醫(yī)學(xué)超聲造影成像的新技術(shù)研究進(jìn)展

章希睿 張明博 桑茂棟 王廣志 唐 杰

1(北京深邁瑞醫(yī)療電子技術(shù)研究院有限公司，北京 100085)2(中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853)3(清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100084)

醫(yī)學(xué)超聲造影成像的新技術(shù)研究進(jìn)展

章希睿1, 3張明博2桑茂棟1王廣志3*唐 杰2

1(北京深邁瑞醫(yī)療電子技術(shù)研究院有限公司，北京 100085)2(中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853)3(清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100084)

鑒于其無創(chuàng)實(shí)時及較高的確診率，超聲造影成像在癌癥診斷中扮演著愈發(fā)重要的角色。其中，如何提高造影信號強(qiáng)度、持續(xù)時間與圖像質(zhì)量，是工程界最為關(guān)注的要點(diǎn)。因此，全面總結(jié)近年來國內(nèi)外在超聲造影成像工程技術(shù)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，主要包括4個方面：一是基于弱衰減性低頻回波檢測，進(jìn)而具有更高信噪比和造影-組織比率的新型非線性成像方法——次諧波造影成像；二是能夠提升圖像時間分辨率以及降低微泡擊碎程度/延長持續(xù)時間的平面波造影技術(shù)；三是旨在提升造影圖像穿透力的編碼發(fā)射技術(shù)；四是針對超高頻造影應(yīng)用場合的新型造影劑研究。

超聲造影；次諧波；平面波；編碼發(fā)射；新型造影劑

引言

近年來，超聲造影成像(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)在肝癌、腎癌以及甲狀腺癌等惡性腫瘤的診斷中扮演著日益重要的角色。在傳統(tǒng)的癌癥診斷中，穿刺活檢是確診率最高的病理性方法，可謂金標(biāo)準(zhǔn)。然而，當(dāng)病灶存在被遮擋或者靠近大動脈等器官的極端情形時，穿刺檢查便無能為力，而且這種有創(chuàng)的檢查手段可能導(dǎo)致患者身體不適。因此，醫(yī)學(xué)影像技術(shù)得以應(yīng)用于癌癥的早期診斷，其中CT、MRI、PET和超聲成像均為解剖學(xué)層面的典型方法。CT和MRI成像清晰，但費(fèi)用高昂，難以保證其在醫(yī)療資源匱乏地區(qū)得到廣泛的應(yīng)用；PET則須使用放射性同位素，易造成輻射劑量殘留等后遺癥，患者通常予以排斥；相比之下，超聲成像具有無創(chuàng)、快速實(shí)時和費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，能夠直觀動態(tài)地觀察病灶的邊界、大小及血流等信息，但其圖像清晰度和對比度較低，難以辨別小病灶的性質(zhì)，因而確診率不高[1]。為了彌補(bǔ)常規(guī)超聲成像的這一不足，超聲造影技術(shù)得以問世，通過向血液注射由惰性氣體和脂質(zhì)外殼構(gòu)成的造影劑微泡(ultrasound contrast agent, UCA)，以獲取描述血流灌注過程的動態(tài)高對比度超聲圖像，較大程度地提升了超聲成像儀的癌癥確診率，已成為各大醫(yī)院癌癥診斷的主要手段之一[2-3]。

超聲造影成像的機(jī)制主要基于造影劑在聲場激勵下所產(chǎn)生的非線性散射回波信號，主要包括二次諧波(2f0)、非線性基波(f0)、高次諧波(2f0, 3f0,…)、次諧波(f0/2)和超諧波(3f0/2, 5f0/2,…)，其中f0表示中心頻率。最早應(yīng)用于造影臨床的是二次諧波方法，由于人體組織和造影劑微泡均能產(chǎn)生二次諧波成分，因而該方法的造影-組織比率(contrast-to-tissue ratio, CTR)較低[4]。為了屏蔽組織二次諧波信號的影響，Bouakaz等學(xué)者利用超寬帶相控陣探頭研究高次諧波方法的造影表現(xiàn)[5-6]。造影劑微泡還能產(chǎn)生位于基波段的非線性成分，被稱為非線性基波(nonlinear fundamental, NLF)；Burns和Phillips等學(xué)者提出幅度/幅度-相位調(diào)制技術(shù)，專門用于捕獲此類信號，其產(chǎn)品化的典范是造影脈沖序列(contrast pulse sequence, CPS)技術(shù)[7-8]。次諧波方法取用低頻成分進(jìn)行成像，可增強(qiáng)圖像穿透力，且組織回波中無此成分，近年來已成為造影臨床的研究熱點(diǎn)，本文第2節(jié)將著重總結(jié)次諧波造影的最新進(jìn)展。

