辛伐他汀防治多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄惡化臨床效果觀察

覃浩強(qiáng)，韋 寅，鐘盛武，何奇檀，楊仕良，謝 俏，周連姬（梧州市人民醫(yī)院，廣西 梧州 543000）

辛伐他汀防治多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄惡化臨床效果觀察

覃浩強(qiáng)，韋 寅，鐘盛武，何奇檀，楊仕良，謝 俏，周連姬
（梧州市人民醫(yī)院，廣西 梧州 543000）

目的 觀察辛伐他汀對(duì)多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄惡化防治臨床效果。方法 選取我院神經(jīng)內(nèi)科2012年8月～2015年8月收治的多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，各30例。觀察組口服辛伐他汀，晚上服用20 mg。對(duì)照組口服托伐他汀鈣，晚上服用20 mg。2組患者均對(duì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)因素如高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等進(jìn)行干預(yù)，6個(gè)月后復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酐、甘油三脂、低密度脂蛋白、膽固醇等指標(biāo)。3年后對(duì)患者行頭顱MRA檢查，并與3年前狹窄血管進(jìn)行比較，判斷防治效果。結(jié)果 觀察組19條狹窄血管改善。對(duì)照組有14條狹窄血管改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組病例均無(wú)嚴(yán)重肝損、肌肉損害等副作用。結(jié)論 辛伐他汀與阿托伐他汀鈣對(duì)降低甘油三脂、低密度脂蛋白、膽固醇均有明顯作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)防治多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄惡化均有作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但辛伐他汀優(yōu)于阿托伐他汀鈣。

多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄；辛伐他?。话⑼蟹ニ♀}

腦血管狹窄是腦梗死的重要原因。雖然目前國(guó)內(nèi)學(xué)者樊新穎等［1］認(rèn)為血管支架植入術(shù)已成為治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的有效手段之一。但顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄，支架植入術(shù)國(guó)外SAMMPRIS研究［2］尚未認(rèn)可。如何避免多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄惡化是目前我們面臨的重要課題。我們用辛伐他汀防治多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄惡化中長(zhǎng)期（3年）研究，效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院神經(jīng)內(nèi)科2012年8月～2015年8月磁共振腦動(dòng)脈成像證實(shí)多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄60例為研究對(duì)象，各30例。兩組患者均存在2條或以上中重狹窄血管，合并有嚴(yán)重肝、腎功能障礙不納入本研究。觀察組男19例，女11例，年齡（67.23±2.36）歲，55.3%為重度狹窄。對(duì)照組男17例，女13例，年齡（66.76±2.47）歲，53.7%為重度狹窄。兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、肌酐（Cr）、膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酸激酶（CK）、吸煙及腦血管狹窄數(shù)及程度等指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄患者60例，隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組各30例。觀察組口服辛伐他汀，晚上服用20 mg。對(duì)照組口服托伐他汀鈣，晚上服用20 mg。2組患者均對(duì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)因素如高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等進(jìn)行干預(yù)，6個(gè)月后復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酐、甘油三脂、低密度脂蛋白、膽固醇等指標(biāo)。如患者出現(xiàn)明顯肌痛、肌無(wú)力、納差則隨時(shí)復(fù)查肝功、肌酶等指標(biāo)。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2倍、肌酸激酶3倍，則中止治療。3年后對(duì)患者行頭顱MRA檢查，并與3年前狹窄血管進(jìn)行比較，判斷防治效果。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察組及對(duì)照組病例均在3年后，后用磁共振3D-TOF法重建圖像法進(jìn)行腦血管檢查。觀察原病變血管管徑。圖像狹窄率的計(jì)算及狹窄程度的分級(jí)均參照Samuels的標(biāo)準(zhǔn)，即狹窄率=（1-Ds/Dn）×100%，Ds為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄處管徑，Dn為正常處管徑，正常管徑首選狹窄處近心端的管徑，次選狹窄處遠(yuǎn)心端的管徑，管徑測(cè)量采用電子尺測(cè)量像素的方法。狹窄程度的分級(jí)：正常0%；輕度狹窄，＜50%；中度狹窄，50%～69%；重度狹窄，70%～99%；閉塞，100%。血管惡化：前后兩次MRA檢查血管狹窄程度升高1級(jí)或閉塞。血管好轉(zhuǎn)：前后兩次MRA檢查血管狹窄程度降低1級(jí)或以上。治療前后分別檢測(cè)2組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酐、甘油三脂、膽固醇、低密度脂蛋白等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

