張文忠 白福慶 尹 輝
(寧陽(yáng)縣中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科,山東 寧陽(yáng) 271400)
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自擬甲參湯治療代償期肝硬化肝脾血瘀證的臨床研究*
張文忠白福慶尹輝
(寧陽(yáng)縣中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科,山東 寧陽(yáng)271400)
目的探討自擬甲參湯治療代償期肝硬化(肝脾血瘀證)的臨床效果,客觀評(píng)價(jià)甲參湯治療代償期肝硬化的可行性。方法選取90例代償期肝硬化患者,隨機(jī)分為治療組(n=45)和對(duì)照組(n=45)。對(duì)照組釆用常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療。治療組在充分告知情況下,在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬甲參湯(鱉甲+丹參)治療。治療30天后,觀察中醫(yī)證候、肝功能、肝纖維化指標(biāo)、門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟體積等指標(biāo),數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果治療組總有效率為95.6%,對(duì)照組為75.6%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中醫(yī)證候改善、肝功能檢測(cè)、肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)、門靜脈壓力、脾臟體積等,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。結(jié)論自擬甲參湯治療代償期肝硬化療效確切,可以緩解臨床癥狀、恢復(fù)肝功能、減輕肝纖維化、降低門靜脈壓力的作用,且具有臨床安全性。
自擬甲參湯;代償期肝硬化;肝脾血瘀證;臨床研究
臨床上,引起肝硬化的病因在歐美國(guó)家以酒精性肝硬化發(fā)病率高,占總例數(shù)的2/3。中醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)則以病毒性肝炎肝硬化為主導(dǎo)因素,約占60%~80%。本病早期缺乏特異性的臨床癥狀,出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)多數(shù)已是中晚期,錯(cuò)失治療良機(jī)。代償期肝硬化臨床上以肝脾血瘀證較為多見(jiàn)。以往認(rèn)為一旦確診,肝硬化是不能逆轉(zhuǎn)的。近年,隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí),肝纖維化逆轉(zhuǎn)是客觀存在的?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)從分子生物技術(shù)如基因排列和蛋白質(zhì)組學(xué)研究認(rèn)識(shí)到肝硬化的發(fā)病機(jī)制,但是治療肝硬化(纖維化)的藥物、方法尚未臻善。本研究利用中醫(yī)方法尋找突破口,可望出現(xiàn)研究前景。自擬甲參湯加減方由鱉甲、丹參2味中藥組成,其功效為活血行氣,破瘀止痛,伍用六味地黃丸除燥,消除上述藥物副作用,并起到扶正培本之功效。通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn),本方治療代償期肝硬化可取得良好的臨床效果。
1.1臨床資料
選取本院肝病科2010年10月至2015年10月住院患者90例作為觀察對(duì)象。將入選病例隨機(jī)分為兩組,其中觀察組45例,對(duì)照組45例。
1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①中醫(yī)診斷:首診辨證分型為肝脾血瘀型;②西醫(yī)診斷:首診為代償期肝硬化;③年齡18~60歲之間;④觀察之前2周內(nèi)未服用類似的中西藥治療的患者。
1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡在18歲以下及60以上者(多為失代償期)、孕婦以及處于哺乳期女性。②有肝硬化腹水、腎病綜合征、食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥者。③原發(fā)性肝癌等肝內(nèi)占位性病變。④合并有心、腎、造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)原發(fā)性疾病,以及精神病患者。自身免疫性疾病需要使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者也需排除。
1.2治療方法
