深耕核酸，銳博在崛起

本刊記者　姜 瑩

深耕核酸，銳博在崛起

本刊記者姜 瑩

張必良與博士后導師Thomas Cech在HHMI辦公室合影

一個韓春雨，一種以DNA為先導編輯基因的方法，一夜之間火遍國內外，引來政界、學界、市場、資本等各界的全方位關注。

這樣大的反響在十年前的中國生命科學研究領域是不可想象的，廣州市銳博生物科技有限公司董事長張必良對此深有體會。

2004年，張必良回國創(chuàng)業(yè)，手捧當時最前沿的基因沉默技術，卻屢屢碰壁?！爱敃r國內的資本市場和政策，對生物領域研究不像現(xiàn)在這么熱衷。對我們的創(chuàng)業(yè)技術，大多數(shù)人都不了解，甚至生物學領域的科學家也不太清楚，申請立項也沒有成功。”就是在這樣的大環(huán)境下，張必良和銳博生物艱辛起步，銳意進取，堅守至今，已經成長為我國核酸行業(yè)的領軍企業(yè)。

12年間，生命科學的研究氛圍逐漸從冷清變得熱烈，政策支持、資本追逐、社會關注，相關研究變得炙手可熱。張必良感覺得到，大環(huán)境不一樣了，他們迎來了生命科學的最好的時代。

回國創(chuàng)業(yè)，為了國家的自主自強。

在美16年，張必良的科研路上，一直不乏良師摯友相伴。

1995年，張必良獲美國哥倫比亞大學有機化學博士學位，導師是美國科學院院士、國家科學獎獲得者Ronald Breslow教授。

隨后，他師從1989年諾貝爾化學獎獲得者、美國科學院院士、霍華德·休斯醫(yī)學研究院（HHMI）前院長Thomas Cech教授，從事核酸化學生物學研究。

1998年起，他受聘于美國麻省大學醫(yī)學院分子醫(yī)學系，在這里，他結識了合作至今的科研摯友、2006年諾貝爾生理或醫(yī)學獎得主克雷格·梅洛教授。

長期的科研經歷中，張必良積累了豐厚的科研經驗與成果，他希望“把學到的技術在中國產業(yè)化，為中國的科研事業(yè)做點事情”。于是，2004年，張必良回國，創(chuàng)辦廣州市銳博生物科技有限公司，踏上了漫漫創(chuàng)業(yè)路。

基因沉默技術，即R N A干擾（RNAi）技術，它幫助全世界的研究者在細胞和動物模型中沉默特定基因，從而研究該基因的生物功能，操作簡單，實驗效果優(yōu)異。1998年，美國科學家克雷格·梅洛和安德魯·法爾共同發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，并于2006年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學獎。

銳博的起步和發(fā)展，都是以基因沉默技術為核心的。它致力于利用RNAi技術開發(fā)科研產品，研發(fā)治療肝病和腫瘤的核酸藥物，是我國核酸領域最優(yōu)秀的生物技術公司之一。

張必良介紹，核酸藥物，是一類具有高度選擇性長度為12－60個堿基的核酸片段，大多數(shù)核酸藥物約為12-25個堿基的核酸片段，通過多種作用機制與特異的基因靶點結合起到治療效果。作為生物醫(yī)藥領域的前沿發(fā)展方向，核酸藥物的臨床適應癥涵蓋了抗腫瘤、抗病毒、孤兒病、心血管、降脂等各大醫(yī)藥領域，有望成為繼抗體藥物之后新一代創(chuàng)新藥物。

從早期的反義核酸藥物，到近年興起的基因沉默和基因組編輯等核酸藥物，經過20多年的發(fā)展，盡管進入臨床研究階段的核酸藥物超過了100種，但處于上市和預注冊中的僅有4項，且全部掌握在國外制藥公司手中。這些數(shù)據足以反應出核酸藥物研制的艱難，特別是在中國。

我國在核酸藥物研發(fā)領域進展相對滯后，到目前為止仍未出現(xiàn)進入臨床試驗階段的自主開發(fā)核酸藥物。張必良解釋，“核酸藥物的給藥系統(tǒng)是關鍵，而核酸藥物的規(guī)模化生產也是制約我國核酸新藥開發(fā)的瓶頸之一?！?/p>

