芪桂湯對(duì)脾腎陽(yáng)虛型甲狀腺功能減退癥患者IL-6，TNF-α影響的臨床研究

許繼文 張曉昀 王濤 王旭玲 侯鳳艷

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

芪桂湯對(duì)脾腎陽(yáng)虛型甲狀腺功能減退癥患者IL-6，TNF-α影響的臨床研究

許繼文 張曉昀*王濤*王旭玲*侯鳳艷*

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

目的：觀察芪桂湯對(duì)脾腎陽(yáng)虛型甲減患者血清IL-6，TNF-α的調(diào)節(jié)作用。方法：將40例脾腎陽(yáng)虛型甲減患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組予優(yōu)甲樂(lè)治療，治療組予優(yōu)甲樂(lè)加芪桂湯治療，療程為12周，檢測(cè)各組患者治療前后血清FT3、FT4 、TSH、IL-6、TNF-α水平并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：治療后，2組患者FT3、FT4水平降低， TSH水平升高（P＜0.05），但僅治療組IL-6，TNF-α水平降低（P＜0.05）。結(jié)論：芪桂湯可以改善脾腎陽(yáng)虛型甲減患者的甲狀腺功能，調(diào)節(jié)IL-6，TNF-α水平。

甲減 脾腎陽(yáng)虛 芪桂湯 甲狀腺激素 IL-6 TNF-α

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡(jiǎn)稱(chēng)甲減）是由各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗，引起的全身性低代謝綜合征[1]。各年齡人群均可發(fā)生，女性較男性多見(jiàn)。我省位于缺碘地區(qū)，天氣寒冷，甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高。中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有“甲狀腺功能減退癥”的疾病診斷，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸入“虛勞”、“痰飲”、“水腫”范疇，通過(guò)對(duì)臨床工作的總結(jié)，我們認(rèn)為：甲減多因先天稟賦不足、胞胎失養(yǎng)，或由后天積勞內(nèi)傷、久病失治，加之飲食不節(jié)、情志不遂等原因所致，概括其病機(jī)關(guān)鍵在于“虛”，病位涉及腎、脾兩臟，尤以陽(yáng)虛為甚，而痰濁瘀血?jiǎng)t為其病之標(biāo)[2]。研究表明甲狀腺功能狀態(tài)與細(xì)胞因子水平密切相關(guān)[3-6]，本研究旨在觀察中藥自擬方芪桂湯對(duì)脾腎陽(yáng)虛型甲減患者甲狀腺功能、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的調(diào)節(jié)作用，療效滿(mǎn)意?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料與診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 一般資料

收集2015年10月到2016年01月間于黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診就診的甲減患者40例。其中女性23例，男性17例，年齡31～65歲（平均年齡53歲）。按照就診先后順序隨機(jī)分為治療組（20例）和對(duì)照組（20例），患者均為甲減，脾腎陽(yáng)虛證。觀察時(shí)間為12周。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組患者性別、年齡的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺疾病的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查》典型癥狀為乏力嗜睡、怕冷、體重增加、記憶力減退、便秘等，伴有血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平降低，促甲狀腺激素（TSH）水平高于正常（一般超過(guò)10uIU/ml），基礎(chǔ)代謝率及血清蛋白結(jié)合碘降低，甲狀腺131I攝取率降低[7]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[8]、 2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行版）及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》中的有關(guān)內(nèi)容制定，主癥：畏寒肢冷，腰膝酸軟，面目肢體浮腫，神疲乏力。次癥：顏面浮腫，少氣懶言，納少便秘，神情淡漠，女子月經(jīng)不調(diào)，男子陽(yáng)痿。舌脈：舌淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷3條主癥、1條兼癥并符合舌象脈象者；（2）年齡在18～70歲之間；（3）自愿參加本實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)治療藥物過(guò)敏者；（3）半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)患者；（4）原發(fā)性心腦腎等血管疾??；（5）合并肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（6）精神病患者；（7）急性代謝紊亂以及合并感染者。

2 治療方法

2.1 治療方法

治療期間，兩組患者均接受甲減綜合治療，避免食用影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的食物及藥物。對(duì)照組予左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂(lè)）口服，（德國(guó)默克公司：規(guī)格：50ug/片，100片/瓶），25ug/次，1次/日。治療組在此基礎(chǔ)上加服芪桂湯，方藥組成及制法如下：黃芪30g，肉桂15g，黨參20g，白術(shù)15g，巴戟天15g，干姜10g，熟地20g，菟絲子15g，川芎15g，當(dāng)歸15g，丹參10g，龍骨30g，牡蠣30g，加水800ml，煎湯取汁300ml（黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院制劑室生產(chǎn)），每服150ml，2次/日。12周為一療程。

2.2 中醫(yī)療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》中的有關(guān)內(nèi)容擬定，分治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效三級(jí)評(píng)價(jià)。治愈：治療后癥狀、體征消失，甲狀腺功能恢復(fù)正常，其他相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)；好轉(zhuǎn)：治療后癥狀、體征明顯改善，甲狀腺功能和其他相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后癥狀、體征無(wú)明顯改善，甲狀腺功能和其他相關(guān)指標(biāo)無(wú)改善。

