清熱活血化痰方對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

白建樂　張書金　劉恒亮　崔志梅

?

·論著·

清熱活血化痰方對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

白建樂張書金劉恒亮崔志梅

目的探討清熱活血化痰方對2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的影響。方法92例2型糖尿病患者隨機分為治療組和對照組，每組46例。2組均在生活干預基礎上加服鹽酸二甲雙胍片，500 mg/次，餐前服用，3次/d。治療組在對照組基礎上口服清熱活血化痰方,療程均為12周。觀察治療前后2組空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化。結果2組FPG、2 hPG、HbA1c治療后較治療前均明顯下降(P<0.05)，且治療組較對照組治療后下降更明顯(P<0.05)。2組FINS、HOMA-IR治療后均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后治療組FINS、HOMA-IR較對照組明顯下降(P<0.05)。結論清熱活血化痰方具有降低2型糖尿病患者血糖及改善胰島素抵抗的作用。

清熱活血化痰；血糖；糖化血紅蛋白；糖尿??；胰島素抵抗

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖(簡稱血糖)水平增高為特征的代謝疾病群，持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂可導致全身組織器官的損害[1]。我國糖尿病患者中，超過90%為2型糖尿病[2]。胰島素抵抗是指機體對一定量胰島素的生物學反應低于預計正常水平的一種現(xiàn)象,即胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素作用的敏感性和反應性降低[3]。胰島素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，是2型糖尿病的發(fā)病主要因素之一，貫穿于2型糖尿病的整個發(fā)病過程。臨床常見的胰島素抵抗較多發(fā)生在代謝綜合征，即以高胰島素血癥為基礎的多種糖代謝、脂質代謝、高血壓、肥胖等心血管危險因素所構成的綜合征，其發(fā)展結果為2型糖尿病和動脈粥樣硬化(冠狀動脈病、腦動脈硬化、頸內動脈硬化)導致缺血性心腦血管病變，如心絞痛、心肌梗死、腦卒中[2]。防治糖尿病及其并發(fā)癥的關鍵措施之一是針對胰島素抵抗進行干預，而如何改善胰島素抵抗也是糖尿病治療領域熱點問題。其中，中醫(yī)藥對胰島素抵抗的改善作用受到越來越多的重視。本文探討清熱活血化痰方對2型糖尿病患者的血糖及胰島素抵抗的影響，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院內分泌科2013年2月至2014年2月收治的2型糖尿病患者92例，隨機分為治療組和對照組，每組46例。治療組：男24例，女22例；年齡35～65歲，平均年齡(47±5)歲；病程1～15年，平均(6.1±2.6)年。對照組：男23例，女23例；年齡36～67歲，平均年齡(48±6)歲；病程1～17年，平均(7.0±3.7)年。2組患者一般資料包括年齡、性別比、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2試驗標準

1.2.1診斷標準：糖尿病診斷參照1999年WHO提出的糖尿病及其他類型高血糖的診斷標準[1]：①糖尿病癥狀(指多尿、煩渴多飲和難于解釋的體重減輕)+任意時間(指1 d內任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量)血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)或②空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)或③OGTT(采用75 g無水葡萄糖)試驗中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)。注：需再測1次，予以證實，診斷才能成立。

1.2.2納入標準：① 糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準[1]；② 2周內未使用任何降糖藥物治療，入組時糖化血紅蛋白(HbA1c)<9%；③ 年齡40～70歲；④ 同意參加此次研究并能配合治療的患者。

1.2.3排除標準：①1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病者；②近二個月內出現(xiàn)過糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥及酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、低血糖癥、乳酸性酸中毒、急性感染等)；③妊娠或準備妊娠，或哺乳期女性；④有嚴重心、肝、腎功能不全，或具有其他嚴重疾??；⑤對藥物過敏患者；⑥資料不全的患者。

1.3治療方法

1.3.1生活干預：患者均參加我院內分泌科糖尿病俱樂部開展的宣教課程，進行健康教育和飲食、運動治療。飲食治療：患者均通過參加糖尿病宣教課程，指導合理控制總熱能攝入，首先根據(jù)患者年齡、性別、身高用簡易公式計算出理想體重[理想體重(kg)=身高(cm)-105]，然后根據(jù)理想體重和工作性質，參照原來的生活習慣等因素計算每日所需總熱量。按照糖尿病飲食控制原則合理飲食搭配和量的控制，戒煙酒，忌食葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品。

