伴發(fā)低鈉血癥的抗r-氨基丁酸B型受體腦炎1例報(bào)告

齊何何，　張曉玲，　程艷偉，　房紹寬，　劉亢丁

?

伴發(fā)低鈉血癥的抗r-氨基丁酸B型受體腦炎1例報(bào)告

齊何何，張曉玲，程艷偉，房紹寬，劉亢丁

抗r-氨基丁酸B(GABA-B)型受體腦炎是邊緣性腦炎的一種，主要與細(xì)胞膜抗原抗體有關(guān)。GABA-B受體是G-蛋白偶聯(lián)受體，屬于抑制性突觸蛋白，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和維持突觸穩(wěn)定性具有重要作用，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)以海馬、丘腦和小腦的濃度最高[1]，臨床上，多數(shù)抗GABA-B受體腦炎患者以癲癇為主要起病狀態(tài)，伴發(fā)精神癥狀、行為異常、胡言亂語(yǔ)[2]，極少伴有低鈉血癥?，F(xiàn)以我科收治的1例伴有低鈉血癥的GABA-B受體腦炎患者進(jìn)行報(bào)道。

1　病例摘要

患者，女，60歲，因“發(fā)作性抽搐伴胡言亂語(yǔ)22 d”于2015年12月17日入院?；颊哂?2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為意識(shí)不清，四肢伸直抖動(dòng)，雙眼上翻，口吐白沫，伴有意識(shí)障礙、舌咬傷，持續(xù)約10 min緩解。3 d后患者抽搐再次發(fā)作，表現(xiàn)形式同前。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，住院中出現(xiàn)意識(shí)模糊，伴有精神癥狀，表現(xiàn)為胡言亂語(yǔ)、不能認(rèn)人、問(wèn)話不能正確對(duì)答，發(fā)作2～3次。病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入解放軍208醫(yī)院，2015年12月4日行腰椎穿刺腦脊液檢查：腦脊液無(wú)色透明，蛋白1.5 g/L(正常值：0.15～0.45 g/L),葡萄糖3.1 mmol/L(正常值：2.3～4.1 mmol/L)，氯119.6 mmol/L(正常值：119～129 mmol/L)，白細(xì)胞38×106/L(正常值：0～8×106/L)，中性粒細(xì)胞28%，淋巴細(xì)胞72%，潘氏反應(yīng)()。按“病毒性腦炎”給予抗病毒治療，治療效果欠佳，仍有反復(fù)癲癇發(fā)作，為進(jìn)一步診治，就診于我院。

發(fā)病前1 w有感冒、驚嚇病史。既往：冠心病病史20 y；吸煙史30 y，未戒。入院后查體：36.8 ℃，血壓115/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。意識(shí)模糊，定向力障礙，問(wèn)話不能正確回答，雙側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)自如，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，瞳孔對(duì)光反射：左側(cè)減弱，右側(cè)正常。雙側(cè)病理征陰性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不配合?；颊呷朐翰槟?、尿便常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、腫瘤標(biāo)志物篩查、血清抗病毒抗體等均未見(jiàn)異常，血常規(guī)白細(xì)胞16.81×109/L(正常值：3.5～9.5×109/L)，復(fù)查血常規(guī)，血象仍較高，布魯氏菌試管凝集及平板凝集陰性，血抗核抗體陰性。甲狀腺球蛋白抗體244.00 IU/ml(正常值：<115 IU/ml),抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體153.80 IU/ml(正常值：<35 IU/ml),腦脊液常規(guī):蛋白0.57 g/L(正常值：0.15～0.45 g/L),葡萄糖4.37 mmol/L(正常值：2.3～4.1 mmol/L)，白細(xì)胞18×106/L(正常值：0～8×106/L)，腦脊液免疫球蛋白IgG106mg/L(正常值：0～34 mg/L)?？棺陨砻庖咝阅X炎抗體檢測(cè)：腦脊液(CSF)抗GABA-B受體抗體陽(yáng)性()；血清抗GABA-B受體抗體陽(yáng)性()，余抗體陰性。副腫瘤：血清抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽(yáng)性(±)，余未見(jiàn)異常。頭部MRI(見(jiàn)圖1～圖3)：雙側(cè)海馬異常信號(hào)、右側(cè)額葉可疑信號(hào)改變。8 h腦電圖檢查報(bào)告：(1)背景腦電節(jié)律消失，彌漫性出現(xiàn)波活動(dòng)；(2)發(fā)作間期雙顳區(qū)見(jiàn)較多欠規(guī)則尖慢波，左右不同步出現(xiàn)，監(jiān)測(cè)到數(shù)次臨床及腦電發(fā)作；(3)異常腦電圖：全腦功能下降，提示部分性發(fā)作的腦電圖特點(diǎn)；提示注意“腦炎”可能性。入院后患者頑固性低鈉血癥：鈉離子波動(dòng)在119.7～130.6 mmol/L (正常值：137～147 mmol/L)，氯離子波動(dòng)在83.1～103.2 mmol/L(正常值：99～110 mmol/L)。 24 h尿離子檢查：24 h鈉555.2 mmol/24 h(正常值：130～260 mmol/24 h)，24 h氯520.4 mmol/24 h(正常值：100～250 mmol/24 h)。