所有病例采取常規(guī)治療:在休息、合理膳食基礎(chǔ)上采用:① 5%葡萄糖注射液250 ml加注射用還原型谷胱甘肽1.2 g靜滴,1次/日;5%葡萄糖注射液100 ml加多稀磷脂酰膽堿注射液10 ml靜滴,1次/日;②乙肝HBV DNA陽(yáng)性患者,予以拉米夫定治療,每天服一次,每次服一片(0.1 g)。原發(fā)性膽汁性肝硬化予以熊去氧膽酸治療;③合并感染者選用第三代頭抱菌素。治療組在上述基礎(chǔ)治療上加用甲參湯:制鱉甲粉6 g(沖服),丹參12 g(水煎服)。伍用六味地黃丸除燥(常規(guī)量)。一日一劑。有黃疸者加茵陳30 g,大黃10 g。氣虛加黃芪10 g,黨參15 g。納差者加白術(shù)15 g,炒二芽各10 g。服藥前及服藥后3個(gè)月分別檢測(cè)患者肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT alanine aminotransferase)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST aspartate aminotransferase)、血清白蛋白(ALB albumin)、總膽紅素(TBIL total bilirubin)。肝纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸(HA hyaluronic acid)、IV型膠原(C-IV Type IV collagen)、層粘連蛋白(LN laminin)、血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)。研究目的:明確甲參湯對(duì)肝硬化患者是否具有護(hù)肝的作用。對(duì)肝硬化患者是否具有抗肝纖維化的作用,并探討其可能的作用機(jī)制,尤其是與 PDGF-BB、TGF-β1的關(guān)系。明確甲參湯是否具有一定的不良反應(yīng)及毒副作用。
1.3 觀察指標(biāo)
①主要癥狀、體征:倦怠乏力、納差、腹脹、脅肋刺痛、面色晦暗、蜘蛛痣、尿黃,治療前后各記錄一次。②實(shí)驗(yàn)室檢查:肝功能(ALT、AST、ALB、TBIl)、肝纖維化指標(biāo)(HA、C-IV、LN)、PDGF-BB、TGF-β1、肝臟硬度值(LSM)。治療前后各記錄一次。③腹部超聲:脾臟厚度、門靜脈內(nèi)徑,治療前后各記錄一次。
1.4安全性指標(biāo)
①一般體格檢查項(xiàng)目,治療前后各一次;②血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)及腎功能、心電圖,治療前后各一次;③不良反應(yīng):主要觀察服藥后觀察對(duì)象新出現(xiàn)的癥狀、體征和不良事件。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
觀察結(jié)束后,將所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均釆用雙側(cè)檢驗(yàn),P≤0.405時(shí)認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01時(shí)認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1綜合療效分析
治療結(jié)束后,治療組與對(duì)照組治療后,總療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),表明治療組綜合療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。
表1 兩組患者綜合療效比較
注:與對(duì)照組比較,*P<0. 05。
2.2中醫(yī)證候療效分析
兩組中醫(yī)證候療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),見(jiàn)表2。
表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較
注:與對(duì)照組比較,*P<0. 05。
2.3治療前后肝功能的比較
兩組患者ALT、AST均改善,治療后治療組較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05 )。治療結(jié)束后治療組與對(duì)照組TBIL值組間比較差異顯著(P<0.01)。見(jiàn)表3。
2.4治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較
肝纖維化指標(biāo)包括 HA、PCIII、C-IV、LN。分別于服藥前、服藥后3個(gè)月各檢查一次。治療組與治療前相比有顯著差異(P<0.01)。治療組與對(duì)照組組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05 )。見(jiàn)表4。
表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較±s)
注:與對(duì)照組比較,*P<0. 05,**P<0. 01。
表4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較±s)
注:治療組與治療前比較,**P<0. 01;與對(duì)照組比較aP<0. 05
2.5腹部B超檢查
患者于服藥前、服藥后3個(gè)月各進(jìn)行1次腹部B超檢查。治療組門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度與對(duì)照組出較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0. 05)。治療組門靜脈主干內(nèi)徑及脾臟厚度與治療前組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05 )。見(jiàn)表5。
表5 治療前后門靜脈主干內(nèi)徑與脾靜脈寬度的比較±s)
注:與對(duì)照組比較,*P<0. 05;與治療前比較aP<0. 05。
