缺血性腦血管病患者脂蛋白a與頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成相關(guān)性研究

趙巖，閆福嶺

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缺血性腦血管病患者脂蛋白a與頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成相關(guān)性研究

趙巖1，閆福嶺2

目的：探討缺血性腦血管病患者脂蛋白a[Lp(a)]與頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成相關(guān)性。方法回顧性分析缺血性腦血管病患者臨床資料，按頸動脈彩超結(jié)果，將患者分為內(nèi)膜正常組，內(nèi)膜增厚組及斑塊形成組；同時測定患者血脂組分(LDL，HDL，TG，Lp(a))及其他血管性危險因素。結(jié)果：缺血性腦血管病患者Lp(a)，LDL，TG水平高于常規(guī)體檢者，HDL水平較之降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)膜增厚組及斑塊形成組LDL，Lp(a),HDL水平高于內(nèi)膜正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；斑塊形成組LDL，TG水平高于內(nèi)膜增厚組及內(nèi)膜正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)膜增厚組與斑塊形成組組間Lp(a),HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)多因素logistic回歸分析，Lp(a)是頸動脈硬化的獨立危險因素。結(jié)論：血脂不同組分在頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成的不同階段可能發(fā)揮不同作用；LP(a)在增厚期作用相對更顯著。

缺血性腦血管??； 頸動脈斑塊； 脂蛋白(a)；危險因素

為探討缺血性腦血管病患者脂蛋白a[Lp(a)]與頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成相關(guān)性，本文回顧性分析了471例缺血性腦血管病患者臨床資料，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1資料本資料471例均為我院2012年6月-2015年3月神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦血管病患者(患者組)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)急診CT/MRI檢查明確診斷為缺血性腦血管病，符合1995年全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。(2)意識清楚，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前急診CT/MRI等檢查發(fā)現(xiàn)有可疑腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，出血性梗死，腫瘤，動靜脈畸形，心源性栓塞。(2)嚴(yán)重心肝腎功能不全。(3)有血液系統(tǒng)疾病。(4)既往有腦梗死后遺癥，影響神經(jīng)功能缺損評分者。(5)未服用影響血脂水平藥物。(6)記錄資料不全者。根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果將患者分成頸動脈正常組98例(IMT<1.0 mm)、頸動脈內(nèi)膜增厚組211例(1.0 mm≤IMT<1.2mm)和斑塊形成組162例(IMT≥1.2 mm，或比鄰近部位厚0.5mm，或達(dá)鄰近部位IMT值1.5倍，或充盈缺損處面積≥10 mm2)。體檢組采用我院體檢中心同期同年齡段數(shù)據(jù)。2組人群基本情況。見表1。

1.2方法血脂測定；患者于入院次日清晨7時左右抽取空腹靜脈血5 ml，用OLYMPUS AU2700全自動生化儀進(jìn)行血脂測定包括脂蛋白(a)[Lp(a)]，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋自膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等。頸動脈超聲檢查：采用ATL5000型彩色多普勒超聲診斷，探頭頻率為5～12 Hz。檢查方法：取平臥位，從頸動脈起始處開始，沿血管走向依次檢測雙側(cè)頸總動脈，分叉處，頸外動脈及頸內(nèi)動脈顱外段，測量所有部位內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)。

表1　2組人群血壓及血液生化指標(biāo)比較 ±s)

2　結(jié)果

2.1不同組別患者血脂水平比較缺血性腦血管病患者內(nèi)膜增厚組及斑塊形成組LDL，Lp(a)水平高于內(nèi)膜正常組，HDL水平低于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)膜增厚組TG水平較內(nèi)膜正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；斑塊形成組LDL，TG水平高于內(nèi)膜增厚組及內(nèi)膜正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)膜增厚組與斑塊形成組組間Lp(a),HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　不同組別患者血脂水平比較 ±s)

注：與內(nèi)膜正常組比較，*P<0.05；與內(nèi)膜增厚組比較，#P<0.05。

2.2各血脂組分之間及與頸動脈硬化相關(guān)性比較Lp(a)與頸動脈硬化程度成低度正相關(guān)，與LDL，TG成微弱相關(guān)，與HDL無顯著相關(guān)性。見表3。

2.3各血脂組分多因素logistic回歸分析以頸動脈硬化為因變量，以LP(a)，LDL，HDL，TG四個因素為自變量，所有研究對象進(jìn)入回歸分析(復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.333，方差分析F=14.483，P<0.05)。結(jié)果顯示，在排除其他血脂組分影響下，Lp(a)對頸動脈硬化的影響依然是存在的，是其獨立的危險因素(偏回歸系數(shù)β=0.359，P<0.05)。見表4。