入院后先給予阿昔洛韋、左乙拉西坦、地西泮、限水補(bǔ)鈉等治療，患者癥狀改善不明顯。完善檢查后考慮患者為抗GABA-B受體腦炎，靜脈用丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d，用藥期間患者胡言亂語(yǔ)，精神癥狀仍較為明顯，言語(yǔ)內(nèi)容較前清晰，經(jīng)嚴(yán)格限水補(bǔ)鈉后，患者仍有頑固性低鈉血癥。鑒于目前情況，靜點(diǎn)丙種球蛋白5 d后給予氫化可的松100 mg靜點(diǎn)，2次/d。靜點(diǎn)激素期間，患者精神癥狀、不自主運(yùn)動(dòng)癥狀較前略有改善，偶可正常交流。靜點(diǎn)激素的第5天后，患者家屬要求出院，囑患者家屬出院后繼續(xù)限水補(bǔ)鈉，激素治療。出院1 m后電話隨訪家屬訴精神癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為能識(shí)人，進(jìn)行簡(jiǎn)單的交流。

圖1頭部MRI T2WI 序列，雙側(cè)海馬呈高信號(hào)(如黑箭頭所示)

圖2頭部MRI T1WI序列，雙側(cè)海馬呈低信號(hào)(如黑箭頭所示)

圖3頭部MRI FLAIR序列，雙側(cè)海馬呈較高信號(hào)(如黑箭頭所示)

2　討　論

多數(shù)抗GABA-B受體腦炎患者以癲癇發(fā)作、精神行為異常及記憶障礙為3大主要表現(xiàn)，癲癇發(fā)作常為首發(fā)癥狀，此外也可出現(xiàn)認(rèn)知障礙和記憶喪失[3]。約60%的抗GABA-B受體腦炎患者可合并有腫瘤，以非小細(xì)胞肺癌為主。本病例患者以發(fā)作性抽搐為主要表現(xiàn)，伴發(fā)精神癥狀。血清、腦脊液中抗GABA-B受體抗體陽(yáng)性()。與文獻(xiàn)報(bào)道的抗GABA-B受體腦炎的臨床癥狀基本相似，考慮與GABA受體在海馬、丘腦的廣泛分布有關(guān)，本例患者肺CT未檢測(cè)出腫瘤，但本患者尚有特殊的臨床表現(xiàn)：低鈉血癥。導(dǎo)致低鈉血癥可能機(jī)制如下。

2.1鉀離子通道由GABA-B1和GABA-B2兩個(gè)亞單位組成，前者為主要功能單位，可作用于鉀離子和鈣離子通道，產(chǎn)生突觸前及突觸后抑制。鉀離子通道開(kāi)放使鉀離子外流，造成細(xì)胞膜復(fù)極化和超極化，這種極化狀態(tài)下細(xì)胞膜對(duì)鈉離子也有一定的通性(約為鉀離子通透性的1/100-1/50)，少量進(jìn)入細(xì)胞的鈉離子可部分抵消由部分鉀離子外流形成的膜內(nèi)負(fù)電位，當(dāng)GABA-B受體介導(dǎo)的抑制性減弱時(shí)可起到代償作用，可以導(dǎo)致低鈉血癥。Vincent等[4]回顧研究的10例抗電壓門(mén)控鉀通道(VGKC-Ab)相關(guān)邊緣性腦炎(LE)患者的臨床、免疫學(xué)和神經(jīng)心理功能(9男1女；年齡范圍44～79歲)，患者表現(xiàn)為1～52 w記憶喪失、混亂和癲癇發(fā)作，均伴有低鈉血癥。本例患者有明顯的低鈉血癥，可進(jìn)一步行相關(guān)抗體檢查得以確診。

