關(guān)節(jié)病型銀屑病與強(qiáng)直性脊柱炎易感基因關(guān)聯(lián)研究

楊　青　劉　紅　付希安　于永翔　于功奇　屈麗娜　張福仁

關(guān)節(jié)病型銀屑病與強(qiáng)直性脊柱炎易感基因關(guān)聯(lián)研究

楊青劉紅付希安于永翔于功奇屈麗娜張福仁

目的：對(duì)關(guān)節(jié)病型銀屑病與強(qiáng)直性脊柱炎的易感基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析 ，以期發(fā)現(xiàn)共同的易感基因。方法：以379例關(guān)節(jié)病型銀屑?。≒sA）、595例尋常型銀屑?。≒sV）及806例健康對(duì)照為樣本，以Sequenom MassARRAY系統(tǒng)為平臺(tái)，對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)直性脊柱炎的9個(gè)易感基因SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型和數(shù)據(jù)分析。結(jié)果： ERAP1基因（rs27037，P=6.66×10-5，OR:1.43）、21q22.2（rs2242944，P=1.07×10-3，OR:0.73）及IL23R基因（rs1004819，P=4.58×10-3，OR:1.28）與PsA相關(guān)。ERAP1（rs27037，P=1.56×10-4，OR:1.35）與PsV相關(guān)。ERAP1基因?qū)τ赑sA和PsV的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異。IL23R基因（rs1004819）及21q22.2（rs2242944）在PsA和PsV患病風(fēng)險(xiǎn)上存在中等程度的異質(zhì)性（I2值分別為57.41和71.20），但P值無(wú)明顯差異（＞0.05）。IL23R基因（rs11209032，P=1.57×10-3，OR: 1.52）與PsA脊柱炎相關(guān)。結(jié)論：ERAP1基因、21q22.2區(qū)域及IL23R基因是PsA與強(qiáng)直性脊柱炎共有的易感基因。

關(guān)節(jié)病型銀屑??； 易感基因； 易感位點(diǎn)； 強(qiáng)直性脊柱炎

關(guān)節(jié)病型銀屑?。╬soriatic arthritis，PsA）不僅引起皮膚的炎癥，還可導(dǎo)致脊柱和外周關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限及關(guān)節(jié)畸形，是一種嚴(yán)重危害健康的頑固性疾病。雖然國(guó)內(nèi)外研究已成功發(fā)現(xiàn)銀屑病的多個(gè)易感基因，引起銀屑病患者關(guān)節(jié)損害和畸形的易感基因尚未明確［1］。以往研究證實(shí)臨床表現(xiàn)相近疾病間具有共同的易感基因。例如，PsA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均與TNFAIP3、TNIP1基因相關(guān)［2，3］。而銀屑病關(guān)節(jié)炎與

強(qiáng)直性脊柱炎在臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)等方面均有一定共性［4］。本研究擬以GWAS研究發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)直性脊柱炎多個(gè)易感基因SNP位點(diǎn)為候選研究位點(diǎn)［5，6］，以PsA患者為樣本，以尋常型銀屑病患者（psoriasis vulgaris，PsV）和健康志愿者為對(duì)照，以Sequenom MassARRAY系統(tǒng)為平臺(tái)進(jìn)行SNP分型和關(guān)聯(lián)分析，以期發(fā)現(xiàn)共有的易感基因，為闡明該病的發(fā)病機(jī)制、研制與強(qiáng)直性脊柱炎共同作用靶點(diǎn)的藥物奠定基礎(chǔ)。

1　材料和方法

1.1研究樣本 本實(shí)驗(yàn)的樣本包括PsA患者379例，PsV患者595例和正常對(duì)照806例。PsA采用國(guó)際公認(rèn)的CASPAR診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］診斷。PsV為就診時(shí)具有典型尋常型銀屑病皮損，并經(jīng)過(guò)全面臨床查體，無(wú)任何關(guān)節(jié)癥狀和體征，亦無(wú)其他自身免疫病的患者。正常對(duì)照入選標(biāo)準(zhǔn):需同時(shí)滿足以下條件:①身體健康；②本人無(wú)銀屑病、自身免疫性疾?。òㄒ?、二、三級(jí)親屬）、系統(tǒng)性疾??；③家族中無(wú)上述疾病患者。所有入選的PsA及PsV患者均來(lái)自我院皮膚科門診，經(jīng)兩名高級(jí)職稱的醫(yī)師確診；正常對(duì)照為健康志愿者。在所有對(duì)象知情同意并簽字后進(jìn)行資料的收集。對(duì)所有對(duì)象抽取外周靜脈血3～5 mL，編號(hào)排序后應(yīng)用Qiagen DNA抽提試劑盒提取DNA。