2.3 觀察指標(biāo)

檢測(cè)各組患者治療前后的血清FT3、FT4、TSH、IL-6、TNF-α水平以及臨床癥狀的變化。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療后綜合療效比較（見(jiàn)表1）

與對(duì)照組相比，治療組總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即治療組的有效率高于對(duì)照組。

表1 兩組患者治療后綜合療效比較(n=20)

3.2 兩組患者給藥前后甲狀腺功能的變化（見(jiàn)表2）

兩組患者治療后甲功的變化都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組的治療方案對(duì)于患者的甲功都有改善作用，但治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者給藥前后甲狀腺功能的變化

表2 兩組患者給藥前后甲狀腺功能的變化

注：*與本組治療前比較P＜0.05；△與對(duì)照組治療后比較P＜0.05

組別 時(shí)間 n FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(uIU/ml)對(duì)照組 治療前 20 2.41±0.71 5.14±1.13 11.64±2.03治療后 20 3.69±0.77* 10.73±1.84* 3.78±0.94*治療組 治療前 20 2.59±0.82 5.31±1.29 14.21±2.92治療后 20 5.13±0.85*△15.18±2.47*△2.82±0.86*△

3.3 兩組患者給藥前后IL-6、TNF-α的變化（見(jiàn)表3）

治療前后對(duì)照組細(xì)胞因子的變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即單純西藥治療對(duì)患者IL-6、TNF-α沒(méi)有調(diào)節(jié)作用，加用芪桂湯后兩細(xì)胞因子水平降低。

表3 兩組患者給藥前后IL-6、TNF-α的變化

表3 兩組患者給藥前后IL-6、TNF-α的變化

注：*與本組治療前比較P＜0.05；△與對(duì)照組治療后比較P＜0.05

組別 時(shí)間 n IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)對(duì)照組 治療前 20 23.74±4.53 60.83±5.73治療后 20 21.13±3.24 57.42±5.58治療組 治療前 20 23.99±4.28 62.71±6.02治療后 20 13.52±1.97*△ 30.13±3.39*△

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明細(xì)胞因子廣泛地參與到下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)中，IL-6主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，它對(duì)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化起到調(diào)節(jié)作用，廣泛地參與到免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)和感染當(dāng)中。甲減治療前后，血清IL-6水平的變化存在爭(zhēng)議。TNF-α也廣泛地參與多種免疫和代謝活動(dòng)，其主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞，也可由甲狀腺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α的過(guò)度增殖出現(xiàn)在自身免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，在以細(xì)胞毒素為主要特征的自身免疫性甲狀腺病中，甲狀腺功能減退常伴隨著TNF-α及其受體的過(guò)度增殖。而優(yōu)甲樂(lè)治療后甲減患者的細(xì)胞因子水平變化尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，這是否與單純應(yīng)用西藥治療甲減時(shí)間長(zhǎng)易復(fù)發(fā)有關(guān)值得探討。

甲減病機(jī)責(zé)之脾腎陽(yáng)虛，溫煦、運(yùn)化、固攝作用減弱，陰寒內(nèi)盛，則面色白，畏寒肢冷；腎陽(yáng)虛，則腰膝酸軟；陽(yáng)氣虛，水氣泛溢，則面目四肢浮腫；舌淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)，為陽(yáng)虛之象。芪桂湯以黃芪、肉桂為君藥，旨在補(bǔ)氣溫陽(yáng)、健脾燥濕、利尿消腫，白術(shù)、黨參為臣，助黃芪益氣之功，兼有補(bǔ)血生津、健脾燥濕、利水消腫之效；干姜、巴戟天、菟絲子協(xié)助肉桂補(bǔ)益一身陽(yáng)氣；熟地、當(dāng)歸、川芎、丹參，養(yǎng)血兼活血，補(bǔ)而不淤滯，龍骨、牡蠣收斂固澀?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明黃芪具有促進(jìn)機(jī)體代謝、抗疲勞、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功能，對(duì)干擾素系統(tǒng)、正常機(jī)體抗體的生成有促進(jìn)作用，可提高大鼠的T3、T4水平[9]。綜合方中諸藥配伍，具有補(bǔ)腎健脾、益氣溫陽(yáng)之功，兼以活血祛瘀，能從根本上改善甲減脾腎陽(yáng)虛證患者的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明芪桂湯在改善脾腎陽(yáng)虛型甲減患者甲功的同時(shí)可以降低其IL-6、TNF-α水平，其作用優(yōu)于對(duì)照組，與臨床中中藥縮短甲減治療療程、減少優(yōu)甲樂(lè)用量的經(jīng)驗(yàn)相吻合，提示芪桂湯改善患者甲功的作用機(jī)制可能與其對(duì)于IL-6、TNF-α水平的調(diào)節(jié)作用相關(guān)。

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（2017-02-16 收稿）

* 黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院·哈爾濱 150036