α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血的關(guān)系
——Meta分析

宋曉東 趙輝 田雪晴 王錦溪 藺亞輝 陳敬洲

α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血的關(guān)系
——Meta分析

宋曉東 趙輝 田雪晴 王錦溪 藺亞輝 陳敬洲

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

目的 系統(tǒng)分析α1-抗胰凝乳蛋白酶（ACT）基因多態(tài)性與腦出血之間的關(guān)系。方法 系統(tǒng)檢索 PubMed（1990.1-2014.58）、Embase（1967.1-2009.5）數(shù)據(jù)庫(kù)及維普（1989-2009）、CNKI（1979-2009）中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，并通過(guò)閱讀相關(guān)綜述及文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步獲取信息，對(duì)目前已發(fā)表的評(píng)估ACT基因多態(tài)性與腦出血關(guān)系的候選基因關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行薈萃分析。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI），用以描述ACT基因多態(tài)性與腦出血的關(guān)系。結(jié)果 共有7項(xiàng)探討ACT基因同一多態(tài)性位點(diǎn)與腦出血關(guān)系的研究（合計(jì)腦出血病例815例，對(duì)照1121例）納入薈萃分析。我們按照種族分為高加索人和亞洲人兩個(gè)種群，結(jié)果顯示在高加索人中的比值比OR=1.43，95%CI 1.00～2.13；亞洲人中的比值比OR=1.14，95%CI 0.89～1.48。異質(zhì)性在高加索人（I2=48.3%，P=0.122）中比亞洲人（I2=84.5%，P=0.002）中要小。結(jié)論 高加索人ACT基因多態(tài)性與腦出血的易感性增加可能有關(guān)。

α1-抗胰凝乳蛋白酶；多態(tài)性；腦出血；薈萃分析

卒中是世界上第三大致死性疾?。╓HO，2002），只有38%的腦出血性卒中患者在一年之后存活下來(lái)[1]。腦出血患者每年以1.5～1.9/萬(wàn)的速度增長(zhǎng)，是一種嚴(yán)重的致死性疾病[2]。最近幾年發(fā)表了許多關(guān)于腦出血和基因多態(tài)性之間關(guān)系的文章，如有報(bào)道顯示，APOE、Factor育等基因多態(tài)性與腦出血有關(guān)[3－5]。

α1－抗胰凝乳蛋白酶（ACT）能夠阻止蛋白酶G導(dǎo)致的血管功能退化和凝血機(jī)制異常，蛋白酶G與腦出血的病理生理學(xué)相關(guān)[6]。最近國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于α1－抗胰凝乳蛋白酶多態(tài)性和腦出血關(guān)系的文章存在著爭(zhēng)議，因此我們有必要對(duì)此進(jìn)行Meta分析，用于參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 我們檢索了包括英文和中文在內(nèi)的5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)：①PubMed（1990－2014）；②CNKI（1990－2014）；③Embase（1990－2014）；④Web of Science（ISI）（1990－2014）；⑤Chinese Medical Journal Datbase（CMJD）（1990－2014）。 采 用“ACT”“SERPINA3”“AACT”“Alpha －1 －antichymotrypsin”“polymorphism（s）”“variant”“ICH”“hemorrhage”“intracerebralhemorrhage”“intracerebral hemorrhagic”作為檢索詞；中文數(shù)據(jù)庫(kù)采用“α1－抗胰凝乳蛋白酶”“抗胰凝乳蛋白酶”“多態(tài)性”“腦出血”作為檢索詞。我們同時(shí)也檢索了其他期刊、雜志。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①多態(tài)性位點(diǎn)為－15A/T；②基于醫(yī)院或人群的病歷－對(duì)照研究；③在臨床上經(jīng)MRI或CT確診的腦出血；④數(shù)據(jù)是包含OR和95%CI的研究；⑤符合遺傳平衡定律。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有對(duì)照的；②非原始文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 按照以上提出的標(biāo)準(zhǔn)由兩人獨(dú)立進(jìn)行提取，如有不一致的情況兩人進(jìn)行商議。如果兩人不能達(dá)到一致意見(jiàn)請(qǐng)教第三人。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)經(jīng)過(guò)調(diào)整后的比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行TT基因型相對(duì)于AA+AT基因型的風(fēng)險(xiǎn)率分析。用Q檢驗(yàn)[7]評(píng)估不同試驗(yàn)治療效應(yīng)的異質(zhì)性（P＜0.1）。本研究中我們同時(shí)計(jì)算I2，I2＞50%提示各試驗(yàn)間存在明顯異質(zhì)性[8]。采用漏斗圖（funnel plots）的Egger回歸檢驗(yàn)[9]評(píng)估出版偏倚（publication bias）。

2 結(jié)果

2.1 研究特點(diǎn) 通過(guò)檢索以上數(shù)據(jù)庫(kù)及手工檢索（復(fù)習(xí)相關(guān)綜述及相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)），初步得到86篇文獻(xiàn)（81篇英文文獻(xiàn)及5篇中文文獻(xiàn)）。通過(guò)認(rèn)真閱讀文獻(xiàn)摘要，76篇文獻(xiàn)被剔除。主要原因是：非候選基因關(guān)聯(lián)研究，未評(píng)估ACT基因多態(tài)性與腦出血的關(guān)系，或綜述。仔細(xì)閱讀其余10篇[10－19]文獻(xiàn)全文，最終入選 7篇文獻(xiàn)（表 1）[10,11,13,16－19]。所有文獻(xiàn)都發(fā)表在2014年8月前，4篇文獻(xiàn)研究對(duì)象為高加索人，3篇為亞洲人，總共包括815個(gè)腦出血患者和1121個(gè)對(duì)照。在得到的病例中我們排除了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、淀粉樣纖維樣變導(dǎo)致的腦出血，只保留單純的腦出血研究。

