硝苯地平原料藥的粒度及粒度分布研究

劉曉莉，馬　飛

(1 四川大學(xué)生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川　成都　610000； 2 四川弘征科技有限公司，四川　成都　610000)

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硝苯地平原料藥的粒度及粒度分布研究

劉曉莉1，馬飛2

(1 四川大學(xué)生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都610000； 2 四川弘征科技有限公司，四川成都610000)

硝苯地平是臨床常用的心血管系統(tǒng)藥物，屬于高滲透性，低溶解性藥物，溶解性對體內(nèi)吸收影響較大，需要考察其粒度對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。如果不同批次間粒度有差異，可能導(dǎo)致溶出的不一致，進(jìn)而可能造成在體內(nèi)吸收的不一致，對藥效性及安全性都有直接的影響。因此，需要對其粒度及粒度分布進(jìn)行控制，達(dá)到用藥標(biāo)準(zhǔn)。為此，本研究參考有關(guān)資料，經(jīng)過反復(fù)摸索，建立光散射法測定本品的粒度，該方法操作簡便，準(zhǔn)確快速。

硝苯地平；粒度；粒度分布；方法學(xué)

硝苯地平為二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，其擴(kuò)張冠狀動脈和周圍動脈作用強(qiáng)，目的臨床上廣泛用于治療高血壓，冠心病，變異型心絞痛[1]。本品屬于BCS分類：Ⅱ類(高滲透性，低溶解性)，即溶解性對體內(nèi)吸收影響較大，必須考察其粒度對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如果不同批次間粒度有差異，可能導(dǎo)致溶出的不一致，進(jìn)而可能造成體內(nèi)吸收的不一致，對藥效及安全性都有直接的影響。

中國藥典規(guī)定粒度及其分布的測定方法有：顯微鏡法，篩分法，光學(xué)法，電阻法等[2]。光散射法測定粒度是近幾年發(fā)展起來且被廣泛應(yīng)用的新方法，是運(yùn)用粒子被光束照射時(shí)向各個(gè)方向散射和光發(fā)生衍射的特征，散射光的角度與顆粒的直徑成反比關(guān)系，而散射光強(qiáng)角度的增加呈對數(shù)規(guī)律衰減，通過接受散射光能量的分布，基于Fraunhofer衍射和Mie散射理論對這些信號進(jìn)行數(shù)學(xué)處理，即可得到粒度分布。顆粒越小，衍射角越大，因此它更適合小顆粒的測定。本法具有操作簡便，速度快，測定準(zhǔn)確的特點(diǎn)[3]。

本研究參考有關(guān)資料[4]，經(jīng)過反復(fù)摸索，建立光散射法測定硝苯地平原料藥的粒度，該方法操作簡便，準(zhǔn)確快速，適用于藥品生產(chǎn)中原料藥粒度分布的測定。

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1儀器

LS-C(111)激光粒度分析儀，珠海歐美克；SCF-106循環(huán)進(jìn)樣系統(tǒng)，珠海歐美克；MS303S電子天平，梅特勒托利多；SCQ-5201C超聲波清洗儀，上海聲彥超聲波儀器有限公司。

1.2藥品及試劑

硝苯地平原料藥(批號：140407，純度：99.5%)，陜西西岳制藥有限公司；吐溫80為分析純；水為純化水。

2　結(jié)果與討論

2.1干法測定

由于干法測定快速簡便，因此我們首先考察干法測定的可行性。設(shè)計(jì)由不同實(shí)驗(yàn)人員，在不同時(shí)間對6份樣品進(jìn)行平行測定，以考察方法的精密度，由3個(gè)不同實(shí)驗(yàn)人員在不同時(shí)間，測定同一樣品的6份樣品，測定結(jié)果的RSD均大于5.0%，說明干法測定的精密度較差，不能準(zhǔn)確測定本品粒度分布，因此我們考慮采用濕法進(jìn)行篩選。

2.2濕法測定

2.2.1分散介質(zhì)種類的篩選

由于水作分散介質(zhì)較為簡單，因此首選水進(jìn)行研究。對6份樣品進(jìn)行測定，考察方法的精密度，結(jié)果見表1。

表1　用水作介質(zhì)的精密度試驗(yàn)結(jié)果

由表1可知：用水作為分散介質(zhì)，6份精密度樣品的D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值相對標(biāo)準(zhǔn)偏差值均大于5%，說明精密度較差，可能是因?yàn)楸酒吩谒袥]有完全分散，因此我們考慮加入表面活性劑防止粒子聚集，首選吐溫80。

2.2.2表面活性劑用量的確定

為考察吐溫80是否可以作為本品的分散介質(zhì)，我們分別0.05%、0.1%、0.2%吐溫80水溶液作為分散介質(zhì)，分別于0、5、10、15 min對樣品進(jìn)行粒度分布測定，結(jié)果見表2～表4。

表2　0.05%吐溫80水溶液作為分散介質(zhì)的粒度分布測定結(jié)果

表3　0.1%吐溫80水溶液作為分散介質(zhì)的粒度分布測定結(jié)果

表4　0.2%吐溫80水溶液作為分散介質(zhì)的粒度分布測定結(jié)果

由表2～表4可知：吐溫80濃度在0.05%～0.2%之間時(shí)，(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值無明顯差異，同時(shí)樣品在分散介質(zhì)中15 min內(nèi)測定結(jié)果的RSD均在5%以下，說明測定過程較穩(wěn)定?？紤]到表面活性劑濃度越高對樣品的溶解性越高，我們?yōu)榱烁訙?zhǔn)確的得到樣品的粒度分布真值，選用含0.05%吐溫80水溶液作為樣品測定的分散介質(zhì)。