聚焦發(fā)射是超聲成像系統(tǒng)的傳統(tǒng)發(fā)射模式，以最簡單的單波束為例，每獲得一根接收線需付出一次發(fā)射的代價，必然導(dǎo)致時間分辨率的下降，無法捕獲微泡破裂所釋放的瞬時響應(yīng)；較多的發(fā)射次數(shù)還會提高微泡被擊碎的概率，進(jìn)而影響到造影信號強(qiáng)度和持續(xù)時間等性能。對此，平面波(plane-wave, PW)技術(shù)被應(yīng)用于造影成像領(lǐng)域。首先，平面波技術(shù)無需發(fā)射聚焦，僅在接收端進(jìn)行數(shù)字波束合成，每發(fā)射一次即可獲得一幀圖像，幀率可達(dá)103～104數(shù)量級；其次，發(fā)射次數(shù)的減少能夠降低微泡的被擊碎率。鑒于以上兩大優(yōu)勢，平面波造影成像已成為國內(nèi)外超聲學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)，本文第3節(jié)將著重對該技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)介紹。

除了PW發(fā)射技術(shù)，編碼發(fā)射技術(shù)對于造影成像也具有重要的應(yīng)用價值。眾所周知，穿透力和分辨率是超聲成像中難以同時兼顧的矛盾，主要源于傳統(tǒng)發(fā)射脈沖較小的時寬-帶寬積，使用寬帶發(fā)射提高圖像分辨率的同時，勢必降低脈沖作用時間，導(dǎo)致穿透力下降。因此，發(fā)射具有高時寬-帶寬積的編碼脈沖信號，是解決這一矛盾的有效途徑[9-11]，本文第4節(jié)將對近年來編碼發(fā)射在造影成像中的應(yīng)用展開論述。

在造影劑研究方面，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)de Jong教授課題組完成了大量工作，發(fā)現(xiàn)已有造影劑的共振頻率位于1 ～ 3 MHz頻段內(nèi)，且主要由微泡尺寸決定[12]；該結(jié)論很好地詮釋了凸陣/相控陣造影信號強(qiáng)度較線陣更優(yōu)的物理機(jī)制，即線陣發(fā)射頻率與微泡共振頻率不匹配。對此，de Jong教授課題組提出一種巧妙的解決思路：針對不同發(fā)射頻率的探頭，采用具有相應(yīng)共振頻率的造影劑[13]。本文第5節(jié)將簡要介紹該方面的研究進(jìn)展。

1 新型非線性造影成像方法：次諧波

予以足夠強(qiáng)度和適當(dāng)頻率的激勵，微泡能夠產(chǎn)生寬頻帶的非線性響應(yīng)。合理地選擇接收頻率，能夠在有效捕獲造影回波信號的同時，抑制組織產(chǎn)生的非線性回波，提高造影圖像的CTR。在現(xiàn)有商用超聲系統(tǒng)中，最常用的是二次諧波方法，其實(shí)現(xiàn)方式包括濾波諧波(harmonic filtering, HF)、脈沖反轉(zhuǎn)(pulse inversion, PI)以及二者的結(jié)合[4]。但是，組織的二次諧波成分限制了該方法的CTR，且其低頻發(fā)射-高頻接收的模式會降低探頭的接收效率。與其相反，次諧波方法采用高頻發(fā)射-低頻接收模式，一方面取用低頻成分成像能夠提升穿透力，另一方面低頻接收可輕松濾除組織二次諧波成分以提高CTR。本世紀(jì)初，F(xiàn)orsberg和Eisenbrey等學(xué)者已成功驗(yàn)證次諧波造影方法的有效性及其在臨床應(yīng)用中的可行性[14-16]。在最新的研究成果中，次諧波方法被廣泛應(yīng)用至肝/腎臟造影、乳腺3D/4D造影等場合，展現(xiàn)出顯著優(yōu)于二次諧波方法的性能[17-20]。

