補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療枸櫞酸氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕癥臨床觀察

陳　燕　劉何玥　楊冰馨　唐　嵐

(湖北江漢油田總醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北　潛江　433124)

?

補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療枸櫞酸氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征不孕癥臨床觀察

陳燕劉何玥楊冰馨唐嵐

(湖北江漢油田總醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北潛江433124)

目的觀察補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療枸櫞酸氯米芬(CC)抵抗的多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥的臨床療效。方法將90例CC抵抗的PCOS不孕癥患者隨機(jī)分為3組，治療組30例予補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療，西藥組30例予來曲唑片治療，中藥組30例予補(bǔ)腎活血中藥治療。連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。比較3組療效，B超監(jiān)測(cè)卵泡大小、子宮內(nèi)膜情況，觀察3組妊娠情況。結(jié)果治療組總有效率86.70%，西藥組總有效率46.70%，中藥組總有效率23.33%，治療組總有效率高于西藥組、中藥組(P<0.05)；西藥組總有效率高于中藥組 (P<0.05)。治療組成熟卵泡和排卵數(shù)均多于西藥組和中藥組(P<0.05)，西藥組成熟卵泡和排卵數(shù)多于中藥組(P<0.05)。治療組臨床妊娠率26.67%，西藥組臨床妊娠率6.67%，中藥組臨床妊娠率10.00%，治療組臨床妊娠率高于西藥組、中藥組(P<0.05)。結(jié)論補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療CC抵抗的PCOS不孕癥療效滿意，優(yōu)于單純應(yīng)用來曲唑片或補(bǔ)腎活血中藥治療。

不育，女(雌)性；多囊卵巢綜合征；中西醫(yī)結(jié)合療法

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syn-drome，PCOS) 是目前最常見的婦女內(nèi)分泌紊亂疾病，以無排卵或排卵稀發(fā)、臨床或生化高雄激素血癥及多囊樣卵巢為特征，其臨床表現(xiàn)多樣，育齡婦女以無排卵、不孕、肥胖和多毛為典型癥狀，目前該病已成為無排卵型不孕癥的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有55%～75%的PCOS患者因慢性無排卵而導(dǎo)致不孕[1]。這些患者大多需要促排卵治療才能妊娠，且部分患者應(yīng)用一般的藥物難以有效誘導(dǎo)排卵。枸櫞酸氯米芬(CC)數(shù)十年來一直被公認(rèn)是一線促排卵藥物，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)還有不少CC抵抗的患者，且還有其他藥物可作為CC的替代藥物，如他莫昔芬片和來曲唑片等。對(duì)于CC抵抗者，如何選用其他促排卵藥物以取得滿意療效一直是目前研究的重點(diǎn)。2011-03—2014-07，我們應(yīng)用補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療CC抵抗的PCOS不孕癥30例，并與單純應(yīng)用補(bǔ)腎活血中藥治療30例、來曲唑片治療30例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]中PCOS及不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。月經(jīng)或孕激素撤退性出血第3～5 d，第1個(gè)月經(jīng)周期每日服CC 50 mg，共服5 d，停藥后連續(xù)監(jiān)測(cè)卵巢無反應(yīng)；第2個(gè)月經(jīng)周期每日服CC 100 mg，無排卵；第3個(gè)月經(jīng)周期每日服CC 150 mg，仍無排卵，可認(rèn)為CC抵抗[2]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中不孕癥腎虛血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主證：婚后不孕或繼發(fā)不孕，腰骶痠痛，手足不溫。次證：面色晦黯，眼眶黧黑；頭暈耳鳴，神疲乏力；小便頻數(shù)而清，或尿后余瀝不盡，或夜尿頻多；經(jīng)行澀滯不暢，或淋瀝不凈；經(jīng)色淡黯，或有血塊；經(jīng)期小腹冷痛或少腹脹痛。舌脈：舌淡黯，或有瘀點(diǎn)，脈弦細(xì)。以上主證為必備，次證具備1～2 項(xiàng)即可診斷。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡20～35歲的育齡期婦女；②符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③受試者簽署知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他內(nèi)分泌疾病；②合并其他如子宮附件器質(zhì)性病變、盆腔炎性疾病、輸卵管因素及男方原因?qū)е碌牟辉胁挥?；③合并心、肝、腎等內(nèi)科、血液系統(tǒng)疾病和其他內(nèi)科嚴(yán)重并發(fā)癥者；④合并可導(dǎo)致先天性宮內(nèi)感染及圍產(chǎn)期感染而引起圍產(chǎn)兒畸形的病原體感染。