最新研究表明，特殊半乳糖修飾的siRNA等核酸藥物可以有效靶向肝細胞達到良好的治療效果，國外已有此類藥物進入臨床III期試驗。我國要提升自身核酸醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平，需要實現(xiàn)技術突破，只能且必須依賴自主創(chuàng)新。

銳博生物主辦的廣州核酸國際論壇-演講嘉賓（三位諾獎）

人才+技術+平臺，成就今日銳博。

2016年3月，銳博生物與亞洲RNAi治療生物科技領先者——韓國OliX制藥公司建立戰(zhàn)略合作關系，成為其寡核酸原料藥首選生產商。

這是一個值得紀念的時刻，走到這一步，張必良用了十余年時間。十多年來，銳博生物一直以“核酸技術”為核心，以創(chuàng)新藥物和基因診斷產品研制為目標，以核酸產品生產為主導開展工作。

和眾多海歸創(chuàng)業(yè)者一樣，剛剛起步的張必良也遭遇了“水土不服”。研究氛圍淡泊，創(chuàng)業(yè)環(huán)境差異，管理模式不同，人才招聘困難，這些讓張必良經過了一段非常艱難的時期，必須“要投入百分之二百的身心和精力?！?/p>

所幸，張必良堅持了下來，“做生物醫(yī)藥投入大，周期長，一定要沉住氣，需要長期沉淀，才能健康發(fā)展。”銳博生物一步步走出了困境，相關研究和產品開發(fā)也逐步走上正軌。

如今，銳博生物已經擁有了世界一流的核酸產品研發(fā)團隊、領先的核酸專利技術、先進的研發(fā)及產業(yè)化平臺，能夠為客戶提供各類高品質的核酸產品和專業(yè)的技術服務，成為我國核酸行業(yè)的領軍企業(yè)。

銳博生物的發(fā)展史，就是中國核酸產業(yè)從無到有、點滴發(fā)展的縮影，銳博見證了整個產業(yè)的初生與成長，希望見證蓬勃發(fā)展的遠景。

Craig-Biliang-Dmitry合照

十年時間取得如此發(fā)展，著實令人瞠目。問他致勝法寶是什么，張必良笑笑說：“哪有什么法寶，最重要的是扎扎實實做事情。”

誠然，在高投入、高風險的生物醫(yī)藥行業(yè)，扎實確實非常重要。但了解銳博生物發(fā)展歷程的人都知道，銳博生物走到今天，人才、技術、平臺，缺一不可。

——鍛造高精尖團隊

“所有的競爭，歸根結底都是人才的競爭，特別是科技創(chuàng)新型企業(yè)?！碑斀洑v了初創(chuàng)業(yè)時期在人才上的捉襟見肘，感受了企業(yè)要朝更高水平發(fā)展時對高層次人才的強烈需求，張必良對此感觸頗深。

技術出身的張必良，就是銳博生物的核心技術人才之一。他擁有20多年的核酸化學技術開發(fā)經驗，擁有無數(shù)首創(chuàng)性的成果——他在世界首次發(fā)現(xiàn)核酶能催化肽鍵的合成，確立了RNA在物種起源和進化中的核心地位；設計和合成了當時世界上催化效率最高的模擬酶；發(fā)明了世界首個基因沉默綠色生物農藥；首次發(fā)現(xiàn)基因沉默技術可用于抑制SARS病毒；發(fā)明了自主知識產權的RNAi新技術，突破了國際公司對基因沉默設計技術壟斷；發(fā)明了miRNA檢測方法，在臨床患者中發(fā)現(xiàn)癌癥早期診斷和治療靶標……這些都為他領導研發(fā)和生產團隊完成核酸新技術、新產品的研發(fā)奠定了堅實基礎。

諾獎得主克雷格·梅洛的加盟，則成為銳博生物的金字招牌。他的加盟，使銳博站在了世界前沿，幫助銳博的產品研發(fā)進入了新的階段，更重要的，他使銳博在人才引進方面更具吸引力。

此外，團隊核心成員達科·海格特此前就職于世界寡核酸醫(yī)藥中間體的三大生產商之一的德國BioSpring公司，具有5年以上規(guī)?；怂崴幬镏虚g體生產經驗，曾在德國完成了單批1.8公斤寡核酸生產。正是他，領導建設了我國第一個也是目前唯一一個cGMP寡核酸生產基地和cGMP寡核酸原料藥生產線。

