發(fā)病前他汀治療與rt-pA靜脈溶栓后血漿MMP-9水平及預(yù)后的相關(guān)性研究

陸　敏，　趙紅東

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發(fā)病前他汀治療與rt-pA靜脈溶栓后血漿MMP-9水平及預(yù)后的相關(guān)性研究

陸敏，趙紅東

目的探討發(fā)病前他汀治療對(duì)rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者血漿金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)水平及預(yù)后的影響。 方法采用前瞻性隊(duì)列研究納入2011年1月-2015年5月南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次急性缺血性腦卒中，并行rt-PA靜脈溶栓患者258例。 他汀組64例：溶栓前曾使用他汀藥物;對(duì)照組194例：溶栓前未使用過(guò)他汀藥物。采用ELISA法測(cè)量其中193例患者(47例他汀組及146例對(duì)照組)溶栓前及溶栓后6 h、12 h、24 h、72 h血漿MMP-9水平，觀察靜脈溶栓前、后MMP-9水平變化。比較所有兩組患者7 d與90 d mRS評(píng)分及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率。結(jié)果兩組患者的MMP-9水平均于靜脈r-tPA溶栓后上升，24 h后達(dá)到最高值。他汀組與對(duì)照組的溶栓前及溶栓后6 h血漿MMP-9無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組在12 h、24 h及72 h(P<0.001)的MMP-9水平均低于對(duì)照組。他汀組與對(duì)照組在溶栓7 d、90 d后 mRS評(píng)分(0～2分)及發(fā)生sICH無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Mann-Whitney U檢驗(yàn)提示兩組間7 d與90 d mRS評(píng)分分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論溶栓前接受他汀類(lèi)藥物治療對(duì)急性缺血性卒中患者溶栓后的MMP-9上升有明顯的抑制作用，但與對(duì)照組相比靜脈溶栓患者的預(yù)后未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

缺血性卒中；靜脈溶栓；他?。唤饘倩|(zhì)蛋白酶-9

近10年來(lái)他汀類(lèi)藥物因其降脂及非降脂的多效性越來(lái)越多廣泛應(yīng)用于缺血性卒中一級(jí)及二級(jí)預(yù)防中。rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中是目前公認(rèn)的首選的治療方法[1,2]，但他汀類(lèi)藥物對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預(yù)后的影響關(guān)系尚不明確，研究所報(bào)道結(jié)果不一致。多個(gè)評(píng)價(jià)他汀治療與缺血性卒中靜脈溶栓預(yù)后的回顧性研究認(rèn)為他汀治療可改善卒中靜脈溶栓患者的短期及長(zhǎng)期預(yù)后[3,4]。相反，兩個(gè)大樣本的臨床觀察則報(bào)道他汀治療與卒中靜脈溶栓患者的短期及長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)關(guān)[5,6]。還有研究認(rèn)為溶栓前他汀治療是靜脈溶栓患者的出血的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，反映了患者擁有更多預(yù)后不良的因素[7]。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)屬于鋅離子依賴(lài)性的內(nèi)源性蛋白酶家族，活化的MMP-9通過(guò)降解Ⅳ型膠原、層粘蛋白及纖維連接蛋白等構(gòu)成血腦屏障的主要物質(zhì)成分，破壞了血腦屏障的完整性，導(dǎo)致出血及水腫發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中靜脈溶栓后MMP-9水平顯著升高，并與溶栓預(yù)后及出血密切相關(guān)[8]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可抑制rtPA導(dǎo)致的MMP-9水平升高，增加溶栓療效[9]。但目前尚無(wú)臨床研究證實(shí)。

我們通過(guò)隊(duì)列研究方法，前瞻性地納入首發(fā)缺血性腦卒中并接受rtPA靜脈溶栓治療患者，消除既往研究對(duì)象情況不匹配影響結(jié)果這一因素，依據(jù)發(fā)病前是否接受他汀類(lèi)治療分為他汀組與對(duì)照組，比較兩組溶栓后血漿MMP-9水平的變化，并試圖首次在臨床觀察中探討預(yù)后影響的可能機(jī)制之一。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合靜脈溶栓患者安全條例的規(guī)定的溶栓適應(yīng)證(SITS-MOST)并簽署了知情同意書(shū)[10];(2)能夠提供完整的服藥病史；(3)首次發(fā)作急性缺血性卒中。排出標(biāo)準(zhǔn)：(1)拒絕靜脈溶栓；(2)有腦血管病史；(3)對(duì)他汀類(lèi)藥物有禁忌。采用前瞻性隊(duì)列研究， 2011年1月-2015年5月共入組患者258例，均為首次發(fā)作急性缺血性卒中并接受rt-pA靜脈溶栓治療。其中64例患者在發(fā)病前使用他汀類(lèi)藥物(冠心病22例，高脂血癥28例，高血壓9例，不能明確服藥原因5例)，194例未接受他汀治療。發(fā)病前接受他汀類(lèi)藥物治療包括阿托伐他汀(20 mg/d)與瑞舒伐他汀(10 mg/d)。