1.2SNP的選擇 以國(guó)外發(fā)表的強(qiáng)直性脊柱炎GWAS研究為基礎(chǔ)［5，6］，以原文獻(xiàn)中P＜10-5為界，優(yōu)先選擇OR值相對(duì)較大的SNP位點(diǎn)。在Hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢?cè)揝NP等位基因在中國(guó)人群最小等位基因頻率（Minor Allel Frequency，MAF）＞0.05。且能夠在Sequenom平臺(tái)進(jìn)行分型，并在引物設(shè)計(jì)中相互兼容。依上述原則，最終選擇9個(gè)非MHC（Major Histocompatibility complex，主要組織相容性抗體）的SNPs在試驗(yàn)樣本中分型進(jìn)行驗(yàn)證分析。

1.3基因分型 利用高通量、自動(dòng)化的Sequenom MassARRAY系統(tǒng)（San Diego，California，USA），對(duì)選擇的SNP位點(diǎn)進(jìn)行分型。基本步驟:①將DNA樣本進(jìn)行待測(cè)位點(diǎn)的PCR擴(kuò)增；②將PCR產(chǎn)物進(jìn)行蝦堿性磷酸酶處理（SAP反應(yīng)）；③加MassEXTEND?延伸引物進(jìn)行單堿基延伸反應(yīng)；④將反應(yīng)產(chǎn)物加入SpectroCHIP共結(jié)晶；⑤放入MALDI-TOF質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)；⑥質(zhì)譜圖經(jīng)MassARRAY分型軟件分析處理，出分型報(bào)告。質(zhì)量控制:對(duì)于call rate≥90%、符合遺傳平衡定律、分型聚類圖清晰的SNP及分型成功的樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4數(shù)據(jù)分析 利用Plink 1.07軟件對(duì)分型成功并通過(guò)質(zhì)控的SNPs在病例組（PsA、PsV組）和對(duì)照組做Cochran-Armitage trend檢驗(yàn)計(jì)算其關(guān)聯(lián)性。多重logistic回歸分析用于檢測(cè)區(qū)域內(nèi)的信號(hào)的獨(dú)立性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α以5.6×10-3（即以0.05除以9，即SNP數(shù)目進(jìn)行校正）。采用異質(zhì)性檢驗(yàn)方法（I2and p-values of Q statistic）比較PsA與PsV的異質(zhì)性。依據(jù)文獻(xiàn)，異質(zhì)性的程度主要以I2值大小進(jìn)行判斷，小于25%認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，25%～50%為存在輕度異質(zhì)性，50%～75%為中度異質(zhì)性，75%以上為存在較強(qiáng)異質(zhì)性。鑒于PsA是一異質(zhì)性疾病，有些病例的關(guān)節(jié)表現(xiàn)似強(qiáng)直性脊柱炎，有些則與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類似，本研究將PsA患者按照脊柱是否受累分為脊柱炎型和外周關(guān)節(jié)炎型2組進(jìn)行亞型分析和型別間異質(zhì)性分析。

2　結(jié)果

2.1研究對(duì)象一般情況 本研究所用樣本情況分析結(jié)果見(jiàn)表1。各組年齡、性別基本匹配，PsA組年齡略大。所有樣本均來(lái)自山東，均為漢族。PsA患者中有186例（49.1%）患者伴有脊柱受累（其中單純脊柱受累患者37例，脊柱和外周關(guān)節(jié)同時(shí)受累患者193例），其余193例（50.9%）患者僅伴有外周關(guān)節(jié)受累。