平均觀察時(shí)間為（36.2±1.9）月，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后血管病變比較

血管好轉(zhuǎn)數(shù)：19條，穩(wěn)定數(shù)：40條，惡化數(shù)：14條；對(duì)照組：血管好轉(zhuǎn)數(shù)：14條，穩(wěn)定數(shù)：38條，惡化數(shù)17條，兩組患者治療后血管狹窄程度及中、重狹窄血管條數(shù)均有改善。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

2.3 兩組治療前后血脂等指標(biāo)比較

兩組患者治療后TC、TG、LDL均有改善。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組ALT、CK，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后血管病變比較

表2 兩組患者治療前后血管病變比較

組別　　血管狹窄程度　　中重度狹窄血管數(shù)治療前　　治療后　t　P　　治療前　　治療后　t　P觀察組（n=30）　69.34±3.52　58.35±2.21　14.483　0.000　73　54　9.654　0.002對(duì)照組（n=30）　67.14±3.31　60.27±2.42　10.513　0.000　69　55　5.081　0.024

表3 兩組治療前后血脂等指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后血脂等指標(biāo)比較

對(duì)照組（n=30）治療前　　治療后　t　P　　治療前　　治療后　t　P TC（mmol/L）　4.93±0.22　4.32±0.25　10.033　0.000　5.01±0.28　4.52±0.24　7.278　0.000 TG（mmol/L）　2.86±0.18　2.53±0.26　5.716　0.000　2.88±0.21　2.59±0.23　5.100　0.000 LDL（mmol/L）　2.96±0.23　2.67±0.21　5.101　0.000　2.89±0.22　2.69±0.19　3.768　0.000 ALT（IU/L）　27.83±2.24　29.14±2.35　2.210　0.051　26.97±2.02　28.07±2.08　2.078　0.052 CK（IU/L）　58.24±4.21　60.26±3.98　1.910　0.061　56.77±3.98　58.17±4.02　2.310　0.057組別　　觀察組（n=30）

2.4 兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較

觀察組：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高3例，肌酸激酶升高1例、胃腸道反應(yīng)0例、皮疹0例、感覺(jué)異常1例、頭痛0例、乏力0例。對(duì)照組：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高3例，肌酸激酶升高1例、胃腸道反應(yīng)例、皮疹0例、感覺(jué)異常0例、頭痛0例、乏力1例。無(wú)不良反應(yīng)致死病例。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.131，P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較（n，%）