1.2方法

1.2.1患者臨床資料的采集收集所有的研究對(duì)象以下信息：(1)年齡、性別、神經(jīng)影像；(2)靜脈溶栓時(shí)間窗；(3)收縮壓及舒張壓水平；(4)預(yù)后指標(biāo)：改良生活質(zhì)量量表(the modified Rankin Scale score,mRS);(5)神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NHISS)；(6)實(shí)驗(yàn)室檢查；(7)服藥的情況；(8)腦血管TOSTA病因分型(the modified Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Therapy TOSTA)；(9)腦血管病OCSP定位分型( the Oxfordshire Community Stroke Project OCSP)(見(jiàn)表1)。

1.2.2患者血漿MMP-9濃度分析193例靜脈溶栓患者(他汀組47例，對(duì)照組146例)分別于溶栓前、溶栓后1 h、6 h、24 h、72 h采集靜脈血2 ml，置于乙二胺四乙酸二鉀(EDTAP)抗凝管中離心15 min后分離血漿，并置于-80 ℃冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)MMP-9水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Invitrogen公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.3出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的觀察指標(biāo)采用mRS評(píng)價(jià)預(yù)后，mRS0-1分者認(rèn)為預(yù)后極好，mRS0-2分認(rèn)為預(yù)后良好。短期療效及長(zhǎng)期療效指標(biāo)：分別指溶栓后7 d、90 d mRS。預(yù)后良好指mRS評(píng)分0～2分。癥狀性顱內(nèi)出血依照ECASS-Ⅱ試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，即溶栓后任何顱內(nèi)出血，并且NIHSS評(píng)分下降≥4分或?qū)е滤劳?。靜脈溶栓后常規(guī)24 h復(fù)查頭部CT或病情惡化時(shí)隨時(shí)復(fù)查頭部CT。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者的臨床情況258例患者平均年齡為(65.3±10.3)歲，其中女性92例，占35.7%，男性166例，64.3%。溶栓治療的時(shí)間窗為(179.2±46.9)min，治療前NIHSS評(píng)分為(8.8±6.4)。所有溶栓患者中，TOAST分型大動(dòng)脈粥樣硬化性占49.6%，心源性及小血管閉塞性分別為17.4%及30.2%，不明原因占2.7%。OCSP分型中最多見(jiàn)為部分前循環(huán)(55.0%)，其余完全前循環(huán)、腔隙性腦梗死、后循環(huán)梗死分別為18.2%、16.3%與10.5%。他汀組與對(duì)照組在年齡、性別、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療前TOAST分型、OCSP分型上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表1)。

2.2兩組患者M(jìn)MP-9水平47例他汀組及146例對(duì)照組患者進(jìn)行了MMP-9水平的監(jiān)測(cè)。兩組在年齡、性別、時(shí)間窗上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表2)。所有患者均于靜脈rtPA溶栓后開(kāi)始上升，于溶栓后24 h達(dá)到最高值。我們用重復(fù)良值雙因素方差分析(two way ANOVA with repeated measures)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。他汀組溶栓前血漿MMP-9值為(68.7±20.8)ng/ml，對(duì)照組(76.6±25.4)ng/ml，兩組比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.055)。他汀組MMP-9水平在溶栓后6 h與對(duì)照組也無(wú)差異(121.9±29.4 vs 135.4±35.5，P=0.233)。 但在12 h點(diǎn)(131.0±40.6 vs 191.2±40.0，P=3.30E-16)，24 h 點(diǎn)(157.4±28.9 vs 214.6±49.5，P=5.34E-13)及72 h點(diǎn)(86.1±29.0 vs 110.5±29.7，P=0.0016)均小于非他汀對(duì)照組(見(jiàn)圖1)。

2.3兩組患者的預(yù)后指標(biāo)他汀組在溶栓7 d后有30例(46.9%)及對(duì)照組86例(44.3%)患者預(yù)后表現(xiàn)為極好及良好(mRS評(píng)分0～2分)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.834)。第90天他汀組與對(duì)照組中預(yù)后極好及良好人數(shù)分別為42例(65.6%)與119例(61.3%)，兩組之間亦無(wú)明顯差異(P=0.642)。此外，他汀組中有3例(4.7%)發(fā)生sICH，而對(duì)照組中8例(4.1%)發(fā)生sICH，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.870)(見(jiàn)表3)。Mann-Whitney U檢驗(yàn)提示兩組間7 d(P=0.640)與90 d(P=0.674)mRS評(píng)分分布無(wú)明顯差異。