2.2.3樣品超聲時(shí)間的確定

由于濕法測定粒度分布的前提是使樣品能夠在分散介質(zhì)中均勻分散，因此我們使用超聲分散的方式，并對超聲時(shí)間進(jìn)行了考察，具體為：取樣品0.4 g，用30 mL 0.05% 吐溫80水溶液超聲分散，加入400 mL純化水作為分散介質(zhì)。共8份樣品，分為4組，每組分別超聲2 min、5 min、10 min、15 min進(jìn)行測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示超聲時(shí)間對測定結(jié)果無明顯影響，因此，選擇最短的超聲分散時(shí)間2 min。

2.2.4樣品濃度的確定

由于樣品濃度影響測定時(shí)的遮光比，可能對測定結(jié)果產(chǎn)生影響，我們對樣品濃度進(jìn)行了考察，具體為：分別取樣品0.2 g、0.4 g、0.6 g各2份，用30 mL 0.05%吐溫80水溶液超聲分散，加入400 mL純化水作為分散介質(zhì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：三個(gè)濃度樣品的D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)無明顯差別，粒度分布結(jié)果受樣品量影響較小。

綜上所述，我們選擇最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)方法：取樣品0.4 g，用30 mL 0.05%吐溫80的水溶液超聲分散2 min，加入400 mL純化水作為分散介質(zhì)，濕法測定，計(jì)算D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值。

2.3檢測方法學(xué)驗(yàn)證

2.3.1溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

我們考察了同一樣品在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)及樣品在室溫放置下的穩(wěn)定性。具體為：配制一份樣品溶液，加入激光粒度分析儀中，連續(xù)測定進(jìn)入系統(tǒng)后5 min、30 min、45 min、60 min的樣品粒度分布。另取一份樣品溶液，于室溫0 h、0.5 h、1 h、2 h進(jìn)行測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5、表6。

表5　同一樣品循環(huán)穩(wěn)定性結(jié)果

表6　樣品室溫穩(wěn)定性結(jié)果

由表5、表6可知：樣品在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)60 min和在室溫2 h內(nèi)粒度分布穩(wěn)定，滿足檢測要求。

2.3.2中間精密度

為考察方法的中間精密度，由A、B、C三位不同實(shí)驗(yàn)人員在不同時(shí)間測定樣品的粒度分布，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。

表7　中間精密度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表7可知：不同分析人員在不同時(shí)間測定本品的粒度分布， D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值的RSD均小于5%，說明本方法中間精密度好。

3　結(jié)　論

激光散射法具有粒徑測定范圍廣，結(jié)果重現(xiàn)性好等特點(diǎn)。已有研究證實(shí)其用于控制乳糖的粒度，比傳統(tǒng)的篩分法更好[5]。目前我國尚未見硝苯地平原料藥粒度測定的文獻(xiàn)報(bào)道，因此，為了對硝苯地平原料藥進(jìn)行質(zhì)量控制，我們采用激光粒度儀濕法測定其粒度及粒度分布，通過介質(zhì)濃度的考察，樣品用量的考察、超聲時(shí)間考察、溶液穩(wěn)定性及精密度實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，本方法操作簡單，可以快速、準(zhǔn)確、科學(xué)地測定硝苯地平的粒度分布。為硝苯地平原料藥的質(zhì)量控制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)與檢測方法。

[1]顧天華. 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)[J]. 新藥與臨床, 1993, 12(1): 37-40.

[2]中華人民共和國藥典. 2010年版二部附錄ⅨE[S]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2010: 405-406.

[3]陳?？? 陳桂量, 李慧義. 藥物及其制劑粒度測定法探討[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn), 2012, 13(6): 405.

[4]吳蕓, 孫小路. 光散射法測定阿維A原料藥粒度[J]. 中國藥房, 2013, 24(17): 1606-1608.

[5]鄒文博,許明哲,王晨,等. 激光散射法測定乳糖的粒度[J]. 藥物分析雜志, 2007, 27(9): 1420.

Study on Particle Size and Particle Size Distribution of Nifedipine

LIUXiao-li1，MAFei2

(1 The State Key Laboratory of Biotherapy，Sichuan University, Sichuan Chengdu 610000;2 Sichuan Hongzheng Technology Co., Ltd., Sichuan Chengdu 610000, China)

Nifedipine is a kind of high permeability and low solubility of drugs. The solubility of nifedipine in vivo absorption effect is large, the size effect of nifedipine on the quality of products must be inspected. If the granularity of nifedipine between different batches is different, it may lead to the dissolution of inconsistent, which may result in inconsistent absorption, it will on the efficacy and safety have a direct impact. The method of light scattering was used to determine the size of the product. The method is simple, accurate and fast.

nifedipine; particle size; particle size distribution; methodology

劉曉莉(1981-)，女，主要從事藥物開發(fā)和應(yīng)用。

R917

B

1001-9677(2016)07-0099-03