表1 入選研究的特征

2.2 Meta分析結(jié)果 數(shù)據(jù)匯總結(jié)果見(jiàn)圖1。在高加索人中 TT比 AA+AT的 OR=1.43，95%CI為1.00～2.13，顯示在高加索人中TT基因型多態(tài)性可能與腦出血相關(guān)；對(duì)于亞洲人，三篇文獻(xiàn)數(shù)目較少，因存在較大的異質(zhì)性（I2=84.5%，P=0.002），所以參考價(jià)值不大，僅提供參考。此三篇文獻(xiàn)兩篇顯示TT基因型和腦出血相關(guān)，一篇顯示TT基因型和腦出血無(wú)關(guān)，提示我們需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的研究。所有文獻(xiàn)混合后 OR=1.14，95%CI為 0.89～1.48，但因異質(zhì)性較大（I2=72%，P=0.001），提示我們需要更多的研究。

圖1 ACT多態(tài)性TT基因型森林圖

2.3 異質(zhì)性分析 采用排除一篇文獻(xiàn)的方式進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)之間沒(méi)有明顯的異質(zhì)性。

2.4 發(fā)表偏倚 Begg秩相關(guān)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)不存在偏倚（見(jiàn)圖 2），P=0.764，Z=0.3。

圖2 所有文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的funnel plot漏斗圖

3 討論

本研究是國(guó)內(nèi)外首次應(yīng)用薈萃分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血的關(guān)系，結(jié)果提示，在高加索人中α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性可能與腦出血有關(guān)，在亞洲人中α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

有關(guān)高加索人群，Dardiotis的研究包含147例患者和206例對(duì)照；Joanna等的研究包含134例患者和188例對(duì)照；Vila等的研究包含38例患者和70例對(duì)照；Obach等的研究包含99例患者和80例對(duì)照。四個(gè)研究Obach等和Vila的研究結(jié)果表明，α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血相關(guān)，但經(jīng)過(guò)系統(tǒng)分析后表明高加索人的α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血可能是相關(guān)的，因此需要我們進(jìn)一步進(jìn)行研究。在亞洲人群中的研究主要結(jié)果來(lái)源于Fu等的研究。α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性在亞洲人群中除Fu等的研究外認(rèn)為與腦出血是不相關(guān)的，我們需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確定其多態(tài)性和腦出血的關(guān)系。導(dǎo)致研究結(jié)果的不同的原因可能是因?yàn)椴煌瑖?guó)家、地區(qū)，不同人種，其遺傳背景存在差異；或由于所處環(huán)境不同，基因與環(huán)境之間的相互作用亦有所不同。

α1-抗胰凝乳蛋白酶基因編碼的α1-抗胰凝乳蛋白酶能夠阻止蛋白酶G導(dǎo)致的血管功能退化和凝血機(jī)制異常，蛋白酶G與出血性腦卒中的病理生理學(xué)相關(guān)[6]。所以我們認(rèn)為，α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性的不同導(dǎo)致了其編碼蛋白的差異，從而影響了蛋白酶G的正常功能，而引起血管功能和凝血機(jī)制的改變，最后導(dǎo)致腦出血的發(fā)生。

本篇薈萃分析作為首次研究α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血關(guān)系的分析，系統(tǒng)地分析了已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)之間的相關(guān)性，并得出了在高加索人中α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血可能相關(guān)的結(jié)論，指導(dǎo)我們需要對(duì)此進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。另外由于在亞洲人中的研究的異質(zhì)性及將高加索人和亞洲人合并后研究的異質(zhì)性較大，需要我們獲取更多的資料用于系統(tǒng)分析。

總之，本研究揭示了α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血的關(guān)系，但目前證據(jù)尚不充分，需在不同地區(qū)、種族中更深入地開(kāi)展樣本量更大的病例對(duì)照研究或前瞻性研究，以進(jìn)一步明確α1-抗胰凝乳蛋白酶基因多態(tài)性和腦出血的關(guān)系。

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α1-antichymotrypsin gene polymorphism with intracerebral hemorrhage——A meta-analysis

SONG Xiao-dong，ZHAO Hui，TIAN Xue-qing，et al.State Key Laboratory of Cardiovascular Disease Fuwai Hospital，Beijing 100037，China

SONG Xiao-dong，E-mail：songxiaodong0625@126.com

Objective In recent years，several data showed that the TT genotype of the α1－antichymotrypsin（ACT）gene polymorphism were associated intracerebral hemorrhage，but they have some conflicts，so we performed a meta－analysis to confirm their relationship.Methods Studies were identified through PubMed，Embase，CNKI，reviews，and references lists of relevant papers.Pooled odds ratios（OR）with corresponding 95%confidence intervals（CI）were calculated to express the associations by using fixed－effect models.Heterogeneity between studies was tested using the Q statistic.Results 7 studies（815 intracerebral hemorrhage cases，1121 controls） that investigated the were included and evaluated.We divided them into two group，for Caucasian，ACT gene polymorphism may associated with intracerebral hemorrhage（OR=1.43，95%CI 1.00－2.13），for Asian OR=1.14，95%CI 0.89－1.48.The heterogeneity in Caucasian（I2=48.3%，P=0.122）was lower than in Asian（I2=84.5%，P=0.002）.Conclusion This meta－analysis suggested for Caucasian ACT gen polymorphism may associated with intracerebral hemorrhage.

α1 anti－chymotrypsin；Polymorphism；Intracerebral hemorrhage；Meta－analysis

宋曉東，E-mail:songxiaodong0625@126.com

65,ebook=78

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.03.021

R743.34

A

1672-5301（2016）03-0264-04

2015-11-03）