表1　他汀組與對(duì)照組基本資料的比較 (P>0.05)

與他汀組比較*P>0.05

表2他汀組與對(duì)照組MMP-9檢測(cè)患者年齡、性別、時(shí)間窗的比較(P>0.05)

例數(shù)性別(女/男)年齡(歲)時(shí)間窗(min)他汀組對(duì)照組4714614/3343/10365.1±8.965.3±10.8174.8±44.5180.6±47.9

表3　他汀組與對(duì)照組mRS評(píng)分的分布、比較

與他汀組比較*P>0.05

圖1他汀組與對(duì)照組患者溶栓后血漿MMP-9水平(*P<0.001)

3　討　論

本研究通過(guò)臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后觀察組與對(duì)照組血漿MMP-9水平均在6 h內(nèi)逐漸上升，并在24 h達(dá)到最高值。溶栓他汀組患者M(jìn)MP-9水平在溶栓后6 h、12 h、24 h及72 h各時(shí)間點(diǎn)均顯著低于非他汀對(duì)照組，提示溶栓前他汀治療可抑制溶栓后MMP-9的上升，但對(duì)靜脈溶栓患者7 d及90 d預(yù)后及出血轉(zhuǎn)歸無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

眾多臨床觀察提示急性缺血性腦卒中發(fā)生后，通過(guò)一系列炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)可激活MMP-9的表達(dá)和活化，6 h內(nèi)血漿MMP-9水平開(kāi)始升高，24 h達(dá)高峰。MMP-9升高的水平與梗死的體積、嚴(yán)重程度及梗死后出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[11]，MMP-9 的持續(xù)升高提示卒中病情惡化甚至死亡。為急性缺血性卒中發(fā)生的生化指標(biāo)之一，是缺血性卒中靜脈溶栓發(fā)生腦出血的預(yù)測(cè)因子[12]。rt-PA是一種絲氨酸蛋白酶，通過(guò)降解纖維蛋白溶解血栓可恢復(fù)閉塞血管的血供，為FDA推薦的唯一靜脈溶栓藥物。但體外研究顯示rtPA可促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫粒、釋放MMP-9并于用藥后10～30 min達(dá)高峰。臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)rtPA可通過(guò)LPR等信號(hào)通道激活MMP-9。導(dǎo)致急性缺血性卒中患者溶栓后MMP-9進(jìn)一步增高[13,14]。這可能是靜脈溶栓后觀察組與對(duì)照組血漿MMP-9水平升高的原因。此外，rtPA的相對(duì)血漿半衰期為4～5 min，在體內(nèi)約30 min后血漿中的rtPA含量基本消除，所以這可能是靜脈溶栓缺血性卒中患者體內(nèi)MMP-9的動(dòng)態(tài)變化與缺血性卒中患者一致的原因。

既往研究表明rtPA靜脈溶栓患者36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為7.7%，是靜脈溶栓患者早期病情惡化和死亡主要原因。高水平的MMP-9介導(dǎo)的血腦屏障的破壞在靜脈溶栓后的腦水腫及腦出血等并發(fā)癥中起關(guān)鍵作用，影響溶栓預(yù)后[8]。因此有學(xué)者提出，抗MMP9藥物與r-tPA聯(lián)合靜脈溶栓可能提高其有效性及安全性[15]，在動(dòng)物試驗(yàn)中運(yùn)用抗MMP-9藥物如米諾環(huán)素、BB-94等均顯示可減少靜脈溶栓缺血大鼠模型的梗死面積、降低靜脈溶栓出血并發(fā)癥[16,17]。這是目前靜脈溶栓治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。他汀類(lèi)藥物是羥甲基二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，其具有降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用。是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石藥物，廣泛用于缺血性腦血管病的防治中?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)他汀不僅可降低不同細(xì)胞MMPs的表達(dá)及活性而且還影響MMPs的釋放[18]。動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)將阿托伐他汀早期應(yīng)用于缺血性腦卒中靜脈溶栓模型可有效降低靜脈溶栓后血中MMP-9的水平，保護(hù)血腦屏障的完整性，并增加靜脈溶栓的效果[9]。本研究中亦發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者在接受溶栓治療前使用他汀類(lèi)藥物可抑制溶栓后MMP-9水平的升高，提示他汀類(lèi)藥物聯(lián)合治療有可能增加rtPA治療療效，相關(guān)的臨床研究未見(jiàn)報(bào)道，本研究尚屬首次。