…………

銳博生物建立了企業(yè)研發(fā)中心，在廣東省引進創(chuàng)新團隊的支持和這些核心成員的領導下，招攬打造了一支具有國際一流水平的研發(fā)和生產團隊，成為銳博生物的最大財富。

——掌握核心技術

“一定要有自己的核心知識產權，才有可能立于不敗之地。”多年開展創(chuàng)新性技術研發(fā)，張必良深深懂得這個道理。

銳博生物的最核心技術是RNAi技術和寡核酸合成技術，多年來，張必良一直非常注重創(chuàng)新產品和技術的研發(fā)，不斷更新升級，始終保持自身處于不敗之地。

研發(fā)團隊與部分公司員工合照

多年來，他們先后承擔和參加完成了國家、省市科技攻關項目、自主項目等30多項，依托項目，他們獨立或聯(lián)合開發(fā)出中國發(fā)明專利19項，突破了基因沉默技術的國際壟斷，開發(fā)出具有自主知識產權的新一代基因沉默技術、生物農藥新技術、核酸創(chuàng)新藥物新技術等，已為國內外多家企業(yè)生產寡核酸原料藥用于臨床研究，填補了我國核酸技術領域的多項空白，對整個行業(yè)的升級產生了積極作用。

同時，他們在世界上率先推出動物用miRNA類似物；推出了亞洲首個人類全基因組siRNA文庫；率先推出miRNA研究全套解決方案；miRNA、lncRNA研究工具更新速度也一直保持世界領先水平。此外，他們開發(fā)出無需病毒載體的全RNA組分的CRISPRCAS9基因組編輯技術，建立化學合成的gRNA文庫，作為他們siRNA文庫的互補，為科學家提供全面的基因功能研究工具。

他們建立了我國首條也是目前唯一的cGMP寡核酸原料藥生產線，生產公斤級寡核酸原料藥產品，已經為數(shù)萬科技工作者提供了優(yōu)質的核酸產品和專業(yè)的技術服務。

據不完全統(tǒng)計，應用銳博產品或技術服務公開發(fā)表的學術論文已達3800多篇，有力支持了我國生命科學研究和核酸醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展。

——打造優(yōu)質平臺

開展生命科學研究，如果人才是根本，技術是核心，平臺和設備就是保障。優(yōu)質的平臺在生命科學研究中起著至關重要的作用。多年來，銳博生物在打造優(yōu)質研究平臺上投入頗多。

張必良介紹，銳博多年來打造了國際先進水平的核酸藥物生產、核酸分析檢測、高通量測序、核酸新藥研發(fā)等八大平臺，提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、細胞組織分析、生物芯片、高內涵篩選、生物信息學等十大類、40多種產品及50多種服務，為基因測序、功能研究及核酸產業(yè)化應用提供產品與服務的全套解決方案。

其中，銳博生物擁有HiSeq3000、HiSeq2500、CN500、MiSeq、Ion Proton等高通量測序儀組成的大規(guī)模高通量測序服務中心，可以提供涵蓋轉錄組學、免疫組學、基因組學、表觀組學等全基因測序、外顯子組測序、腫瘤基因的靶向測序、microRNA測序、RNA-seq, ChIP-Seq、CLIP-seq和甲基化測序等各種測序服務和高級的生物信息服務。

生物信息學研究服務平臺，則由海外資深的生物信息專家領銜，率領經驗豐富的計算機編程、統(tǒng)計建模、大數(shù)據分析和生物信息分析專家人才，組建了生物信息中心，搭建了生物信息分析云平臺，建立了癌癥、復雜疾病、各種物種等生物信息數(shù)據庫，可高效、準確地對芯片、測序和高通量篩選產生的海量數(shù)據進行深度挖掘和高級服務。