1.2一般資料全部90例均為我院婦科門診患者，所有患者入選后均進(jìn)行肝腎功能、性激素、胰島素等檢查，發(fā)現(xiàn)有高胰島素血癥或胰島素抵抗者均予炔雌醇環(huán)丙孕酮片和(或)鹽酸二甲雙胍片進(jìn)行預(yù)處理至少3個(gè)月。隨機(jī)分為3組。治療組30例，年齡21～33歲，平均(27.5±3.59)歲；不孕病史2～8年，平均(4.82±1.15)年；體質(zhì)量指數(shù)(24.86±0.90)；卵泡刺激素(FSH)(6.11±1.68) U/L；黃體生成激素(LH)(8.14±1.54) U/L；睪酮(T)(2.44±0.69) nmol/L。西藥組30例，年齡24～33歲，平均(28.20±2.94)歲；不孕病史3～8年，平均(4.68±1.31)年；體質(zhì)量指數(shù)(24.90±0.94)；FSH(6.61±1.17) U/L； LH(7.98±1.95) U/L；T(2.28 ± 0.57) nmol/L。中藥組30例，年齡21～33歲，平均(27.70±3.40)歲；不孕病史2～8年，平均(4.93±1.38)年；體質(zhì)量指數(shù)(25.06±0.92)；FSH(5.69±1.20) U/L； LH(8.31±1.70) U/L；T(2.19±0.53) nmol/L。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1治療組自撤退性出血或月經(jīng)來潮第3 d開始予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001)5 mg，每日1次口服，連服5 d。同時(shí)應(yīng)用補(bǔ)腎活血中藥治療。藥物組成：當(dāng)歸12 g，香附12 g，枸杞子12 g，山茱萸12 g，白芍藥12 g，熟地黃30 g，菟絲子30 g，肉蓯蓉15 g，覆盆子15 g。卵泡期加生地黃12 g、牡丹皮12 g、桑椹12 g；排卵期加皂角刺10 g、丹參10 g、桃仁10 g、桂枝10 g；黃體期加鹿角霜15 g、巴戟天15 g、淫羊藿15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服，月經(jīng)期停用。若未受孕，則下次月經(jīng)周期繼續(xù)治療。連續(xù)服用10個(gè)月經(jīng)周期。

1.3.2西藥組予來曲唑片治療，方法同治療組。

1.3.3中藥組予補(bǔ)腎活血中藥治療，方法同治療組。

1.3.4其他以上所有患者自月經(jīng)周期第10 d開始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度，發(fā)現(xiàn)有1～3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18～23 mm時(shí)，給予注射用絨促性素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H44020674) 10 000 U一次性肌肉注射，囑患者于注射后24～48 h內(nèi)行性生活，排卵后按照常規(guī)予注射用絨促性素2 000 U肌肉注射行黃體支持，3 d治療1次，共治療3次。

1.4觀察指標(biāo)所有患者均于月經(jīng)周期的第10 d開始B超監(jiān)測(cè)卵泡大小、子宮內(nèi)膜情況，直至卵泡消失或卵泡萎縮變小為止，大多持續(xù)7 d左右；若卵泡增大至3 cm以上仍未消失考慮卵泡黃素化，亦停止監(jiān)測(cè)。卵泡直徑≥18 mm為成熟卵泡。排卵后2周月經(jīng)未潮者行血或尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢查，陽性者確診為生化妊娠，排卵后3～5周行超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠者證實(shí)為臨床妊娠，孕12周前的妊娠丟失確定為自然流產(chǎn)，孕周超過12周者視為胚胎存活。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療后臨床癥狀明顯改善，且在治療期間妊娠；有效：臨床癥狀有所改善，B超提示有排卵，治療期間未妊娠；無效：癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，B超提示無排卵，治療期間未妊娠[3]。顯效+有效=總有效。

2　結(jié)　果

2.13組療效比較見表1。

表1　3組療效比較　例

與治療組比較，*P<0.05；與中藥組比較，△P<0.05

由表1可見，治療組總有效率高于西藥組、中藥組(P<0.05)；西藥組總有效率高于中藥組 (P<0.05)。治療組療效優(yōu)于西藥組、中藥組；西藥組療效優(yōu)于中藥組。