肝主筋,其華在爪,開(kāi)竅于目,喜調(diào)達(dá)。肝硬化病位在肝脾,氣滯血瘀是其病機(jī)關(guān)鍵,處方用藥當(dāng)以肝脾為主線。綜合歷代醫(yī)家之觀點(diǎn),肝硬化的病因?yàn)楦螝庥魷駸嶙铚吗鲅杞j(luò)、脈道不通,故活血化瘀是治療首則[1]。中西醫(yī)研究證明,肝硬化是一種慢性遷延性肝病,多種病因長(zhǎng)期或是反復(fù)作用會(huì)造成肝臟彌漫性的損害。中醫(yī)將肝硬化稱作臌脹,酒食不節(jié)、情緒不暢、過(guò)度勞累、血吸蟲的感染、長(zhǎng)時(shí)間的積聚均可導(dǎo)致其發(fā)生。肝硬化在病理組織學(xué)上可見(jiàn)大面積變性壞死的肝細(xì)胞、結(jié)節(jié)性的再生、結(jié)締組織的增生、纖維隔的形成等,這些病理性的變化破壞了肝小葉的結(jié)構(gòu),繼而形成假小葉,肝臟變形、變硬,逐漸發(fā)展為肝硬化[2]。肝硬化通常由肝纖維化進(jìn)展而成,多由肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成增加同時(shí)肝臟對(duì)其降解能力下降造成的,ECM 因此積留在肝臟中,引起纖維結(jié)締組織增生,繼而肝臟纖維化。肝纖維化繼續(xù)發(fā)展,纖維隔形成,肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞,形成假小葉,肝臟在變形變硬過(guò)程中最終形成肝硬化。所以治療代償性肝硬化意義重大。甲參湯由制鱉甲為君藥、丹參為臣藥,配合六味地黃丸“相使”組成。旨在增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng),達(dá)到祛病除邪之目的。
3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)代償期肝硬化的解讀
肝硬化是各種慢性肝臟疾病的終末階段[3]。國(guó)內(nèi)以HBV、HCV和HDV感染較為常見(jiàn),約占60% ~ 80%。其病理特征顯示肝細(xì)胞呈彌漫性變性、壞死或/和調(diào)亡,殘存肝細(xì)胞形成再生結(jié)節(jié),結(jié)締組織增生形成彌漫性纖維隔,最終破壞正常肝小葉結(jié)構(gòu),重構(gòu)形式以硬化性結(jié)節(jié)或假小葉為主。臨床分為代償性肝硬化和失代償性肝硬化兩類。以往觀念認(rèn)為確診的肝硬化是不能逆轉(zhuǎn)的。但是臨床和實(shí)驗(yàn)資料表明早期肝硬化的逆轉(zhuǎn)或消退是客觀存在的。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早期肝硬化主要包括病因治療和抗肝纖維化治療兩個(gè)方面。(1)病因治療:去除肝損傷的誘發(fā)因素是阻斷病情發(fā)展的關(guān)鍵。(2)抗肝纖維化治療:近些年來(lái)陸續(xù)報(bào)導(dǎo)的抗肝纖維化藥物有:γ-干擾素、前列腺素類似物、2-氧戊二酸類似物、蛋白酶抑制刻、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等,作用機(jī)制為抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)增生、增加肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解、促進(jìn)肝細(xì)胞再生,但是目前僅處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,所以,中醫(yī)治療肝硬化前景廣闊,有待試用于臨床。
3.2 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)代償期肝硬化的認(rèn)識(shí)
代償期肝硬化臨床表現(xiàn)以肝脾腫大、乏力、納差、脅肋痛為主癥,屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“積聚”范疇?!睹麽t(yī)指掌·積聚癥瘕》描述:“夫五積者,五臟之積也……久不愈,發(fā)咳逆嘔,其脈弦而細(xì)。”積聚多因情志失調(diào),飲食所傷,感受寒邪所致,導(dǎo)致肝脾受損,臟腑失和,氣機(jī)阻滯,脈道不通所致。肝主疏泄,司藏血;脾主運(yùn)化,司統(tǒng)血。若肝氣不暢,脾運(yùn)失職,肝脾失調(diào),氣血滯濕,壅塞不通,形成腹內(nèi)結(jié)塊,則導(dǎo)致積聚。因此,活血化瘀是治療首要原則[4]。
3.3甲參湯與肝功能
ALT、AST廣泛分布于全身各組織器官,80%AST存在于線粒體,其余20%在胞漿內(nèi),ALT全部?jī)?chǔ)存在細(xì)胞漿內(nèi),它們是反映肝細(xì)胞損害的最常見(jiàn)指標(biāo)。亞洲學(xué)者通過(guò)調(diào)查研究認(rèn)為健康男性、女性血清ALT在正常水平范圍的上限分別為31 IU/L和23 IU/L。美國(guó)學(xué)者研究認(rèn)為男性、女性血清ALT界值分別為30 IU/L和19 IU/L,因此肝損害的患者需要將ALT降至界值范圍內(nèi)。膽紅素是血液循環(huán)中衰老紅細(xì)胞經(jīng)過(guò)一系列氧化還原途徑轉(zhuǎn)化而成。肝細(xì)胞損害時(shí)TBiL可以升高。血清ALB能反映肝臟合成功能。血清ALB比其它血漿蛋白半衰期短,它能更早期反映肝細(xì)胞損害。