1.1 次諧波產(chǎn)生的條件

Shi等學(xué)者對微泡的非線性響應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)次諧波強(qiáng)度隨聲壓的變化規(guī)律與二次諧波/非線性基波完全不同，主要分為3個階段：第1個是低聲壓條件下的初始階段，此時不產(chǎn)生次諧波；第2個是逐漸提高聲壓后的增長階段，次諧波信號強(qiáng)度迅速提升；第3個是聲壓達(dá)到閾值后的飽和階段，次諧波信號飽和，背景噪聲增強(qiáng)，信噪比嚴(yán)重下降，圖1從頻譜的角度驗(yàn)證了這一結(jié)論[17]?？梢姡挥械?個階段能夠用于造影成像，因而對發(fā)射聲壓的選取提出較高的要求[4,21]。次諧波產(chǎn)生的另一條件是足夠長的脈沖作用時間，可通過增加發(fā)射脈沖周期數(shù)來實(shí)現(xiàn)，但會降低圖像的縱向分辨率。

綜上可知，關(guān)于次諧波造影成像物理機(jī)制的研究已較為成熟，目前該方面的研究主要集中在實(shí)驗(yàn)層面的驗(yàn)證和對比[17-20]。

1.2 次諧波造影方法

次諧波造影的研究成果主要出自美國托馬斯杰弗遜大學(xué)的J.R. Eisenbrey等學(xué)者。其中，基于次諧波方法的肝臟造影問題在商用超聲(GE公司Logiq 9，配以4C探頭)中得以實(shí)現(xiàn)，探頭發(fā)射2.5 MHz，并且在1.25 MHz處接收；離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，采用次諧波方法后，參與實(shí)驗(yàn)的4種造影劑(Definity、Optison、SonoVue和Sonazoid)能夠獲得(44.1±5.4)dB的平均最大信噪比，其中Sonazoid造影劑表現(xiàn)最佳，所獲得的最大信噪比可達(dá)到(48.6±1.6)dB；活體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，次諧波造影方法分別在犬肝臟和人體肝臟中獲得(20.8±2.3)dB和(33.9±5.2)dB的最大信噪比[17]。

Eisenbrey等還基于人體臨床實(shí)驗(yàn)比較了二次諧波和次諧波方法在腎臟造影方面的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，二次諧波和次諧波方法均能呈現(xiàn)出造影劑在病灶組織內(nèi)快速增強(qiáng)及快速消退的特征，基于時間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve, TIC)的定量分析進(jìn)一步論證了上述結(jié)論的可靠性；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，為了獲得與二次諧波方法相當(dāng)?shù)脑煊靶盘枏?qiáng)度，次諧波方法需要更高的造影劑量，這為后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)提供了可靠的經(jīng)驗(yàn)[18]。

除此之外，次諧波方法在3D/4D乳腺造影方面也嶄露頭角[19-20]。Sridharan等在文獻(xiàn)[19]中指出，134位已接受乳房X光掃查并且存在結(jié)節(jié)的患者分別接受了能量多普勒、二次諧波/次諧波3D造影的檢查。穿刺活檢發(fā)現(xiàn)，134位患者中有99例良性及35例惡性。能量多普勒掃查發(fā)現(xiàn)，有84位患者存在血流豐富的情況，而二次諧波方法僅在8個病例中發(fā)現(xiàn)有造影劑灌注(5例良性+3例惡性)，次諧波方法則觀察到68個病例存在造影劑灌注的情況(49例良性+19例惡性)。由此可見，次諧波方法對造影劑的捕獲能力遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)二次諧波方法。專業(yè)人員還采用SPSS軟件對次諧波造影數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在與穿刺活檢結(jié)果對比后發(fā)現(xiàn)：良性結(jié)節(jié)中心區(qū)域血管的活躍程度明顯高于周邊血管，而惡性結(jié)節(jié)周邊血管的活躍程度與中心區(qū)域血管較為接近。該實(shí)驗(yàn)結(jié)論說明，采用次諧波3D造影結(jié)合定量分析的方法，對于乳腺癌的診斷具有較大的可行性以及重要的臨床意義。Eisenbrey等則進(jìn)一步論證了次諧波方法在4D乳腺造影中的表現(xiàn)，同樣以二次諧波方法作為對比，并以超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢結(jié)果作為驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。二次諧波方法發(fā)射5.0 MHz(2 cycle)脈沖，接收頻率為10.0 MHz，次諧波方法發(fā)射5.8 MHz(4 cycle)脈沖，接收頻率為2.9 MHz；兩種方法的造影劑量分別為0.25和1.25 mL；共有149名女性參與并完成實(shí)驗(yàn)，其中次諧波方法在146例中表現(xiàn)出更優(yōu)的CTR，2例與二次諧波相當(dāng)，1例不如二次諧波[20]。