表3　各血脂組分間及與頸動脈硬化相關(guān)性分析

表4　影響頸動脈硬化的血脂成份logistic回歸分析

3　討論

缺血性腦血管病發(fā)病率及致殘致死率均相對較高，是國內(nèi)外研究的熱點，頸動脈內(nèi)膜病變的嚴(yán)重程度與缺血性腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2]。近期大量的基礎(chǔ)和臨床研究均表明Lp(a)與AS的形成和發(fā)展密切相關(guān)，2009年ERQOU等在JAMA發(fā)表文章認(rèn)為：脂蛋白(a)異常是動脈粥樣硬化繼發(fā)冠心病，中風(fēng)等持續(xù)穩(wěn)定的，獨立的，有適中價值的指標(biāo)[3]。在血脂組分中，LDL通常被認(rèn)為是引起動脈粥狀硬化(AS)的重要危險因素，其通過血管內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜下層，被修飾成氧化型LDL(0X-LDL)，巨噬細(xì)胞吞噬OX-LDL后形成泡沫細(xì)胞并不斷增多融合，構(gòu)成了AS的脂質(zhì)核心[4]。但流行病學(xué)顯示部分AS患者血清LDL-C并不升高，高水平LDL-C人群的AS發(fā)病率也有很大差異，這提示LDL-C在動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成的過程中不是單獨作用，可能有其他因素參與。

1963年挪威科學(xué)家Berg首先發(fā)現(xiàn)Lp(a)。1975年Dalhen研究認(rèn)為Lp(a)是AS的危險因子。1987年Mclean等研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)中的Apo(a)與纖溶酶原(PLG)具有高度同源性，都有一個與纖維蛋白結(jié)合的kingle區(qū)，從而認(rèn)為Lp(a)不僅是AS的危險因素，而且可能與纖溶系統(tǒng)有關(guān)。Lp(a)呈圓球形，是由與LDL類似的脂質(zhì)核心和ApoB與獨特的Apo(a)以S-S鏈的形式結(jié)合而成的大分子復(fù)合物，是一類獨立的脂蛋白。Apo(a)是Lp(a)的特異性抗原，主要在肝臟合成，在很大程度上影響著脂蛋白(a)的代謝和理化性質(zhì)[5]。人類Lp(a)呈高度偏態(tài)分布，個體差異可達(dá)1 000倍(0～1 000 mg/L)，目前一般認(rèn)為300 mg/L為臨界水平，>300 mg/L為病理水平。但同一個體Lp(a)水平的變化則相對穩(wěn)定。血清Lp(a)濃度受遺傳基因控制[6]，基本不受年齡、性別、飲食營養(yǎng)、藥物及其他環(huán)境因素的影響。

Lp(a)的糖蛋白Apo(a)結(jié)構(gòu)非常相似于PLG，可競爭性抑制PLG與纖維蛋白及纖維蛋白原結(jié)合，阻止組織型纖溶酶原激活物(t-PA)與纖維蛋白結(jié)合，干擾血栓栓子表面PLG的活化，抑制纖溶酶的形成，同時抑制依賴t-PA而形成的纖溶酶對纖維蛋白的降解過程，促進(jìn)血栓形成。并可抑制PLG與單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞和血小板的PLG受體的結(jié)合及其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的激活，增加PLG激活抑制物Ⅰ(PAI-Ⅰ)的分泌，阻止血栓溶解。血管舒張藥物可使不完全閉塞的血管重新開放，但血管一旦開放，血漿Lp(a)就會進(jìn)入血管壁并與破裂的斑塊和血栓栓子結(jié)合，而Apo(a)的蛋白酶區(qū)域并無酶活性，故不能象PLG那樣形成纖溶酶水解纖維蛋白，結(jié)果形成Lp(a)-纖維蛋白復(fù)合物沉積于動脈壁破壞纖溶作用，結(jié)果導(dǎo)致血管重新閉塞，因此高濃度Lp(a)的患者較低濃度Lp(a)患者更易形成閉塞性凝血塊，導(dǎo)致血管堵塞，形成心腦血管血栓性疾病[7]。Sawabe等對1062例尸檢分析顯示：隨脂蛋白a水平增高，嚴(yán)重冠狀動脈狹窄發(fā)生率呈線性增長[8]。另外，國內(nèi)張麗霞等人發(fā)現(xiàn)在體外無PLG實驗中Lp(a)亦可以直接作用于血小板，激活PKC，誘導(dǎo)并加強(qiáng)其磷酸化反應(yīng)，有利于發(fā)揮血小板的粘附、聚集、釋放等生理功能，促進(jìn)早期血小板血栓的形成[9]。