2.2鈉離子通道目前人類鈉離子通道均為電壓門(mén)控鈉離子通道(VGSC)，VGSC由1個(gè)260 kU的a亞基和1個(gè)或多個(gè)33～36 kU的b亞基組成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布的a亞基包括Nav.1、Nav.3和Nav.6，其中Nav.1主要分布于抑制性GABA能神經(jīng)元[5]，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：Nav.1抗體對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞鈉電流的影響，結(jié)果：在Nav.1抗體作用下，鈉離子通道電流密度呈濃度依賴性減小[6]。結(jié)論是Nav.1可能對(duì)鈉通道有影響。

2.3腦耗鹽綜合征(CSWS)是由于腦功能失常使腎臟不能保留鈉鹽，致使鈉鹽從尿中大量丟失，同時(shí)細(xì)胞外液隨之丟失，而引起低鈉血癥和血容量減少的一種綜合征。CSWS的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為[7]：(1)神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用：顱內(nèi)疾病時(shí)下丘腦病變，交感神經(jīng)張力減低，腎臟交感神經(jīng)興奮作用性下降導(dǎo)致腎臟血流增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加及腎素分泌減少，腎小管對(duì)鈉離子重吸收減少，最終導(dǎo)致利鈉、利尿和血容量下降，結(jié)合該患者的影像學(xué)無(wú)明顯丘腦病變，暫可不考慮該因素促進(jìn)尿鈉排泄；(2)與利鈉因子及苦毒毛旋花子甙類似物(OLC)有關(guān)：利鈉因子的釋放增加，導(dǎo)致尿排鈉增多與血容量減少，包括心鈉素(ANP)、腦鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)、樹(shù)眼鏡蛇利尿鈉肽(DNP)、血管利鈉肽(VNP)、珊瑚毒蛇利尿鈉肽(MNP)以及通過(guò)擴(kuò)張腎血管而促進(jìn)尿鈉排泄的多巴胺等。由于該患者未化驗(yàn)?zāi)X鈉肽(BNP)，不能排除該因素的釋放增加促進(jìn)尿鈉排泄增多。

總之，抗GABA-B受體腦炎的診斷主要基于臨床癥狀以及血清或腦脊液檢測(cè)出抗GABA-B受體抗體。一般來(lái)說(shuō)，患者以癲癇為主要癥狀，伴發(fā)記憶障礙、意識(shí)行為混亂等邊緣性腦炎癥狀，神經(jīng)元抗體檢測(cè)陰性時(shí)，仍需懷疑本病的可能。本例患者主要表現(xiàn)為發(fā)作性抽搐、精神癥狀伴有低鈉血癥，血清、腦脊液中抗GABA-B受體抗體陽(yáng)性，給予丙種球蛋白后癥狀較前好轉(zhuǎn)，該患者有頑固性低鈉血癥，給予氫化可的松100 mg靜點(diǎn)，氫化可的松可直接作用于腎小管提高鈉的重吸收，有利于糾正低鈉血癥，該患者靜點(diǎn)激素后第2天鈉、氯離子接近正常。對(duì)于今后臨床的抗GABA受體腦炎，注意低鈉血癥的早期發(fā)現(xiàn)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)低鈉血癥，應(yīng)及時(shí)給予補(bǔ)鈉，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)離子，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，我們應(yīng)用氫化可的松及丙種球蛋白的聯(lián)合治療以低鈉血癥為表現(xiàn)的GABA-B型受體腦炎取得了良好的療效。

[1]Bettler B,Kaupmann K,Mosbacher J,et al.Molecular structure and physiological functions of GABA(B) receptors[J].Physiol Rev,2004,84(3):835-867.

[2]Boronat A,Sabater L,Saiz A,et al.GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders[J].Neurology,2011,76(9):795-800.

[3]Lancaster E，Lai M，Peng X，et al．Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures：case series and charaeterisation of the antigen[J].Lancet Neural，2010，9(1)：67-76．

[4]Vincent A，Buckley C,Schott JM,et al.Potassium channel antibody-associated encephalopathy:a potentially immunotheraphy-responsive of limbic encephalitis[J].Brain,2004,127(Pt3):701-712.

[5]孔瑋晶,姜玉武.離子通道與遺傳性癲癇[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2015，30(7):481-487.

[6]張濤,程龍獻(xiàn),雷鳴.Nav1.1抗體對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞鈉電流的影響[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2007，21(3)：248-250.

[7]Harrigan Mark R.Cerebral salt wasting syndrome[J].Crit Care Clin,2001,17(1);125-138.

1003-2754(2016)08-0750-02

R512.3

2016-06-12；

2016-08-02

( 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

劉亢丁，E-mail:kangdingliu@163.com；房紹寬，E-mail：fang20063536@sina.com