圖1 造影劑微泡回波信號隨發(fā)射聲壓變化的頻譜(未濾波)，虛線框內(nèi)為次諧波成分(發(fā)射脈沖為2.5 MHz(4 cycle))[17]。(a) 發(fā)射聲壓為0.7 MPa；(b) 發(fā)射聲壓為1.1 MPa；(c) 發(fā)射聲壓為1.7 MPa；(d) 發(fā)射聲壓為2.5 MPaFig.1 The echo intensity of UCA versus acoustic pressure (without filtering), and the subharmonic component is highlighted with dotted line box (emission pulse is 2.5 MHz-4 cycle)[17]. (a) Acoustic pressure is 0.7 MPa; (b) Acoustic pressure is 1.1 MPa; (c) Acoustic pressure is 1.7 MPa; (d) Acoustic pressure is 2.5 MPa

2 基于平面波發(fā)射的造影成像

平面波發(fā)射技術(shù)最早由法國巴黎市立工業(yè)物理化學(xué)學(xué)校(ESPCI)的M. Fink課題組引入至超聲成像領(lǐng)域，且最先應(yīng)用于彈性成像[22-23]。平面波發(fā)射技術(shù)源于對超高幀率成像的追求，該技術(shù)在造影成像中得以沿用的主要原因有兩個：其一是平面波技術(shù)能夠顯著提升成像的時間分辨率，使得對微泡瞬時響應(yīng)以及溶解行為的觀察變成可能，可為診斷提供更加豐富的信息(如總血流量、血容量、配體親緣性等)；其二是平面波發(fā)射較傳統(tǒng)聚焦發(fā)射需要更少的發(fā)射次數(shù)，可降低微泡擊碎率，從而提高持續(xù)時間。然而，僅在接收端進(jìn)行數(shù)字聚焦，圖像的對比度、穿透力和分辨率便會急劇下降。因此，最新的研究進(jìn)展主要圍繞改善圖像質(zhì)量展開，歸納起來主要有相干角度復(fù)合技術(shù)和小波變換算法。

2.1 相干角度復(fù)合技術(shù)

Couture等首次利用無壁脈管體模進(jìn)行了基于相干角度復(fù)合的平面波造影實(shí)驗(yàn)研究，著重與傳統(tǒng)聚焦發(fā)射技術(shù)在微泡擊碎率、圖像對比度以及采用CPS技術(shù)后的造影效果等方面進(jìn)行對比[24]。為了保證兩種發(fā)射技術(shù)在成像時間、對比度以及分辨率方面的可比性，在-12°～12°范圍內(nèi)共偏轉(zhuǎn)發(fā)送121個平面波，聚焦波則共發(fā)射128次。首先，最大負(fù)聲壓在14～650 kPa范圍內(nèi)進(jìn)行100次遍歷，分別得到兩種方法微泡擊碎率隨最大負(fù)聲壓變化的曲線，如圖2(a)所示?？梢?，擊碎率與最大負(fù)聲壓之間近似為指數(shù)函數(shù)關(guān)系，在相同的聲壓條件下，相干角度復(fù)合的平面波造影技術(shù)具有略高的擊碎率。導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因是：在平面波發(fā)射模式下，每個像素點(diǎn)均會受到121次發(fā)射的激勵；而在球面波聚焦發(fā)射模式下，每個像素點(diǎn)只受到1次發(fā)射的激勵。然而，實(shí)際上角度復(fù)合次數(shù)并不需要121次之多。圖2(b)則給出了擊碎率隨單像素接收總能量變化的曲線，此時平面波方法展現(xiàn)出明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方法的性能：欲使擊碎率達(dá)到50%，球面波聚焦發(fā)射只需要0.02 mW/cm的單像素能量，而平面波需要0.47 mW/cm的單像素能量，約為前者的24倍；通俗地說，在接收到相同的聲場能量時，傳統(tǒng)方法更容易導(dǎo)致微泡破裂。專業(yè)人員還對采用CPS技術(shù)的平面波造影和聚焦球面波造影進(jìn)行了比較，前者的CTR明顯更高，如圖3所示。圖4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示，微泡擊碎率同為50%時，平面波造影的CTR要超過傳統(tǒng)方法約11 dB。該成果通過詳實(shí)合理的實(shí)驗(yàn)和定量分析，充分論證了平面波造影方法的可行性及優(yōu)越性，并且驗(yàn)證了相干角度復(fù)合技術(shù)在提高造影圖像CTR方面的有效性，可謂里程碑式的成果。