本研究通過(guò)對(duì)臨床肝硬化患者設(shè)立實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,各組按療程治療半年后,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組 ALT、AST、TBIL 均下降,實(shí)驗(yàn)組下降程度更明顯;兩組 PAB、A/G 均上升,實(shí)驗(yàn)組上升程度更明顯。表明甲參湯湯具有護(hù)肝降酶,修復(fù)肝組織損傷的作用。
3.4 肝纖維化指標(biāo)判定肝硬化程度
是指各種損傷因素引起肝臟多種細(xì)胞分泌細(xì)胞活性因子,激活HSC,轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,表達(dá)α-SMA,促進(jìn)纖維組織再生,增強(qiáng)MITP-1表達(dá)和I型膠原合成,導(dǎo)致ECM合成與沉積增多的病理過(guò)程[5,6]。PDGF- BB、TGF-β1是肝纖維化中兩種最重要的細(xì)胞活性因子,它們?cè)诟卫w維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。血清肝纖維化指標(biāo)包括 HA、PCIII、C-IV 和 LN,它可以直接反映膠原合成與降解的程度,其檢測(cè)是評(píng)估肝纖維化程度及診斷肝硬化的重要指標(biāo)[7]。HA 是一種由 HSC 合成的大分子黏多糖,是組成 ECM 所必須的成份,可以反應(yīng)肝內(nèi)纖維數(shù)量,由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞降解[8]。Avila 等[9]將通過(guò)對(duì)慢性丙肝血清 HA 測(cè)定,結(jié)果發(fā)現(xiàn) HA 測(cè)定值為 222.3 ng/ml時(shí)反應(yīng)嚴(yán)重的肝纖維化,其準(zhǔn)確性、敏感性及特異性分別為 74.5%、70%、94%。C-IV 在生理狀態(tài)下主要分布于肝、膽、血管及竇周間隙的基底膜,由內(nèi)皮細(xì)胞合成,正常時(shí)含量也極少。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) C-IV > 196 ng/ml 可以區(qū)分肝纖維化S1、S3期,其敏感性和特異性分別為88%、58.7%,從而認(rèn)為 C-IV 有助于肝纖維化分期的診斷及預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度。LN 屬于一類細(xì)胞外基質(zhì)非膠原糖蛋白家族的成員,由肝細(xì)胞、HSC 合成分泌,在細(xì)胞的遷移和分化中發(fā)揮作用。在正常肝組織中表達(dá)較弱,主要存在于血管、淋巴管、膽管的基底膜,因此 LN 能反應(yīng)基底膜的更新率。
3.5 甲參湯抗肝纖維化可能的作用機(jī)制
3.5.1 減少膠原合成并促進(jìn)膠原降解肝內(nèi)彌漫性 ECM 過(guò)度沉積直接導(dǎo)致肝纖維化產(chǎn)生。有一項(xiàng)研究[10]通過(guò)測(cè)定肝纖維化組織切片的膠原含量時(shí)發(fā)現(xiàn)隨時(shí)間延長(zhǎng)膠原逐漸增加,4 周時(shí)膠原增加 4.94%,6 周時(shí)增加 8.25%,8 周時(shí)增加 9.11%。肝纖維化時(shí)由于 V 型膠原增多,從而有可能成為一種診斷生物標(biāo)記[11]。因此拮抗膠原合成、增加膠原降解是肝纖維化和肝硬化治療有效的重要表現(xiàn)。本研究通過(guò)對(duì)臨床肝硬化患者治療前后血清學(xué)及影像學(xué)的檢測(cè),結(jié)果顯示:甲參湯可以明顯降低肝纖維化指標(biāo) HA、PCШ、C-IV、LN 含量。表明護(hù)肝解纖湯具有降低膠原基質(zhì)合成、增強(qiáng)其降解作用,可能是其治療臨床肝硬化患者的機(jī)制之一。
3.5.2 PDGF-BB 與肝纖維化PDGF是一類由二硫鍵連接A、B、C、D四種多肽鏈組成的細(xì)胞因子[12]。它們的部分結(jié)構(gòu)序列具有相似性,A、B鏈可以組成同源或異源二聚體結(jié)構(gòu),包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB;C、D鏈只能組成同源二聚體結(jié)構(gòu),形成PDGF-CC和PDGF-DD[13-14]。PDGF-A和PDGF-C主要在上皮細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞中表達(dá);PDGF-B在血管內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞、巨核細(xì)胞中表達(dá);PDGF-D則在成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。
3.5.3TGF-β1與肝纖維化TGF-β屬于多肽類的生長(zhǎng)因子家族,它在機(jī)體免疫抑制、細(xì)胞生長(zhǎng)凋亡、血管生成、肝纖維化形成等方面發(fā)揮重要的作用。1981年Moses將這種多肽生長(zhǎng)因子命名為TGF-β1,此后在哺乳動(dòng)物中還發(fā)現(xiàn)了TGF-β2、TGF-β3[13]。目前已知生物中TGF-β存在6種亞型。TGF-β是一種來(lái)源于血小板、胚胎的由兩條單體組成的細(xì)胞活性因子,分子量約為25 kDa的同源二聚體[14]。TGF-β1在肝臟中含量最高。