先進的技術平臺、專業(yè)的技術人員，使銳博生物一直處于核酸領域最前沿，引領行業(yè)發(fā)展。

…………

世界一流的核酸產品研發(fā)團隊、領先的核酸專利技術、先進的研發(fā)及產業(yè)化平臺，成就了如今的銳博生物。

目前，銳博生物能夠提供最全寡核酸類產品，從分子生物學、細胞生物學、到動物實驗的，各規(guī)格、各類型的全線產品；提供各種核酸檢測技術，類型涵蓋生命科學全部研究領域，定量、定性檢測細胞、組織、體液中特定核酸含量；能夠提供覆蓋了基因組、轉錄組、表觀組、免疫組全部核酸序列檢測的多樣化、全方位的高通量測序檢測技術服務；提供核酸相關的生物信息學分析、生物芯片、miRNA、lncRNA、高內涵篩選等專業(yè)技術服務；以及GMP寡核酸生產服務。

值得特別強調的是，銳博生物是國內唯一提供GMP級寡核酸原料藥產品，并為醫(yī)藥客戶提供寡核酸工藝和方法開發(fā)、質量研究、穩(wěn)定性研究等技術服務的企業(yè)。

十年積累，銳博生物已經占據了我國70%以上高、中端寡核酸試劑市場份額，成為國內核酸產品第一品牌，成為高品質核酸產品的代名詞

克瑞格·梅洛領銜的基因沉默團隊入選廣東省引進創(chuàng)新團隊

立足當下，面向未來。

2016年3月，國家發(fā)展改革委辦公廳下發(fā)《關于第一批基因檢測技術應用示范中心建設方案的復函》，銳康基因檢測中心成為國家第一批基因檢測技術應用示范中心。

銳康基因是銳博生物的子公司，正是充分利用銳博生物的高通量測序、生物信息學和基因檢測技術研發(fā)先進平臺，引領廣州市第三方醫(yī)學基因檢測的高通量測序技術，推進我國精準醫(yī)療的發(fā)展。

這是銳博生物已經確定下的“十三五”發(fā)展計劃中的一項。此外，他們還希望充分發(fā)揮團隊和平臺的優(yōu)勢，參與到國家關于腫瘤防治的領域?！耙环矫骈_展大規(guī)模腫瘤樣本的高通量測序，一方面開發(fā)個體化治療的核酸藥物。我們希望做到基因檢測和治療藥物的開發(fā)同時進行，利用核酸技術為腫瘤疾病提供一個新的診療思路?！?/p>

這也正是銳博生物區(qū)別于其他基因測序公司的優(yōu)勢所在，“別人賣基因測序產品和服務，而對我們來說，基因測序只是一個工具，為我們基因功能的研究和核酸治療藥物開發(fā)服務。如果發(fā)現(xiàn)新的靶點，利用我們建立的核酸藥物開發(fā)平臺開發(fā)抗腫瘤藥物?！?/p>

同時，多年的基因測序服務中，銳博生物已經建立了一個不小的腫瘤疾病數(shù)據庫。在這方面，銳博生物也在積極與醫(yī)院合作，致力于建設中國人自己的腫瘤疾病數(shù)據庫，特別是高發(fā)的肺癌、結直腸癌、肝癌等癌癥的數(shù)據庫?！艾F(xiàn)在正在做，希望將來能夠用于早期診斷、預后檢測及腫瘤治療的試劑盒?！?/p>

多年來，張必良一直在關注和跟進基因測序設備的相關進展，希望能夠引進人才，做出自己的基因測序設備，打破國外壟斷。

“創(chuàng)新，永遠是一個企業(yè)追求的目標?！变J博生物自創(chuàng)立之初，就確立了“創(chuàng)新永不?！钡男叛觥６J博生物十多年的發(fā)展歷程，也成為通過創(chuàng)新實現(xiàn)快速發(fā)展的最好證明。沒有持續(xù)地創(chuàng)新，就不會有今天的銳博。而在生命科學領域，還有很多的難解之題期盼著更多的技術創(chuàng)新、理念創(chuàng)新。

張必良說，對生物醫(yī)藥企業(yè)來說，五年是一個檻兒。銳博生物現(xiàn)在已經成功跨過第二個檻兒，并迎來了生命科學發(fā)展的黃金時代。未來會怎樣，拭目以待。

張必良，博士，中央組織部“千人計劃”引進人才和國家特聘專家，國務院僑辦重點華僑華人創(chuàng)業(yè)團隊帶頭人，國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項總體組成員，廣州市海外高層次人才的領軍人才，廣州市高層次人才杰出專家。目前擔任廣州市銳博生物科技有限公司董事長，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員。