1.3.2運動治療：根據(jù)患者年齡、性別、身體狀況指導患者規(guī)律參加有氧運動鍛煉。運動強度以小于50%的VO2max[(220-年齡)×60%]及運動后無氣喘，次日清晨睡醒無肢體疲乏酸脹不適為度，每次運動時間30～60 min，3次/周。教育及實施效果由我院內分泌科糖尿病俱樂部管理組評價，實施效果不良者及時反饋信息，并及時糾正。

1.3.3藥物治療：2組均在生活干預基礎上加服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司)，每次500 mg，餐前服用，3次/d，連續(xù)治療12周。治療組在生活干預及口服鹽酸二甲雙胍片基礎上，加服清熱活血化痰方。方劑組成：黃連10 g，黃芩10 g，大黃9 g，丹參15 g，葛根15 g，茯苓12 g，全瓜蔞15 g，每天1劑，中藥飲片水煎，每天早晚餐后1 h口服。藥物由石家莊市樂仁堂藥店提供。

1.4觀察指標

1.4.1血糖及安全性：由我院中心實驗室測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，同時測定血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)等，由我院功能科測心電圖。

1.4.2胰島素抵抗：觀察2組空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)變化，HOMA-IR=(FINS × FPG)/22.5，HOMA-IR>2.8表示存在胰島素抵抗。

2　結果

2.1一般情況試驗過程中，治療組脫落3例，對照組脫落2例；共脫落5例，脫落率為5.4%，滿足試驗基本要求。

2.22組患者FPG、2 hPG和HbA1c比較2組FPG、2 h PG、HbA1c治療后較治療前均明顯下降(P<0.05)；且治療組較對照組治療后下降更明顯(P<0.05)。見表1。

2.32組FINS、HOMA-IR比較2組FINS、HOMA-IR治療后均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后治療組FINS、HOMA-IR較對照組明顯下降(P<0.05)。見表2。

組別FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)治療組 治療前(n=46)8.82±1.6811.50±2.018.50±1.20 治療后(n=43)6.25±1.41*#8.45±2.34*#6.21±0.69*#對照組 治療前(n=46)8.95±1.6712.10±2.128.41±1.24* 治療后(n=43)7.66±1.63*10.20±2.11*7.30±0.75*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

組別FINS(mU/L)HOMA-IR治療組 治療前(n=46)12.24±4.574.73±0.35 治療后(n=43)7.28±1.28*#2.11±0.21*#對照組 治療前(n=46)12.84±4.764.92±0.31 治療后(n=44)9.16±1.86*3.32±0.27*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3　討論

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，古今醫(yī)家均對其有過詳細論述。胰島素抵抗是現(xiàn)代醫(yī)學名詞，中醫(yī)學并沒有相應記述，但現(xiàn)代研究對其有不少探討。胰島素通過對特異性葡萄糖運載系統(tǒng)的刺激，使對胰島素敏感的組織(主要包括肝臟、肌肉、脂肪等)增加對葡萄糖的攝取，使得碳水化合物分解，釋放能量，以供機體生理需要；并可將多余的碳水化合物通過糖異生(非糖物質轉變?yōu)槠咸烟?途徑合成肝糖原、肌糖原等，或合成蛋白質、脂肪等儲存起來以供機體需要。因此，若出現(xiàn)胰島素抵抗(包括受體前抵抗、受體水平抵抗、受體后水平抵抗)，可致靶器官和組織對胰島素的生物學效應的反應性降低或喪失，并進一步導致血糖升高而發(fā)展成為 2 型糖尿病。胰島素的這些生理功能與脾主運化的功能相似[4]。有研究顯示，痰濁、瘀血、痰瘀毒交結是胰島素抵抗發(fā)生的基本病因[5]。也有人應用反證的方法，通過活血化瘀方藥的治療，證明胰島素抵抗與瘀血的密切關系[6]。中醫(yī)認為脾主運化，稟賦不足、嗜臥懶動、飲食不節(jié)等均可導致脾胃虛弱，運化失司，從而影響飲食物的消化、吸收，氣血津液生化不足，機體失養(yǎng)，肺生燥熱，胃火內盛，而導致消渴的發(fā)生。胰島素抵抗患者胰島素絕對或相對不足，其病機也可是脾運化水谷精微功能不足、脾為胃行其津液的功能減退，脾虛痰瘀是胰島素抵抗發(fā)生的原因之一[7]。也用研究認為認為痰濁、瘀血、痰瘀毒交結是 IR發(fā)生的基本因素[5]。劉望舒等[4]認為，脾運失司，水精布散失常，津液停滯，從而化生痰濁、瘀血。脾虛與痰瘀互為因果，痰瘀內阻貫穿糖尿病的始終。筆者結合對糖尿病及胰島素抵抗的認識，將其病機特點概括為“濁毒互結”，即“痰濕瘀血為濁，熱為毒，痰濕瘀血熱毒互結為病”，以清熱活血化痰為治法，組成清熱活血化痰方(復方三黃湯)。