3 討 論

《中國(guó)腦卒中防治報(bào)告（2015）》［3］指出，我國(guó)腦卒中每年發(fā)病率：城市為219/10萬(wàn)，農(nóng)村為185/10萬(wàn)。每年新發(fā)腦卒中患者約270萬(wàn)，中國(guó)現(xiàn)有腦卒中患者700萬(wàn)，其中75%喪失勞動(dòng)能力。腦卒中已成為中國(guó)居民的第一位死亡原因。腦卒中給中國(guó)每年帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)400億元。缺血性卒中約占全部腦血管病的70%。而腦動(dòng)脈狹窄是造成缺血性腦血管病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［4］。國(guó)內(nèi)學(xué)者［5］研究表明動(dòng)脈粥樣硬化是亞洲患者腦血管狹窄的主要原因.動(dòng)脈粥樣硬化是一組動(dòng)脈硬化的血管病中常見(jiàn)的最重要的一種，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始。一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類(lèi)積聚、出血及血栓形成，纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，由于在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化。王寧等［6］認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制主要是氧化修飾的低密度脂蛋白作用。1.低密度脂蛋白透過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞深入內(nèi)皮細(xì)胞間隙，單核細(xì)胞遷入內(nèi)膜，此即最早期。2.氧化低修飾密度脂蛋白與巨噬細(xì)胞的清道夫受體結(jié)合而被攝取，形成巨噬源性泡沫細(xì)胞。3.動(dòng)脈中膜的血管平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜，吞噬脂質(zhì)形成肌源性泡沫細(xì)胞，增生遷移形成纖維帽。氧化低修飾密度脂蛋白使上述兩種泡沫細(xì)胞壞死崩解，形成糜粥樣壞死物，粥樣斑塊形成。如何防止低密度脂蛋白被氧化成氧化低修飾密度脂蛋白，就成了治療和防止動(dòng)脈粥樣硬化的核心。杜海燕等［7］研究表明他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，此類(lèi)藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類(lèi)藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。同時(shí)抗炎作用、改善血管內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用而阻止動(dòng)脈粥樣硬化。張凱［8］亦研究表明他汀類(lèi)藥物能夠逆轉(zhuǎn)氧化低修飾密度脂蛋白對(duì)4-羥基-脯氨酸羥化酶同工酶的抑制作用，增加粥樣硬化斑塊內(nèi)的4-羥基-脯氨酸羥化酶同工酶的表達(dá)和膠原合成，達(dá)到穩(wěn)定粥樣斑塊作用。本研究表明，辛伐他汀及阿托伐他汀鈣可有效防止多發(fā)顱內(nèi)中、重度狹窄血管惡化，2組血管改善（P＜0.05），但辛伐他汀優(yōu)于阿托伐他汀鈣，且無(wú)嚴(yán)重副作用。與國(guó)內(nèi)劉揚(yáng)等［9］研究基本一致。本研究表明辛伐他汀與阿托伐他汀鈣均可降低膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，防止動(dòng)脈粥樣硬化。由于辛伐他汀防止中、重度狹窄血管惡化效果顯著，價(jià)格低廉，更經(jīng)濟(jì)，更易于臨床推廣價(jià)值。與國(guó)內(nèi)學(xué)者王偉東研究結(jié)論基本一致［10］。雖然本研究觀察時(shí)間較長(zhǎng)，但由于樣本較小，是否存在樣本偏倚，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察。

［1］ 樊新穎，徐格林，劉新峰.顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的介入治療［J］.國(guó)際腦血管雜志，2006（14），9：681-682.

［2］ Hou rihane JM，Rum bo ld t Z，W aters M E，eta l.Sten ting versus aggresive medical therapy for intracranial atrerial stenosis［J］（SAMMPRIS） .The New Eng land Journal o f Medicine.2011：365（11）：993-1003.

［3］ 王隴德“中國(guó)腦卒中防治報(bào)告（2015）”.［M］.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，第1版.1-23.

［4］ 宋曉微，薛素芳，李瀟穎，等.青年缺血性卒中患者腦動(dòng)脈狹窄的分布特點(diǎn)及病因分析［J］.中國(guó)腦血管病雜志，2014，11（3）：142-147.

［5］ 長(zhǎng) 敏，高 利，羅玉敏，等.顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的治療現(xiàn)狀［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2010，18（5）：347-351.

［6］ 王 寧，孫榮國(guó)，夏 蘢，等.Lox-經(jīng)ox-LDL介導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，9（18）：4108-4010.

［7］ 杜海燕，林 陽(yáng).他汀類(lèi)藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)［J］，中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11（6）：488-492.

［8］ 張 凱.氧化型低密度脂單白和他汀類(lèi)藥物對(duì)P4Hα1作用分子機(jī)制研究［D］.濟(jì)南：山東大學(xué)，2014.

［9］ 劉 揚(yáng)，李招兵，沈嚴(yán)嚴(yán)，等.不同他汀類(lèi)藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化療效的比較研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（2）：587-589.

［10］ 王偉東.5種藥物治療高脂血癥成本-效果分析［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志，2006，15（3）：203-205.

本文編輯：劉帥帥

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ISSN.2095-6681.2016.15.173.03

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