大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡一例

閆天萌左亞剛張 舒林 瀾劉躍華李 麗張 濤賴雅敏

·短篇論著·

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡一例

閆天萌1左亞剛1張 舒1林 瀾2劉躍華1李 麗1張 濤1賴雅敏3

患者，女，27歲?？人?個月，軀干、四肢紅斑、水皰及脫發(fā)2個月。皮膚科情況：頭頂發(fā)稀疏，面部充血性紅斑，雙手指腹紅斑，軀干四肢可見大小不等水皰、血皰，皰壁緊張，尼氏征陰性。外周血紅細(xì)胞和血紅蛋白下降、補(bǔ)體下降，ANA、抗ds-DNA陽性，血清抗VII膠原抗體陽性?；颊甙捯好庖邫z測：ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++），滴度與血液中滴度平行。診斷為大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 大皰性； 皰液

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（BSLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的一種特殊類型，SLE患者發(fā)生BSLE的幾率不到1%［1］。大皰性皮損可發(fā)生于曝光和非曝光部位?；緭p害為單個或成群分布，大小不一的水皰或大皰，起初皰壁緊張，皰液澄清，后可渾濁，也可為血性，瘙癢不明顯，水皰發(fā)展很快，表現(xiàn)形式不同，可以是數(shù)個小水皰，也可以是泛發(fā)全身的緊張性大皰，可伴有瘙癢、糜爛或結(jié)痂。大皰性皮損的出現(xiàn)與SLE病情活動有關(guān)，但與SLE病情不平行［2］。

大皰性皮損往往由日光促發(fā)，是由于基底細(xì)胞層的水腫變性加上真皮上部嚴(yán)重水腫而引起表皮下水皰［3］，另有報道顯示BSLE患者體內(nèi)可存在針對真表皮交界處多個抗原的抗體，包括VII型膠原、層黏連蛋白5、層黏連蛋白6等［4］。BSLE患者皰液中是否存在致病性抗體，目前尚未見報道。

1 臨床資料

患者，女，27歲。因咳嗽咳痰4個月，紅斑水皰2個月入院。4個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳白色黏痰，無發(fā)熱、流涕等，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予對癥止咳化痰治療，未見明顯好轉(zhuǎn)。2個月前脫發(fā)增多；雙側(cè)腋下、臍周出現(xiàn)散在多發(fā)紅斑，伴疼痛及輕度瘙癢，后紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)大皰，疼痛明顯，破潰后流出黃色清稀液體，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“丘疹性蕁麻疹”，予對癥抗炎、濕敷治療，水皰自行破潰、結(jié)痂好轉(zhuǎn)。1個月前患者皮疹復(fù)發(fā)，并泛發(fā)全身，予派瑞松外用效果欠佳。1周前患者晚飯后出現(xiàn)陣發(fā)性臍周絞痛，疼痛劇烈，臥位或蜷縮位疼痛稍有緩解，腹瀉1次，為黃色稀便，未見黏液膿血便，CT提示麻痹性腸梗阻可能。為進(jìn)一步診治收住我院。患者無光敏感、雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)痛。近4個月體重減輕10 kg。既往體健，家族中無類似疾病患者。體格檢查：生命體征平穩(wěn)；雙腋下可觸及黃豆粒大腫大淋巴結(jié)，質(zhì)軟，無壓痛；左下腹可有輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，移動性濁音（+），腸鳴音稍弱。皮膚科情況：頭頂發(fā)稀疏，面部充血性紅斑，雙手指腹紅斑，雙腋下、腹壁、腹股溝散在多發(fā)紅斑，部分皮損上有大小不等水皰、血皰，皰壁緊張，尼氏征陰性（圖1），口腔黏膜、舌面及頰黏膜可見潰瘍、水皰，咽部充血。腹股溝、外陰散在緊張性水皰，肛周皮膚未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞3.9×109/L（正常4.0 ～9.5×109/L），紅細(xì)胞 3.13×1012/L（3.5～5.5×1012/ L），血紅蛋白87 g/L（110～150 g/L），血小板254× 109/L（100～350×109/L）；尿蛋白陰性；大便潛血陽性；胰腺功能正常，D-二聚體＞20 μg/mL（0～0.55 μg/ mL）；抗人球蛋白試驗(yàn)（+）；補(bǔ)體C3 0.265 g/L（0.73～1.46 g/L），C4 0.021 g/L（0.1～0.4 g/L）；血沉39 mm/ h（0～20 mm/h），超敏C反應(yīng)蛋白6.77 mg/L（0～3 mg/L），抗鏈O 209.7 IU/mL（0～20 IU/mL）；腦脊液細(xì)菌涂片、培養(yǎng)、抗酸染色、巨細(xì)胞病毒抗體均陰性；影像學(xué)提示腹水、縱膈、雙側(cè)腋窩多個淋巴結(jié)節(jié)影、心臟微量心包積液、小腸壁彌漫性增厚，可見靶形征。