目前聯(lián)合他汀治療對(duì)缺血性腦卒中靜脈溶栓預(yù)后的影響的研究結(jié)果尚存在較大爭(zhēng)議。本研究從4175例腦梗死患者中招募了258例靜脈溶栓的卒中首次發(fā)作患者，結(jié)果顯示溶栓前他汀治療組患者的預(yù)后與非他汀組的預(yù)后并沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期中的顯著性差異，與Manuel Cappellari及Andrea Rocco等認(rèn)為他汀治療可改善卒中靜脈溶栓患者的短期及長(zhǎng)期預(yù)后的結(jié)論不一致[3，6]。而與Irene Miedema 等[5]和Engelter 等[7]的臨床研究結(jié)果類(lèi)似，Irene Miedema等認(rèn)為這個(gè)結(jié)論還需大樣本的觀察試驗(yàn)證實(shí)。Engelter等人指出接受他汀類(lèi)藥物治療的患者中年齡因素、并發(fā)病(如：糖尿病、冠心病)及服用抗血小板藥物的患者比例的差異是影響結(jié)果的重要因素。本研究納入首發(fā)卒中患者，以排除治療前一般情況對(duì)結(jié)果的影響，以確認(rèn)兩組間基線水平相當(dāng)，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果相對(duì)可靠，具有良好的可比性，可能因?yàn)闃颖玖坎蛔阄茨艿玫筋A(yù)期的結(jié)果。此外Manuel Cappellari等認(rèn)為他汀的干預(yù)時(shí)間也是影響靜脈溶栓急性缺血性卒中患者預(yù)后的原因之一。我們動(dòng)態(tài)觀察了靜脈溶栓急性缺血性卒中患者的MMP-9，這也為抗MMP-9藥物聯(lián)合rtPA治療急性缺血性卒中患者的介入時(shí)間點(diǎn)提供依據(jù)。依據(jù)他汀的使用時(shí)間分為不同的亞組觀察他汀對(duì)靜脈溶栓急性缺血性卒中患者的預(yù)后這是我們進(jìn)一步研究的方向。

綜上所述，本研究顯示急性缺血性腦卒中患者在靜脈溶栓治療前接受他汀類(lèi)藥物治療可以抑制rtPA靜脈溶栓后MMP-9水平的升高，7 d和90 d mRS評(píng)價(jià)有預(yù)后改善的趨勢(shì)。靜脈溶栓治療前接受他汀類(lèi)藥物治療是否能增加靜脈溶栓治療的療效作用，應(yīng)該擴(kuò)大樣本量或另外的研究薈萃分析證實(shí)。

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The correlation research of the combination of statin pretreatment and intravenous thrombolysis on the plasma MMP-9 level and outcome in acute ischemic stroke patients

LUMin，ZHAOHongdong.

(DepartmentofNeurology,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

ObjectiveTo explore the effect of the combination of statin pretreatment and intravenous thrombolysis on the plasma matrix metalloproteinase-9(MMP-9)levels and outcome in acute ischemic stroke patients.MethodsThis was designed as a prospective cohort study.258 consecutive patients underwent intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA) for the management of the first-ever stroke episode at our hospital between January 2011 and May 2015.Of these patients,64 of these patients had previously received statin therapy (statin group),while the remaining had not (control group).For both groups,193 of these patients (47 in statin group,146 in control group) measured the plasma levels of MMP-9 by enzyme-linked immunosorbent assay before and 6 h,12 h,24 h,and 72 h after thrombolysis.They were compared for the plasma MMP-9 levels at different time points.The two groups were compared the modified Rankin scale score at 7 d and 90 d after thrombolysis,and the occurrence of symptomatic intracranial hemorrhage.ResultsThe plasma MMP-9 levels in the statin group and control group did not differ significantly before thrombolysis.After thrombolysis,these levels increased,reaching a peak at 24 h after the thrombolysis.The plasma MMP-9 levels in the statin group and control group were comparable at 6 h,while the levels were significantly lower in the former group than in the latter group at 12 h,24 h,and 72 h (P<0.001)after thrombolysis.No statistically significant differences was noted in the occurrence of symptomatic intracranial hemorrhage in the 2 groups.Additionally,analysis using the Mann-Whitney U test showed no significant intergroup differences in the modified Rankin scale scores at 7 d and 90 d after thrombolysis.ConclusionOur results indicate that pretreatment with statin can inhibit the thrombolysis-induced increase in plasma MMP-9 levels but does not significantly affect the prognosis of acute ischemic stroke patients managed with intravenous thrombolysis.

Ischemic stroke;Thrombolysis;Statin;Matrix metalloproteinase-9

1003-2754(2016)08-0688-05

2016-04-19；

2016-08-03

南京市衛(wèi)生局課題(No.YKK11121)

[江蘇省南京市南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210006]

趙紅東,E-mail：redeastzh@126.com

R743.3

A