圖2 造影劑微泡擊碎率隨發(fā)射聲場參數(shù)變化的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[24]。(a) 擊碎率 vs. 最大負(fù)聲壓；(b) 擊碎率 vs. 單像素接收能量Fig.2 The disruption ratio of UCA versus parameters of emission acoustic field[24]. (a) Disruption vs. peak-negative Pressure; (b) Disruption vs. spatial-peak temporal average intensity on each pixel

圖3 采用CPS技術(shù)的聚焦球面波造影和平面波造影圖像對比[24]。(a) 聚焦球面波基波圖像；(b) 平面波基波圖像；(c) 采用CPS技術(shù)的聚焦球面波造影圖像；(d) 采用CPS技術(shù)的平面波造影圖像Fig.3 CEUS imaging comparison between focused and PW emission using CPS technology[24]. (a) Fundamental image with focus emission; (b) Fundamental image with PW emission; (c) Contrast image with focus emission and CPS; (d) Contrast image with PW emission and CPS.

圖4 采用CPS后兩種方法CTR隨擊碎率變化的規(guī)律[24]Fig.4 CTRs of PW and focused imaging versus the disruption ratio after adopting CPS technology[24]

相干角度復(fù)合技術(shù)固然能夠提高平面波造影圖像的對比度，但一味增加復(fù)合次數(shù)會導(dǎo)致圖像幀率下降，從而偏離了超高幀率成像的初衷，因而需要在圖像質(zhì)量和運(yùn)算成本間進(jìn)行折中。de Jong在體模實(shí)驗(yàn)層面對該問題進(jìn)行了研究，其實(shí)驗(yàn)結(jié)論如表1所示。當(dāng)最大負(fù)聲壓為70、112和140 kPa時，采取63次相干角度復(fù)合的平面波造影要比傳統(tǒng)方法分別高出12、10和8 dB，性能優(yōu)勢逐漸下降；尤其值得注意的是，復(fù)合次數(shù)從9次增加到63次并未帶來顯著的性能提升，在高聲壓條件下僅約為2 dB；該現(xiàn)象主要源于造影劑運(yùn)動所導(dǎo)致的不同時刻信號相關(guān)度下降。綜合考量圖像的對比度和幀率，進(jìn)行9次相干角度復(fù)合是最優(yōu)的選擇[25]。

表1 平面波和傳統(tǒng)聚焦波造影在不同條件下的性能對比[25]

Tab.1 Performance comparison between PW and focused emissions for CEUS in terms of various scenarios[25]

成像模式造影圖像CTR和CNR中的較大者/dBPNP=70kPaPNP=112kPaPNP=140kPa聚焦波18 119 522 5平面波(復(fù)合1次)17 419 122 2平面波(復(fù)合9次)26 127 928 4平面波(復(fù)合63次)30 829 330 6