皮膚組織病理和免疫病理檢查：表皮下大皰，表皮與真皮分離，皰液中可見少量中性粒細(xì)胞，真皮淺層及真皮乳頭較多淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞（圖2），符合BSLE；直接、間接免疫熒光陰性，鹽裂實(shí)驗(yàn)間接免疫熒光：真皮側(cè)IgG可疑陽性（圖3）。

圖1 雙腋下、腹壁散在多發(fā)紅斑，部分皮損上有大小不等水皰、血皰，皰壁緊張，尼氏征陰性圖2 表皮下大皰，表皮與真皮分離，皰液中可見少量中性粒細(xì)胞，真皮淺層及真皮乳頭較多淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞（HE，×100）圖3 鹽裂實(shí)驗(yàn)間接免疫熒光：真皮側(cè)IgG可疑陽性（×100）

免疫指標(biāo)檢查 （1）入院時：血抗核抗體（ANA）1∶80斑點(diǎn)型，抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）407 IU/mL（＜100 IU/mL），抗SSA（+++），抗SSB抗體（++），抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++），RF（-）；ANCA（-），抗BP180、抗Dsg-1、抗Dsg -3均陰性；抗VII膠原抗體（ELISA）35 U/mL（＜6 U/ mL）。（2）治療3周后：血液檢測：ANA 1∶80斑點(diǎn)型、抗ds-DNA陰性，抗SSA（+++），抗SSB抗體（++）。

皰液檢測：ANA（1∶80，斑點(diǎn)型）、抗ds-DNA（陰性）、抗SSA（+++）、抗SSB（++）、抗VII抗體陽性6 U/ mL（＜6 U/mL）。

診斷：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光及血液學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，診斷為BSLE，多漿膜腔積液，腸壁增厚。

治療：予甲潑尼龍500 mg，日1次，沖擊3天后序貫以40 mg日1次，環(huán)磷酰胺0.4，1周1次，羥氯喹0.2日2次，沙利度胺75mg日1次，依諾肝素鈉注射液（克賽）4000 U日1次治療，同時予抗生素軟膏、鹵米松等外用。治療24天后，患者仍有少量新發(fā)皮損，繼續(xù)甲潑尼龍1.0 g日1次沖擊3天，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）10 g/d，5天后病情得到控制，無新發(fā)水皰，查ds-DNA陰性，C3、C4逐漸上升（C3 0.457 g/L，C4 0.067 g/L），WBC 4.70×109/L，環(huán)磷酰胺累積5.2 g?；颊邿o新發(fā)皮疹，原有皮損明顯好轉(zhuǎn)，腹痛緩解出院。

2 討論

BSLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）符合美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會（ARA）制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）發(fā)生表皮下水皰，皰內(nèi)含中性粒細(xì)胞，真皮上層有中性粒細(xì)胞為主的炎性浸潤；3）直接免疫熒光或間接免疫熒光見免疫復(fù)合物沉積于基底膜帶［5］。本患者有可疑頰部紅斑、口腔潰瘍、脫發(fā)、心包積液、腹水、補(bǔ)體下降、紅細(xì)胞及血紅蛋白下降、Coomb實(shí)驗(yàn)、ANA、抗 ds-DNA、抗 SSA、抗SSB均陽性。根據(jù)1979年ARA制定的SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］及2012年SLE國際臨床協(xié)作組（SLICC）修改的ACRSLE分類標(biāo)準(zhǔn)［7］，患者符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該患者直接和間接免疫熒光檢測均陰性，與取材時間有關(guān)。該患者入住免疫內(nèi)科，SLE確診明確后直接予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，后因皮損效果不佳，遂請皮膚科會診，行直接和間接免疫熒光檢測時已經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療（包括3天的甲潑尼龍沖擊治療）約10天。該治療可導(dǎo)致免疫熒光出現(xiàn)假陰性。但鹽裂間接免疫熒光可見部分區(qū)域真皮側(cè)沉積，故BSLE診斷成立。