表1　樣本基本信息

2.2統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.1PsA與正常對(duì)照比較見(jiàn)表2 在379例PsA和806例正常對(duì)照中對(duì)9個(gè)通過(guò)質(zhì)控的SNPs進(jìn)行Cochran-Armitage trend檢驗(yàn)，共發(fā)現(xiàn)3個(gè)強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的SNPs與PsA顯著關(guān)聯(lián)，分別是ERAP1基因rs27037（p=6.66×10-5，OR:1.43）和rs27434（P=1.98 ×10-4，OR:072）、21q22.2區(qū)域的rs 2242944（P=1.07 ×10-3，OR:0.73）、IL23R基因rs1004819（P=4.58× 10-3，OR:1.28）。此外，IL23R基因rs11209032（P= 2.75×10-2，OR:1.22）及2p15區(qū)域rs10865331（P= 7.00×10-3，OR:1.28）與PsA提示關(guān)聯(lián)（P＜0.05）。其中ERAP1基因rs27434與rs27037具有一定程度連鎖不平衡（r2值為0.58）。利用logistic回歸方法，控制rs27037的遺傳學(xué)效應(yīng)后，rs27434顯著性消失（P值降為0.1）。通過(guò)logistic回歸，控制IL23R基因rs1004819的遺傳學(xué)效應(yīng)后，rs11209032的p值降為0.65，提示兩者為同一信號(hào)。既往研究報(bào)道ERAP1基因（rs27524、rs151823）、IL23R（rs12131065、rs2201841）與PsV及PsA均相關(guān)［1，8-10］。通過(guò)Haploview軟件和hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)查詢，本次研究的ERAP1基因rs27037、rs27434與rs27524、rs151823具有較強(qiáng)的連鎖不平衡（r2值為0.58～0.93）。而IL23R基因rs1004819與既往報(bào)道的rs12131065的連鎖不平衡程度較低（r2為0.02），與rs2201841則存在一定程度連鎖不平衡（r2為0.465）。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見(jiàn)PsA與21q22.2區(qū)域的相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2.2PsV與正常對(duì)照比較見(jiàn)表2 在595例PsV和806例正常對(duì)照進(jìn)行Cochran-Armitage trend檢驗(yàn)，共發(fā)現(xiàn)2個(gè)強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的SNPs與PsV顯著關(guān)聯(lián)，分別是ERAP1基因rs27037（P=1.56×10-4，OR: 1.35）和rs27434（P=2.87×10-4，OR:0.76）。利用logistic回歸方法，控制rs27037的遺傳學(xué)效應(yīng)后，rs27434顯著性消失，表明2個(gè)SNP為同一關(guān)聯(lián)信號(hào)。2p15區(qū)域的rs10865331（P=2.55×10-2，OR:1.19）與PsV提示關(guān)聯(lián)（P＜0.05），該位點(diǎn)與銀屑病的相關(guān)性未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2.3PsA與PsV異質(zhì)性分析（見(jiàn)表2） 采用異質(zhì)性檢驗(yàn)方法對(duì)與PsA顯著相關(guān)和提示相關(guān)的6個(gè)SNP（P＜0.05）在PsA和PsV的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。異質(zhì)性的程度主要以I2值大小進(jìn)行判斷，同時(shí)結(jié)合Q檢驗(yàn)的P值進(jìn)行判斷，但在樣本較小的情況下，P值往往呈假陰性，而I2值更加敏感。結(jié)果顯示位于IL23R基因的rs11209032和rs1004819，以及21q22.2的rs2242944在PsA和PsV患病風(fēng)險(xiǎn)上存在中等程度的異質(zhì)性（I2值分別為63.22%、57.41%和71.2%），但Q檢驗(yàn)的P值無(wú)顯著性差異（＞0.05）。

2.2.4脊柱炎型、外周關(guān)節(jié)炎型PsA亞型關(guān)聯(lián)分析及異質(zhì)性分析見(jiàn)表3 其將PsA患者按照脊柱是否受累分為脊柱炎型PsA及外周關(guān)節(jié)炎型PsA進(jìn)行亞型分析，并對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。列入分析的脊柱炎型PsA患者共186例（包括37例單純脊柱受累者和149例脊柱和外周關(guān)節(jié)同時(shí)受累者），外周關(guān)節(jié)型患者為無(wú)脊柱受累而僅有外周關(guān)節(jié)受累的PsA患者193例。結(jié)果顯示位于IL23R的rs11209032與脊柱炎型PsA相關(guān)（P=1.57×10-3，OR:1.52，而在外周關(guān)節(jié)炎型PsA中未發(fā)現(xiàn)具有陽(yáng)性意義（P=5.53× 10-1，OR:1.07）。這兩組異質(zhì)性分析結(jié)果顯示該SNP在組間存在較強(qiáng)異質(zhì)性（I2值76.68%，P=0.04）。

表2　PsA、PsV和正常對(duì)照樣本關(guān)聯(lián)分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