2.2 平面波造影中的小波變換算法

上述介紹的相干角度復(fù)合技術(shù)雖然能夠增強(qiáng)平面波造影圖像的對比度，但是隨著角度復(fù)合次數(shù)的增加，圖像幀率必然下降。為了避免這個兩難的選擇，西安交通大學(xué)的萬明習(xí)等提出了一種基于脈沖反轉(zhuǎn)與小波變換的平面波造影成像方法，旨在提高造影圖像的CTR。該方法先依據(jù)反轉(zhuǎn)平面波Herring方程預(yù)測得到微泡的散射回波，進(jìn)而完成“微泡母小波”的構(gòu)建，隨之對原始回波進(jìn)行小波相關(guān)分析，最終達(dá)到分離微泡信號和組織信號的目的。不過，影響該方法的主要因素是構(gòu)建得到的母小波是否與微泡回波足夠匹配。最后，筆者采用兔腎臟活體實(shí)驗(yàn)對上述方法進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明：基于小波變換的平面波方法在不犧牲圖像幀率的前提下將造影圖像CTR提高至15.19 dB，相對于原始圖像獲得4.48±0.96 dB的提升[26]。

3 造影成像中的編碼發(fā)射技術(shù)

編碼發(fā)射技術(shù)在超聲成像中的應(yīng)用最早可追溯至上世紀(jì)90年代[27-30]，主要是利用編碼脈沖更高的時寬-帶寬積特性，解決超聲圖像難以同時兼顧分辨率和穿透力的問題。在編碼激勵超聲成像系統(tǒng)中，需要發(fā)射一串長脈沖序列(比如Golay碼、Barker碼)或者具有一定持續(xù)時間的連續(xù)信號(比如Chirp信號)?；夭ㄐ盘栂鄳?yīng)也是一串長信號，為了取得與常規(guī)單脈沖發(fā)射相當(dāng)?shù)目v向分辨率，需要對回波信號進(jìn)行脈沖壓縮，即所謂的解碼，通常采用匹配濾波方法進(jìn)行解碼。目前，已深入研究的超聲編碼有Chirp碼、Barker碼、Golay碼和M-序列。其中，Barker碼和M-序列為單次發(fā)射相位編碼，Chirp碼是單次發(fā)射頻率編碼，而Golay碼是多次發(fā)射相位編碼。谷金宏等已撰文全面地總結(jié)了4種編碼方式的優(yōu)缺點(diǎn)[27]，在此不作贅述。

最早嘗試將編碼發(fā)射技術(shù)應(yīng)用于造影成像的是荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)的Borsboom和de Jong等學(xué)者，他們采用具有高斯包絡(luò)的Chirp信號對造影劑進(jìn)行激勵，并對微泡產(chǎn)生的散射回波信號進(jìn)行數(shù)值仿真計(jì)算，圖5所示的結(jié)果說明：在采用相同發(fā)射參數(shù)(中心頻率、帶寬和最大負(fù)聲壓)的條件下，發(fā)射Chirp編碼信號較發(fā)射傳統(tǒng)脈沖在2.0和4.0 MHz處能分別獲得10和13 dB的回波強(qiáng)度提升，強(qiáng)有力地論證了編碼發(fā)射技術(shù)在造影成像中應(yīng)用的可行性和優(yōu)越性[31]。在此基礎(chǔ)上，西安交通大學(xué)的萬明習(xí)教授課題組首次將具有余弦包絡(luò)的Chirp信號用于二次諧波造影成像，成功獲得造影圖像，并從成像的數(shù)學(xué)原理、微泡振動的Morgan模型仿真與成像實(shí)驗(yàn)三方面對上述方法進(jìn)行了詳細(xì)的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用Chirp發(fā)射的二次諧波圖像在信噪比和CTR方面均高于傳統(tǒng)單脈沖發(fā)射的圖像；當(dāng)聲壓為200 kPa時，所提出的方法性能最佳[32]。美國羅切斯特大學(xué)的Shekhar和Doley則將Chirp編碼信號應(yīng)用到二次諧波和次諧波高頻造影中，圖6所示的數(shù)值仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：使用Chirp編碼發(fā)射后，信號強(qiáng)度得以增強(qiáng)，帶寬越大優(yōu)勢越明顯(40%時最大，可達(dá)8 dB左右)；聲場測量結(jié)果則顯示：采用Chirp碼發(fā)射之后，次諧波信號產(chǎn)生的閾值降低了2 ～ 3倍；圖7顯示，相比傳統(tǒng)脈沖發(fā)射模式，Chirp編碼信號能夠激勵出微泡在更大濃度范圍內(nèi)的非線性響應(yīng)[33]。十分有趣的是，de Jong等還將Chirp編碼應(yīng)用到單個微泡的共振頻率測量方面，成功得到SonoVue造影劑的平均共振頻率為2.5 MHz[12]。