國內(nèi)外亦開展了Lp(a)氧化修飾方面的工作。日本Ichikawa等研究表明，Lp(a)與LDL一樣，在動脈壁的三種主要細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)處發(fā)生氧化修飾，OX-Lp(a)通過清道夫受體及巨噬細(xì)胞的攝取和降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成。Lp(a)氧化修飾后，與PLG受體位點的結(jié)合增強(qiáng)，更易干擾纖溶系統(tǒng)，參與了AS過程及栓塞的發(fā)生[10]。日本YAMADA等人從AS斑塊中提取出氧化型脂蛋白(a)，進(jìn)一步證實Lp(a)在AS形成過程中的作用[11]。中南湘雅二院趙水平教授研究認(rèn)為Ox-Lp(a)能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)P選擇素增強(qiáng)，支持Ox-Lp(a)比Ox-LDL可能具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用的觀點[12]。TAKAMI等認(rèn)為Lp(a)增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞特別是單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附性及向血管內(nèi)皮的轉(zhuǎn)移，在AS的早期和炎性心血管疾病兩方面均起重要作用[13]。

高Lp(a)水平是缺血性腦血管病的獨立危險因素，可一定程度預(yù)測其發(fā)病風(fēng)險，支持了香港Woo等研究結(jié)論[14]。Lp(a)與LDL，TG成微弱相關(guān)，與HDL無顯著相關(guān)性，與相關(guān)文獻(xiàn)研究基本一致[15-16]。通過對頸動脈病變程度分級，我們發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜病變組(包括增厚組及斑塊形成組)其LDL，Lp(a)水平均高于內(nèi)膜正常組，HDL水平低于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)膜增厚組TG水平較內(nèi)膜正常組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；斑塊形成組LDL，TG水平高于內(nèi)膜增厚組及內(nèi)膜正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；內(nèi)膜增厚組與斑塊形成組組間比較，Lp(a),HDL水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示我們：高Lp(a)水平及低HDL水平可能對頸動脈內(nèi)膜的增厚有一定啟動作用，TG的影響則在內(nèi)膜斑塊形成期參與進(jìn)來。而在頸動脈內(nèi)膜正常組，增厚組及斑塊形成組組間對比中，LDL水平依次升高，提示其可能參與了頸動脈病變的全階段。推測其不同階段所受因素的影響，有利于診療的個體化干預(yù)。

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Correlation between lipoprotein(a) and carotid intimal thickening and plaque formation in patients with ischemic cerebrovascular disease

ZHAOYan,YANFu-ling.

(SoutheastUniversityMedicalCollege,Nanjing,Jiangsu211500，China)

Objective:To explore the correlation between lipoprotein(a) and carotid intimal thickening and plaque formation in patients with ischemic cerebrovascular disease.Methods:Clinical data of patients with ischemic cerebrovascular disease were collected and analyzed retrospectively.According to color Doppler ultrasound examination results,the patients were divided into a normal group,an intimal thickening group and a plaque formation group.LDL,HDL,TG,Lp(a) and other vascular risk factors were tested in the patients.Results:Lp (a),LDL,and TG levels in the patients with ischemic cerebrovascular disease were higher than those in the healthy subjects,and the HDL level was lower.LDL,Lp(a),and HDL levels were higher in the carotid intimal thickening and plaque formation groups than in the normal group.LDL and TG levels in the plaque formation group were higher than those in the intimal thickening and normal groups.The difference was statistically significant.Lp(a) and HDL levels were different between the carotid intimal thickening and plaque formation groups,but there was no significant difference.LP(a) was an independent risk factor for carotid atherosclerosis by logistic regression analysis.Conclusion:Different components of lipids may play a different role in different stages of carotid intimal thickening and plaque formation.Lp(a) is more significant in the early stage.

Ischemic cerebrovascular diseases; Carotid artery plaque; lipoprotein (a); Risk factors

單位] 1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 211500

[作者簡介] 趙巖(1981-)，男，主治醫(yī)師，在讀研究生。

閆福嶺，男，主任醫(yī)師，E-mail:yanfuling218@163.com

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.008

R 743.31

A

1008-7044(2016)05-0520-04

2016-03-21)