2.23組B超監(jiān)測(cè)結(jié)果比較見表2。

表2　3組B超監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

與治療組比較，*P<0.05；與中藥組比較，△P<0.05

由表2可見，治療組成熟卵泡和排卵數(shù)均多于西藥組和中藥組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；西藥組成熟卵泡和排卵數(shù)多于中藥組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組子宮內(nèi)膜厚度兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.33組妊娠情況比較見表3。

表3　3組妊娠情況比較　例(%)

與治療組比較，*P<0.05

由表3可見，治療組臨床妊娠率高于西藥組、中藥組(P<0.05)。西藥組與中藥組臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討　論

不孕癥患者中約有25%～30%源于排卵障礙，而PCOS則是引起排卵障礙的主要原因，約占排卵障礙患者的50%～70%[4]。如何誘導(dǎo)PCOS患者排卵一直是近些年來臨床研究的熱點(diǎn)問題。CC由于具有排卵率高、經(jīng)濟(jì)方便等優(yōu)點(diǎn)，多年來一直是公認(rèn)的一線促排卵藥物，然而臨床觀察發(fā)現(xiàn)有大約20%～55%的PCOS不孕癥患者存在CC抵抗，常規(guī)應(yīng)用CC無法誘導(dǎo)排卵[5]。對(duì)于這些難治的CC抵抗患者，不少患者只有選擇或輔助應(yīng)用其他藥物如FSH、LH等治療，甚至求助于輔助生育技術(shù)助孕，而這些治療方法大多價(jià)格昂貴，且存在發(fā)生多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，因此尋找新的促排卵藥物意義重大。

來曲唑片是一種芳香化酶抑制劑，近年來被廣泛用于促排卵治療，由于其費(fèi)用相對(duì)昂貴且安全性有待證實(shí)，主要用于CC抵抗者。其作用機(jī)制在于通過抑制芳香化酶的活性，減少卵泡合成雌激素，降低雌激素對(duì)下丘腦、垂體的負(fù)反饋，從而誘導(dǎo)卵泡生成和排卵。同CC比較，來曲唑片具有半衰期短且不影響雌激素受體的優(yōu)點(diǎn)，不存在導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄、宮頸黏液減少或黏稠等不利于受孕的因素，因而逐步得到臨床認(rèn)可。但來曲唑片也存在一定的缺陷和不足，療效有限，若聯(lián)合其他藥物，可顯著提高療效。

中醫(yī)藥治療不孕癥的歷史源遠(yuǎn)流長，古書中通常將原發(fā)性不孕稱為“無子”“全不產(chǎn)”，將繼發(fā)性不孕癥稱為“斷續(xù)”或“斷緒”。早在《內(nèi)經(jīng)》中載有“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”。沖為血海，任主胞宮，沖任氣血通盛，胞宮才能正常行經(jīng)孕育，腎藏精，主生殖，為沖任之本，故補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)為助孕之本。腎虛與血瘀互為因果。一方面，腎氣虧虛推動(dòng)無力可致血瘀，腎陽不足溫煦失職則寒凝成瘀，腎陰不足，虛火內(nèi)灼致血液黏稠成瘀；另一方面，血瘀有礙于腎中精氣化生，故而可致腎虛。補(bǔ)腎與活血相輔相成，可通過調(diào)理沖任氣血，促進(jìn)排卵和受孕。我們?cè)谂R床觀察中發(fā)現(xiàn)不孕癥患者大多源于腎虛血瘀，應(yīng)用補(bǔ)腎活血法治療多能奏效，故認(rèn)為腎虛血瘀是排卵障礙性不孕癥的基本病機(jī)。本研究補(bǔ)腎活血中藥中當(dāng)歸補(bǔ)血和血，調(diào)經(jīng)止痛；香附疏肝解郁；枸杞子、山茱萸、菟絲子滋補(bǔ)肝腎；白芍藥補(bǔ)血養(yǎng)血；熟地黃補(bǔ)血滋陰；肉蓯蓉補(bǔ)腎壯陽；覆盆子益腎固精。有研究認(rèn)為，補(bǔ)腎活血中藥對(duì)PCOS的生殖內(nèi)分泌有良好的調(diào)節(jié)作用，可通過調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸的各個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育和排卵，有助于恢復(fù)月經(jīng)周期[6]。一些具有活血化瘀功效的中藥能改善子宮和卵巢等生殖器供血，促進(jìn)蛻膜生長發(fā)育，使子宮內(nèi)膜更適合胚胎著床和發(fā)育[7]。錢成勇等[8]研究認(rèn)為，一些補(bǔ)腎中藥可改善子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，提高血清雌二醇及孕酮濃度，從而為妊娠創(chuàng)造更好的條件。葉天真等[9]曾以補(bǔ)腎調(diào)沖為治法治療排卵障礙性不孕癥，結(jié)果表明補(bǔ)腎類中藥能通過促排卵及增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提高妊娠率。