圖5 Chirp編碼發(fā)射(實(shí)線)和傳統(tǒng)脈沖發(fā)射(虛線)的仿真回波信號強(qiáng)度隨頻率變化的曲線(SonoVue造影劑，相同的發(fā)射參數(shù)：2.0 MHz、45%相對帶寬和50 kPa最大負(fù)聲壓)[31]Fig.5 Simulated echo intensities of Chirp (in solid line) and conventional pulse (in dotted line) emissions versus frequency(SonoVue is used for both emissions, whose parameters are fixed to: 2.0 MHz, 45% relative bandwidth, 50 kPa PNP)[31]

4 應(yīng)用于高頻造影成像的新型造影劑

超高頻造影在眼科、冠狀動脈硬化以及超聲分子成像等方面具有重要的應(yīng)用價值。然而，鑒于已有造影劑微泡較低的共振頻率(1～3 MHz)以及超聲探頭相對低的中心頻率(高頻線陣一般為7 MHz)，超高頻發(fā)射(大于15 MHz)激勵得到的回波信號強(qiáng)度不足以進(jìn)行造影成像。為了解決高頻造影信號強(qiáng)度不足的問題，本文第2節(jié)介紹的具有高頻發(fā)射-低頻接收模式的次諧波方法得以提出，其取用回波中的低頻成分進(jìn)行成像，一方面能夠提升穿透力，另一方面由于組織回波中沒有次諧波成分，因而可獲得較高的CTR。但正如本文第1節(jié)所述，次諧波的產(chǎn)生要求發(fā)射長脈沖信號，勢必導(dǎo)致圖像分辨率下降，無法應(yīng)用于分子成像等對圖像分辨率有較高要求的場合。于是，學(xué)者們考慮改變微泡的聲學(xué)特性以匹配各種特定的發(fā)射條件，其關(guān)鍵在于外殼材料的選取以及微泡尺寸的控制。

圖6 傳統(tǒng)脈沖發(fā)射((a)～(d))和Chirp編碼發(fā)射((e)～(h))在不同相對帶寬(10%、20%、30%和40%)和最大負(fù)聲壓(100、190和290 kPa)條件下的強(qiáng)度仿真曲線(發(fā)射頻率為10 MHz)[33]Fig.6 Simulated intensity curves for traditional pulse ((a) ～ (d)) and Chirp coded excitation ((e) ～ (h)) in terms of various relative bandwidth (10%, 20%, 30% and 40%) and PNP (100 kPa, 190 kPa, and 290 kPa), at the transmitting frequency of 10 MHz[33]

圖7 傳統(tǒng)脈沖發(fā)射((a)～(d))和Chirp編碼發(fā)射((e)～(h))在不同造影劑濃度(3×106、1.5×106、0.75×106和0.38×106)和最大負(fù)聲壓(100、190和290 kPa)條件下的強(qiáng)度測量曲線(發(fā)射頻率為10 MHz)[33]Fig.7 Measured intensity curves for traditional pulse ((a) ～ (d)) and Chirp coded excitation ((e) ～ (h)) in the case of different UCA concentrations (3×106、1.5×106、0.75×106和0.38×106) and PNP (100 kPa, 190 kPa, and 290 kPa), at the transmitting frequency of 10 MHz[33]