本研究通過(guò)對(duì)健康體檢者和臨床肝硬化患者治療前后血清學(xué) TGF-β1和PDGF-BB 檢測(cè),結(jié)果顯示:肝硬化患者 TGF-β1和 PDGF-BB 檢測(cè)值顯著高于正常組,表明肝硬化時(shí)肝臟 TGF-β1和 PDGF-BB 分泌增加導(dǎo)致血清含量上升。與對(duì)照組相比,護(hù)肝解纖湯可以明顯抑制實(shí)驗(yàn)組 TGF-β1和 PDGF-BB 分泌從而降低其血清檢測(cè)值。表明護(hù)肝解纖湯對(duì)細(xì)胞活性因子 TGF-β1和 PDGF-BB 分泌具有抑制作用,可能是其抗肝纖維化、肝硬化的重要機(jī)制之一。
影像學(xué)檢查用于反映肝臟纖維化的分布類型,粗略判斷彌漫性肝病的程度,提示是否存在顯性肝硬化,但難以檢出<33%的肝細(xì)胞變性。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強(qiáng)以及密度降低也可見(jiàn)于肝硬化等慢性肝病。B超是一種檢查肝、膽、脾、胰腺等臟器的常見(jiàn)方法,具有無(wú)創(chuàng)性、簡(jiǎn)便、反復(fù)易行等優(yōu)點(diǎn),可以初步判斷肝硬化程度及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化。CT 診斷:彌漫性肝臟密度降低,肝臟與脾臟的CT值之比≤1。彌漫性肝臟密度降低,肝/脾CT比值≤1.0但>0.7者為輕度;肝/脾CT比值≤0.7但>0.5者為中度;肝/脾CT比值≤0.5者為重度。
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The clinical observation of Jia Shen Tang in the treatment of compensatory cirrhosis
ZHANG Wen-zhong BAI Fu-qing YIN Hui
(Ningyang Traditional Chinese Medicine Hospital, Ningyang 271400, China)
Objective: Through the clinical observation of Jia Shen Tang in the treatment of compensatory cirrhosis (liver and spleen stasis syndrome ), obtain an objective evaluation about the clinical efficacy and security. Methods: 60 patients with liver cirrhosis were randomly divided into treatment group (n=45) and control group (n=45). The control group was treated with routine western medicine and Western medicine. In the treatment group were fully informed of cases, on the basis of the control group treated with self-made Decoction in the treatment of a ginseng. After 30 days of treatment, TCM symptoms, liver function, liver fibrosis index, the inner diameter of portal vein, splenic volume and other indicators were observed, and the data were statistically analyzed. Results: The total effective rate was 95.6% in treatment group and 75.6% in control group, The difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). TCM symptoms improved, liver function test, liver fibrosis index test, portal vein pressure, spleen volume, etc.The difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion: The curative effect of self-made a ginseng decoction in the treatment of decompensated liver cirrhosis is exact, and can alleviate the clinical symptoms, recovery of liver function, alleviate hepatic fibrosis, decrease portal pressure and with clinical safety.
self design Jia Shen Tang; cirrhosis; liver blood stasis; clinical study
張文忠(1967—),男,山東寧陽(yáng)人,本科,主要從事中醫(yī)消化內(nèi)科臨床診治工作。
R575
A
1004-7115(2016)04-0393-04
10.3969/j.issn.1004-7115.2016.04.011
2016-01-19
山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)學(xué)報(bào)2016年4期