）:6011-6019.

［15］Creencia E C，Kosaka M，Muramatsu T，et al.Microwave-assisted cadogan reaction for the synthesis of 2-aryl-2H-indazoles，2-aryl-1H-benzimidazoles，2-carbonylindoles，carbazole，and phenazine［J］.J Heterocycl Chem，2009，46:1309-1317.

環(huán)保大勢(shì)所趨，HFCs制冷劑優(yōu)勢(shì)漸失

在誰(shuí)是最終替代品還沒有定論之前，尋找最優(yōu)制冷劑的步伐不會(huì)停止。目前，HFCs制冷劑中R410A已經(jīng)取得市場(chǎng)認(rèn)可，而R32備受爭(zhēng)議，雖已上市，但是只限于出口。已經(jīng)在汽車領(lǐng)域開疆拓土的HFOs制冷劑，雖有進(jìn)入家用空調(diào)領(lǐng)域之心，但目前由于各種原因仍然沒有取得任何實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

從2013年家用空調(diào)行業(yè)開始淘汰R22，R410A就被提議作為過渡替代品。到目前為止，R410A已經(jīng)成為比較成熟的替代產(chǎn)品，而R410A空調(diào)市場(chǎng)份額也已經(jīng)占到50%左右。對(duì)于R410A今后的發(fā)展，環(huán)保部對(duì)外合作中心項(xiàng)目三處副處長(zhǎng)鐘志峰表示，2016年，國(guó)際相關(guān)組織不會(huì)再資助R410A生產(chǎn)線的改造，因?yàn)镽410A技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，基金資助的意義不大，R410A如何發(fā)展將由市場(chǎng)需求來決定。

替代R22的HFCs制冷劑，除了R410A，還有R32。對(duì)于R32的應(yīng)用現(xiàn)狀，在1～3 HP制冷量范圍的壁掛式空調(diào)，環(huán)保部倡導(dǎo)使用R290。對(duì)于制冷量在3 HP以上的壁掛式或柜式空調(diào)，目前還沒有確定的環(huán)保替代方案，R32只是選項(xiàng)之一。據(jù)了解，目前大金、松下、富士通等外資企業(yè)均配備了R32空調(diào)生產(chǎn)線，但產(chǎn)品主要用于出口。格力也排產(chǎn)了R32單元機(jī)、柜機(jī)，用于內(nèi)銷渠道，但并未著重布局。事實(shí)上，R32因?yàn)樽陨淼膯栴}備受爭(zhēng)議。雖然R32單位容積制冷量更大，可以實(shí)現(xiàn)壓縮機(jī)小型化，進(jìn)一步降低整機(jī)制造成本，但R32屬于HFCs制冷劑，最近國(guó)際環(huán)保組織會(huì)議一再表明：HFCs將在全球范圍內(nèi)受到廣泛限制。對(duì)此，東岳化工認(rèn)為，不管是系統(tǒng)性能，還是生產(chǎn)線改造成本，R32優(yōu)于R410A，可以替代R410A。鐘志峰則認(rèn)為，在商業(yè)制冷領(lǐng)域，一些灌注量比較大的單元機(jī)上，考慮到安全性和技術(shù)可行性，R32是目前比較理想的替代產(chǎn)品。在國(guó)內(nèi)氟化工產(chǎn)業(yè)布局相對(duì)完善的中化藍(lán)天認(rèn)為，在空調(diào)制冷劑最終替代方案沒有確定之前，很多方案會(huì)并存相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，每個(gè)產(chǎn)品都會(huì)有一定的市場(chǎng)份額。

然而，縱觀國(guó)內(nèi)外環(huán)境，由于HFCs屬于溫室氣體，出于環(huán)保要求，HFCs受到越來越多的抵制。比如，歐盟出臺(tái)的新F-gas法規(guī)，從2016年開始削減HFCs應(yīng)用。2015年7月，美國(guó)環(huán)境保護(hù)署明確提出自2017年1月1日起禁止在某些終端產(chǎn)品中使用HFCs，包括R134a和R404A制冷劑在某些食品冷凍、冷藏系統(tǒng)的應(yīng)用。2015年12月13日，為了不斷提升減排力度，《巴黎協(xié)定》明確了從2023年開始，以5年為周期的全球盤點(diǎn)機(jī)制，包含對(duì)減緩行動(dòng)和資金承諾等比較全面的盤點(diǎn)。2016年，蒙特利爾議定書多邊基金支持的《中國(guó)家用空調(diào)器行業(yè)HCFC-22淘汰管理計(jì)劃》第2階段的申請(qǐng)工作即將開始，包括R410A、R32和R134a等在內(nèi)的HFCs制冷劑很有可能納入淘汰名單，未來或采取配額生產(chǎn)制。在這樣的壓力下，對(duì)于HFCs制冷劑的未來走向，值得深思。2015年，國(guó)家已經(jīng)非常明確地把HFCs物質(zhì)納入蒙特利爾議定書加以管控，即先凍結(jié)再削減。然而，這個(gè)想法上升到政策層面或者執(zhí)行層面還需要很長(zhǎng)的時(shí)間。因?yàn)?，環(huán)保部需要實(shí)際去考慮中國(guó)企業(yè)乃至中國(guó)產(chǎn)業(yè)的情況，很多HFCs裝置都是近年來才投入運(yùn)行，雖然沒有滿負(fù)荷運(yùn)行，一旦從國(guó)家層面叫停，將對(duì)HFCs產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的打擊。因此，HFCs制冷劑短期內(nèi)不會(huì)受到影響。

（本刊編輯部）

經(jīng)驗(yàn)交流

TQ251.3+4

A

10.3969/j.issn.1006-6829.2016.02.009

*通信聯(lián)系人。電子郵件：lijianjun@zjut.edu.cn

2015-01-28