根據(jù)間接免疫熒光的結(jié)果，BSLE可分為三型：一型為血液中存在抗VII膠原為抗體者；二型為熒光沉積在真皮側(cè)，血清中抗VII型膠原抗體陰性者；三型為熒光沉積于表皮側(cè)者［8］。按該分類標(biāo)準(zhǔn)，該例屬于一型。BSLE需與大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、獲得性大皰性表皮松解癥相鑒別。根據(jù)SLE的系統(tǒng)損害及免疫學(xué)指標(biāo)和典型病理改變，均不支持其他大皰性疾病。

BSLE的治療應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)性損害確定治療方案，SLE的治療方案并不適用于BSLE［1］，對于SLE治療常規(guī)使用的糖皮質(zhì)激素療效往往不滿意，且某些患者在糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)水皰樣皮疹［9］。氨苯砜雖然很少用于SLE的治療，但對BSLE的大皰性皮損有顯著療效［10］。免疫抑制劑對BSLE的治療仍無定論，有報道顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療BSLE有效［11］。該患者采用了常規(guī)的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，療效并不滿意，同時經(jīng)過兩次糖皮質(zhì)激素沖擊治療及免疫抑制劑聯(lián)合IVIG治療后患者癥狀皮損逐漸好轉(zhuǎn)，提示BSLE雖然對糖皮質(zhì)激素療效較差，但采用聯(lián)合治療可得到滿意療效。如果BSLE診斷明確，檢測葡萄糖6-磷酸脫氫酶（-），可采用氨苯砜作為一線治療方案。

該患者除測定血液中ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII膠原抗體、抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++）外，同時測定皰液中相應(yīng)抗體的含量，結(jié)果顯示除抗VII膠原抗體外其余抗體的含量在皰液中與血液中含量基本一致，血液中抗VII膠原抗體高于皰液的含量是由于兩者的取材時間不一致，這也是本研究的局限性之一。由于抗VII膠原抗體檢測尚處于科研階段，臨床不能開展，我們在進(jìn)行該項檢測時，未能找到相應(yīng)時期的血清標(biāo)本，只有患者在治療初期的血樣，故導(dǎo)致了結(jié)果的不一致性。結(jié)合以往的研究報道，SLE皮損中真表皮交界處IgG亞類的沉積與血清中的濃度分布是一致的［12］；在大皰性類天皰瘡患者，血清和皰液中均可檢測到抗BP180NC16A IgG和IgE抗體，而且二者間有一定的相關(guān)性［13］，提示皰液可作為一種檢測標(biāo)本。但是目前尚無關(guān)于ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB 在BSLE的水皰中含量的報道，本研究測定了BSLE患者皰液中ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII膠原抗體、抗組蛋白抗體（+），抗RO 52抗體（+++），抗核小體抗體（++）的濃度，發(fā)現(xiàn)與血清中的含量基本相同，為臨床提供了新的檢測思路，對某些血管條件較差的患者或?qū)Τ檠锌謶值幕颊撸刹捎贸槲捯哼M(jìn)行抗體檢測。研究BSLE的ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII膠原抗體在BSLE致病機(jī)制以及與患者皮損的關(guān)系有重要價值。

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（收稿：2016-02-11 修回：2016-03-11）

Bullous systemic lupus erythematosus：a case report

YAN Tianmeng1，ZUO Yagang1，ZHANG Shu1，LIN Lan2，LIU Yuehua1，LI Li1，ZHANG Tao1，LAI Yamin3. 1.Department of Dermatology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China；2.College of life science and biotechnology，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；3.Department of rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China
Corresponding author：ZUO Yagang，E-mail：zuoyagang@263.net

A 27-years-old female patient presented with cough for 4 months and erythema，vesicle and hair-loss for 2 months.Physical examination revealed sparse hair on the scalp，erythema on the face and finger pulp，bullas on the trunk and extremities.The bullas were negative in Nikolsky`s sign.Red blood cells and hemoglobin declined and anti-nuclear antibody，anti-ds DNA，antibody to type VII collagen in peripheral blood were positive.ANA，anti-dsDNA，anti-SSA，anti-SSB，anti-histone，anti-Ro 52 and anti-nucleosome antibodies in blister fluids were positive.The diagnosis of bullous systemic lupus erythematosus was made.

systemic lupus erythematosus；bullous；blister fluids

國家自然科學(xué)基金（編號：81071301，81371731，81301370）

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京，100730

2沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽，110016

3中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院免疫內(nèi)科，北京，100730

左亞剛，E-mail：zuoyagang@263.net