目前，常見的商用造影劑外殼材料有DSPC(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)與DPPC(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)兩種。Kooiman等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，前者的脂質(zhì)微結(jié)構(gòu)和配基分布不如后者均勻，這會影響到微泡的非線性響應(yīng)[34-35]。另外，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)的de Jong等學(xué)者研究了具有更小尺寸、更高共振頻率且外殼材料各異的微泡在次諧波-超高頻造影中的表現(xiàn)[13]，考慮了5種類型的造影劑：Visual Sonics公司的MicroMarker造影劑(半徑為0.8 μm)、外殼材料為DSPC的A(半徑為1.95 μm)和C(半徑為1.14 μm)型自制造影劑、外殼材料為DPPC的B型(半徑為1.95 μm)和D型(半徑為1.47 μm)自制造影劑。實(shí)驗(yàn)發(fā)射30 MHz(20 cycle)的超高頻長脈沖激勵微泡，且考慮8.0×106和4.0×105個微泡/mL兩種濃度條件。結(jié)果顯示：在高濃度條件下，具有較大尺寸的A、B和D類微泡在克服次諧波信號衰減以及空間分布均勻性方面明顯不如尺寸更小的MicroMarker和C型微泡；但當(dāng)造影劑濃度降低20倍后，MicroMarker的次諧波信號幅度下降了11 dB，而B型微泡的次諧波響應(yīng)則高出10 dB，而且具有更優(yōu)的空間分布均勻度。綜上可知，對于30 MHz級別的超高頻發(fā)射而言，為了獲得更優(yōu)的次諧波響應(yīng)，應(yīng)當(dāng)使用外殼材料為DPPC和共振頻率更高的小尺寸微泡，且務(wù)必采用較高的濃度條件。在發(fā)射-接收物理機(jī)制受限的情況下，該成果另辟蹊徑地在造影劑層面大做文章，并結(jié)合最新的次諧波方法加以研究，必將引領(lǐng)未來高頻造影的發(fā)展方向。

5 總結(jié)與展望

本文概述了近年來國內(nèi)外在超聲造影成像領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。總體來說，平面波發(fā)射技術(shù)和次諧波造影成像方法是最大的熱點(diǎn)。平面波發(fā)射技術(shù)尚處于理論方法研究階段，重點(diǎn)是如何在保證高幀率的前提下提高圖像的對比度和分辨率；提升對比度的方法主要為相干角度復(fù)合技術(shù)，但尚未有研究探討提高圖像分辨率的方法，隨著GPU高速并行計(jì)算方法的不斷成熟，能夠改善圖像橫向分辨率的自適應(yīng)波束形成技術(shù)很有可能產(chǎn)品化，并應(yīng)用于平面波造影成像。次諧波造影成像方法的研究相對成熟，多數(shù)成果集中在對方法驗(yàn)證的臨床實(shí)驗(yàn)方面，預(yù)示著該方法即將實(shí)用化。相對而言，關(guān)于編碼發(fā)射造影成像的研究顯得比較沉寂，經(jīng)歷了本世紀(jì)初在常規(guī)成像、血流成像中應(yīng)用的熱潮之后，該項(xiàng)技術(shù)未能廣泛應(yīng)用于實(shí)際產(chǎn)品，在造影成像中的應(yīng)用也局限于Chirp編碼，且存在由造影劑運(yùn)動所導(dǎo)致的解碼不魯棒問題。另外，針對特定應(yīng)用場合的新型造影劑研制，對于高頻造影信號強(qiáng)度的提升是極為利好的消息。

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Review on State-of-the-Art of Contrast-Enhanced Ultrasound Imaging

Zhang Xirui1, 3Zhang Mingbo2Sang Maodong1Wang Guangzhi3*Tang Jie2

1(BeijingShenMindrayMedicalElectronicsTechnologyResearchInstituteCo.Ltd.,Beijing100085,China)2(TheGeneralHospitalofChinesePeople′sLiberation,Beijing100853,China)3(DepartmentofBiomedicalEngineering,SchoolofMedicine,TsinghuaUniversity,Beijing100084,China)

Due to its characteristics of noninvasive, real-time, and high diagnosis ratios, contrast-enhanced ultrasound imaging has played an increasingly important role in cancer diagnosis. Herein, the latest research progress of contrast-enhanced ultrasound imaging was summarized in this paper, mainly including following aspects: 1) Subharmonic ultrasound imaging with a higher contrast-to-tissue ratio and superior penetration performance, which are due to detection of the lower frequency component of the microbubbles′ backscatter echoes; 2) Application of plane-wave emission technology in ultrasound contrast imaging that is capable of increasing temporal resolution whilst reducing microbubble′s destruction; 3) Coded excitation based ultrasound contrast imaging to obtain a better penetration; 4) Experimental research on new types of ultrasound contrast agents for ultrahigh frequency imaging.

contrast-enhanced ultrasound; plane-wave; subharmonic; coded excitation; new ultrasound contrast agent

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.014

2015-11-11， 錄用日期:2015-12-02

國家自然科學(xué)基金專項(xiàng)基金(81327003)；國家自然科學(xué)基金(81471759，81271735)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0225-09

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: wgz-dea@tsinghua.edu.cn