本研究顯示，在飲食、運動的基礎上加服二甲雙胍后，較治療前無論在FPG、2 hPG、HbA1c均明顯改善(P<0.05)，若再加服清熱活血化痰方，在以上3個方面除較治療前也有明顯改善(P<0.05)外，且治療組較對照組在以上3方面改善更明顯(P<0.05)，也說明清熱活血化痰方有改善FPG、2 hPG、HbA1c的作用。在FINS、HOMA-IR方面，治療組較對照組明顯下降，說明清熱活血化痰方具有一定的改善胰島素抵抗的作用。張秀玲等[8]認為，黃連苦寒潤下，有保護胰島功能，改善胰島素抵抗的作用。臨床及實驗研究均已證明黃連具有增強胰島素敏感性，控制血糖的作用，其主要活性成分是小檗堿[9,10]。小檗堿具有降血糖、糾正脂質代謝紊亂的作用，可增加胰島素敏感性、促進胰島素的分泌[11]，改善胰島素抵抗，臨床中已經(jīng)用于治療2型糖尿病。動物實驗也顯示，黃連素可改善模型動物的胰島素抵抗，提高脂肪細胞對胰島素的敏感性，其機制能是通過誘導 3T3-L1 脂肪細胞和 L6 骨骼肌細胞AMPK 磷酸化，從而啟動蛋白激酶通路而實現(xiàn)[12]。藥理研究顯示，黃芩中的黃芩苷元有較強的α-葡糖苷酶抑制活性,黃芩苷對血糖升高有抑制作用[13]。黃芩苷為黃芩的主要成分，研究表明，黃芩苷可以降低大鼠血漿中TC、TG 水平，并且能控制大鼠的高血糖癥狀[14]。另外，黃芩苷可使大鼠TNF-α、瘦素水平降低，脂聯(lián)素水平升高，尿白蛋白降低[15]。大黃醇提物是生藥大黃的精制品，用乙醇提取，其主要成分有大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、多糖及鞣質等。李瑩瑩等[16]研究提示，大黃醇能提高糖尿病肥胖大鼠的胰島素敏感性，其機理可能是通過其降低血漿游離脂肪酸(FFA)水平，減輕FFA抑制葡萄糖利用，降低三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平，減低脂蛋白脂酶活性而實現(xiàn)。從葛根素中提取的葛根素具有降血糖、降血脂及提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗的作用[17,18]。韓會民等[19]研究顯示，葛根素能夠改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，并對其機制進行了探討。

清熱活血化痰方中黃連、黃芩味苦，性寒，具清熱燥濕、瀉火解毒之功。黃連與黃芩相須為用，增強清熱燥濕之功。葛根味甘、辛，性涼，具解肌退熱、生津止渴、通經(jīng)活絡之功。丹參味苦，微寒，具活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。大黃味苦，性寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效。瓜蔞味甘、微苦，性寒，具有清熱滌痰、寬胸散結、潤燥滑腸之功。茯苓味甘、淡，性平，具有利水滲濕，健脾，寧心之功。全方共奏清熱活血化痰之功。