本研究結(jié)果表明，中藥組成熟卵泡和排卵數(shù)均少于西藥組，考慮與中藥見效慢、療程長有關(guān)；中藥組子宮內(nèi)膜<8 mm的人數(shù)及早期妊娠的自然流產(chǎn)率均低于西藥組，可能與某些補(bǔ)腎中藥具有類雌激素作用，能夠改善子宮內(nèi)膜，提高妊娠率有關(guān)，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與樣本例數(shù)過少有關(guān)。治療組排卵數(shù)、臨床妊娠率和胚胎存活率均多于西藥組、中藥組，且總有效率高于西藥組、中藥組(P<0.05)。可見，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來曲唑片治療CC抵抗的PCOS不孕癥，能明顯提高療效，改善妊娠結(jié)局，優(yōu)于單一的來曲唑片或補(bǔ)腎活血中藥治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]李予，楊冬梓，阿比德.來曲唑、他莫昔芬和氯米芬治療多囊卵巢綜合征不孕療效比較[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，27(8):606-608.

[2]樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:244.

[3]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994:72-73.

[4]龔衍，曾玖芝，孫燕，等.來曲唑與氯米芬誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征不孕癥患者排卵效果觀察[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10(1)：104.

[5]寧東紅.補(bǔ)腎活血法治療排卵障礙性不孕癥60例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，20(16)：77-79.

[6]張金婷，杜淑英，王寧，等.補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方藥對(duì)腎虛型排卵障礙者治療效果分析[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2014，22(7)：460-464.

[7]李紅.養(yǎng)精種玉湯加味治療排卵障礙性不孕的臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2012，27(8):1562-1564.

[8]錢成勇，洪清鳳.補(bǔ)腎調(diào)沖方治療排卵障礙性不孕臨床研究[J].新中醫(yī)，2014，46(4):119-121.

[9]葉天真，米海霞.調(diào)周湯聯(lián)合氯米芬治療112例排卵障礙性不孕的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(3):231-233.

(本文編輯：習(xí)沙)

Clinical observation of Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets on Clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome

CHENYan,LIUHeyue,YANGBingxin,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,JianghanOilfieldGeneralHospitalinHubeiProvince,Hubei,Qianjiang433124

ObjectiveTo observe the clinical effects of Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets on Clomiphene citrate (CC) resistant polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods 90 PCOS patients with CC resistant were randomly divided into three groups, 30 cases in each group. The treatment group received Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets, the western medicine group received Letrozol tablets, and the Chinese medicine group received Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine. All patients were treated continuously for three menstrual cycles. The curative effects were compared among three groups, the follicle diameter and endometrial situation were monitored by B-ultrasound, and the pregnancy was observed in three groups. Results The total effective rate in treatment, western medicine and Chinese medicine group were 86.70%, 46.70% and 23.33%, respectively. The total effective rate in treatment group was superior to that in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05), and that in western medicine group was superior to Chinese medicine group (P<0.05). The number of mature follicle and ovulation in treatment group were more than those in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05), which in western medicine group was superior to Chinese medicine group (P<0.05). The clinical pregnancy rate in treatment, western medicine and Chinese medicine group were 26.67%, 6.67% and 10.00%, respectively. The clinical pregnancy rate in treatment group was superior to that in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05). Conclusion Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets has satisfying effects on CC resistant PCOS, the therapeutic effect is better than application of Letrozol tablets only or Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine.

Infertility; Female; Polycystic ovary syndrome; Combined therapy of Chinese and Western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.07.015

陳燕(1978—)，女，主治醫(yī)師，學(xué)士。從事婦科臨床工作。

R711.605.8；R711.750.58

A

1002-2619(2016)07-1014-04

2014-11-07)