表3　脊柱炎型、外周關(guān)節(jié)炎型PsA和正常對(duì)照樣本關(guān)聯(lián)分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

3　討論

近年來(lái)隨著GWAS研究廣泛開(kāi)展和疾病易感基因的發(fā)現(xiàn)，多種臨床表型近似或者免疫相關(guān)的疾病間共有易感基因的現(xiàn)象逐漸引起關(guān)注［2，3，6］。鑒于PsA與強(qiáng)直性脊柱炎在臨床表型上、組織病理的相似性，及既往已有某些易感基因交叉存在的證據(jù)，本研究以GWAS研究發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)直性脊柱炎的易感基因位點(diǎn)作為PsA候選位點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)染色體21q22.2區(qū)域是PsA和強(qiáng)直性脊柱炎共有的易感位點(diǎn)，與PsV無(wú)關(guān)。在山東漢族人群證實(shí)了ERAP1基因是PsA、PsV和強(qiáng)直性脊柱炎共有的易感基因，IL23R是PsA和強(qiáng)直性脊柱炎共有的易感基因。通過(guò)對(duì)PsA進(jìn)行臨床亞型分析，發(fā)現(xiàn)IL23R與脊柱炎型PsA相關(guān)。

本次研究的易感位點(diǎn)中與PsA關(guān)聯(lián)信號(hào)最強(qiáng)的是ERAP1基因（rs27037，P=6.66×10-5，OR:1.43），該基因位點(diǎn)與PsV亦顯著相關(guān)，異質(zhì)性分析顯示其在兩組間無(wú)異質(zhì)性差異，證實(shí)了ERAP1基因是PsA、PsV及強(qiáng)直性脊柱炎共有的易感基因。ERAP1（Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶）基因編碼一種γ干擾素誘導(dǎo)的氨基肽酶。類似多數(shù)MHC I類分子，ERAP1傾向于水解帶有疏水性C羧基末端的氨基酸，其在疏水的C羧基末端9-16個(gè)氨基酸活性殘基結(jié)合過(guò)程中具有獨(dú)特的分子作用，這提示ERAP1是抗原提呈過(guò)程中不可或缺的重要分子基礎(chǔ)。ERAP1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)揮著生物學(xué)功能，將多肽抗原修剪到合適的長(zhǎng)度結(jié)合到銀屑病易感位點(diǎn)MHC I類分子上［8］。既往研究發(fā)現(xiàn)ERAP1基因（rs27524和rs151823）亦與尋常型銀屑病相關(guān)［8，9］，且本團(tuán)隊(duì)以往研究發(fā)現(xiàn)rs27524與PsA相關(guān)［10］。這兩個(gè)位點(diǎn)（rs27524和rs151823）與本次研究的AS易感基因位點(diǎn)rs27037和rs27434具有較強(qiáng)的連鎖不平衡（r2值為0.58～0.93），這提示強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病在ER-AP1基因的易感性具有同源性。

本研究發(fā)現(xiàn)的另一與PsA顯著關(guān)聯(lián)的強(qiáng)直性脊柱炎易感位點(diǎn)位于21q22.2區(qū)域（rs2242944，P=1.07 ×10-3，OR:0.73）。該SNP位點(diǎn)在PsV與對(duì)照的等位基因頻率相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示21q22.2區(qū)域存在PsA和強(qiáng)直性脊柱炎的共有易感基因位點(diǎn)，而與PsV無(wú)關(guān)。在該區(qū)域與rs2242944最近的已知基因是距離82kb的PSMG1基因。研究發(fā)現(xiàn)該區(qū)域亦與兒童炎癥性腸病相關(guān)，與之最強(qiáng)關(guān)聯(lián)SNP是rs2836878［11］。該位點(diǎn)與rs2242944連鎖不平衡程度較強(qiáng)（r2=0.6，D=1）。該研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者結(jié)腸組織PSMG1基因表達(dá)增強(qiáng)，認(rèn)為該基因可能是炎癥性腸病的易感基因［11］。PsA、炎癥性腸病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎三者的臨床表現(xiàn)具有很多共性，如常伴有脊柱炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎，且HLA-B27陽(yáng)性率高、常伴虹膜睫狀體炎、主動(dòng)脈根擴(kuò)張、尿道炎等伴發(fā)疾病，所以在風(fēng)濕科都屬于血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的范疇［4］。這些疾病可能有共同的遺傳學(xué)背景。然而在強(qiáng)直性脊柱炎外周血單核細(xì)胞PSMG1基因的表達(dá)與對(duì)照相比并無(wú)明顯差異，且與rs2242944亦無(wú)關(guān)聯(lián)性［5］。鑒于該基因的生物學(xué)功能與關(guān)節(jié)炎無(wú)明顯相關(guān)性，PSMG1基因可能并非疾病的真正易感基因，21q22區(qū)域可能存在某些非編碼RNA序列或者某個(gè)尚未發(fā)現(xiàn)的基因參與關(guān)節(jié)病變的發(fā)生過(guò)程。