綜上所述，清熱活血化痰方能顯著降低患者FPG、2 hPG、HbA1c，同時也可降低糖尿病患者的FINS、HOMA-IR，其有改善胰島素抵抗的作用，這可能是其能夠降低血糖的原因。胰島素抵抗做為一種復雜的代謝紊亂，難以用某個單一的病理過程來解釋，而傳統(tǒng)中藥大多表現(xiàn)出多靶點效應，本研究中清熱活血化痰方治療糖尿病胰島素抵抗的過程中作用機制亦是如此，要完全闡明其作用機制十分復雜，因此，有必要深入研究，以期進一步探明其具體的作用機制，為此類中藥的現(xiàn)代化開發(fā)提供必要的臨床和理論基礎。

1葉任高，陸再英主編.內科學.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004.787-797.

2陳家倫主編.臨床內分泌學.第1版.上海：上?？茖W技術出版社，2011.1027-1033.

3劉元君，王旭.2型糖尿病胰島素抵抗的中醫(yī)藥研究.長春中醫(yī)藥大學學報,2014,30:651-654.

4劉望舒，陳筱云.2 型糖尿病胰島素抵抗與脾的關系探析.山西中醫(yī)學院學報，2016,17：75-76.

5陳永長，許建秦．胰島素抵抗中醫(yī)病機探討．四川中醫(yī)，2008，26:8-11.

6李學軍，楊叔禹．從瘀論治胰島素抵抗的研究現(xiàn)狀． 中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2001，7:79-80.

7申濤，黃曉華，歐亞龍，等. 2 型糖尿病患者中醫(yī)辨證分型與胰島素抵抗的關系.中國中醫(yī)藥科技，2011，18：235.

8張秀玲，張國駿，施文甫，等.調整半夏瀉心湯辛開苦降藥物比例對減少2型糖尿病胰島素的療效觀察.光明中醫(yī)，2014,29：1522-1524.

9Song JM.The antoxidation of berberine on non-insulin dependent diabetes mice.Chin Tradit Herb Drugs,1992,23:590-591.

10Cao CR. Berberine increase rat model of insulin sensitivity in experimental study. Chin J Integr Tradit Chin West Med,1997,17:162-164.

11Ko BS,Choi SB,Park SK,et al.Insulin sensitizing and in-sulinotropic action of berberine from coaidis rhizoma.Biol Pharm Bull,2005,28:1431-1437.

12Lee YS，Kim WS，Kim KH，et al.Berberine，a natural plantproduct，activates AMP-activated protein kinase with ben-eficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistantstates.Diabetes，2006，55：2256-2264.

13橫江俊一.黃芩抑制糖類分解酶的活性.國外醫(yī)學中醫(yī)中藥分冊,2004,26:184-185.

14Waisundara VY，Siu SY，Hsu A，et al.Baicalin upregulates the genetic expression of antioxidant enzymes in Type-2diabetic Goto-Kakizaki rats.Life Sci，2011，88：1016-1025.

15劉長山，王秀軍，孫麗萍，等.黃芩苷對 2 型糖尿病大鼠模型胰島素抵抗的影響.中國老年學雜志，2010，30：3541-3542.

16李瑩瑩，于世家. 大黃醇提物對糖尿病肥胖大鼠IR及FFA等影響的研究.實用糖尿病雜志，2008，4：40-41.

17陶樹高，潘競鏘，鄺少松，等．葛根素對代謝綜合征-2 型糖尿病大鼠胰島素、血糖、血脂的影響．中國藥業(yè)，2008，17:10-12.

18崔秀玲，王遠征，劉曉?。鸶貙μ悄虿〈笫竽I臟 NF-κB65、TNF-α表達的影響．解放軍醫(yī)學雜志，2010,35:679-682.

19韓會民,王樹國.葛根素治療非胰島素依賴型糖尿病患者胰島素抵抗的研究.中國中西醫(yī)結合急救雜志,2006,3:117-119.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.17.027

050000河北省石家莊市中醫(yī)院

張書金，050000河北省石家莊市中醫(yī)院；

E-mail：zhangshujin2007@126.com

R 587.1

A

1002-7386(2016)17-2651-03

2016-02-19)

項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目(編號：2011121)