本研究中IL23R基因（rs1004819，P=4.58×10-3，OR:1.28）與PsA相關(guān)，而與PsV無(wú)關(guān)。亞型分析顯示其關(guān)聯(lián)信號(hào)主要來(lái)源于脊柱炎型PsA患者（rs11209032，P=1.57×10-3，OR:1.52）。這提示IL23R基因變異可能參與了PsA的脊柱炎和強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病過(guò)程的某個(gè)環(huán)節(jié)。既往研究曾報(bào)道IL23R與PsA和PsV均相關(guān)［12］。近期一項(xiàng)PsA的GWAS研究顯示該基因在PsA與PsV均相關(guān)，但與PsA相關(guān)性更強(qiáng)［2］。本研究選擇的2個(gè)SNP與既往報(bào)道的銀屑病易感位點(diǎn)不同（r20.02～0.47），且本研究所用樣本量的檢驗(yàn)效能有限，因此尚不能排除其與PsV的相關(guān)性。IL23R基因編碼IL-23受體的一個(gè)亞單位，位于T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）上。IL23R通過(guò)與IL23結(jié)合而參與固有免疫和適應(yīng)性免疫過(guò)程。而IL23對(duì)于Th17細(xì)胞的分化、維持和增生具有重要的作用［14］。此外，抗p40單克隆抗體對(duì)銀屑病和PsA的療效，亦印證了IL12和IL23在銀屑病皮損和關(guān)節(jié)炎癥發(fā)病中的作用［13］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)21q22.2區(qū)域（rs2242944）為這兩種疾病共有易感基因位點(diǎn)，在山東漢族人群證實(shí)了PsA與強(qiáng)直性脊柱炎具有共同的易感基因ERAP1基因、IL23R基因，為炎癥性關(guān)節(jié)病發(fā)病機(jī)制的闡明、共同作用藥物的研制，及PsA患病類型風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和早期診斷奠定了基礎(chǔ)。

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（收稿:2016-01-04）

Susceptibility loci of ankylosing spondylitis in patients with psoriatic arthritis

YANG Qing，LIU Hong，F(xiàn)U Xi'an，YU Yongxiang，YU Gongqi，QU Lina，ZHANG Furen. Shandong Provincial Institute of Dermatology and Venereology，Jinan 250022，China
Corresponding author:Zhang Furen，E-mail:zhangfuren@hotmail.com

Objective:To determine the susceptibility loci of ankylosing spondylitis found by GWAS in patients with psoriatic arthritis（PsA）.Methods:Nine susceptibility SNPs of ankylosing spondylitis were genotyped in 379 patients with PsA，595 patients with psoriasis vulgaris（PsV）and 806 healthy controls by Sequenom MassARRAY.Results:ERAP1（rs27037，P=6.66×10-5，OR:1.43），chromosome 21q22.2（rs2242944，P=1.07×10-3，OR:0.73）and IL23R（rs1004819，P=4.58×10-3，OR:1.28）were significant association with susceptibility of PsA.ERAP1（rs27037，P=1.56×10-4，OR:1.35）associated with PsV. There was no heterogeneity of ERAP1（rs27037）between PsA and PsV groups and there was a heterogeneity of chromosome 21q22.2（rs2242944）and IL23R（rs1004819）between them.IL23R（rs11209032）was found to be associated with axial PsA（P=1.57×10-3，OR:1.52）.Conclusion:ERAP1，21q22.2 domain and IL23R are common susceptibility genes of both PsA and ankylosing spondylitis.

psoriatic arthritis；susceptibility gene；susceptibility loci；ankylosing spondylitis

山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎(jiǎng)勵(lì)基金計(jì)劃（編號(hào):BS2013YY010）

山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

張福仁，E-mail:zhangfuren@hotmail.com