microRNA-221在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其對(duì)癌細(xì)胞遷移的影響

王剛，解寒冰（河南省鄭州人民醫(yī)院 .急診科，.普通外科，河南 鄭州 450003）

臨床論著

microRNA-221在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其對(duì)癌細(xì)胞遷移的影響

王剛1，解寒冰2
（河南省鄭州人民醫(yī)院 1.急診科，2.普通外科，河南 鄭州 450003）

目的研究上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的微小R NA（microR NA，以下簡稱miR NA）-221在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平，并探索其對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移水平的影響。方法選取該院40例結(jié)直腸癌患者為研究組，選取同期體檢的40例健康人群為對(duì)照組。采用實(shí)時(shí)定量R T-PCR法檢測結(jié)直腸癌患者癌組織以及癌旁組織中miR NA-221表達(dá)水平，同時(shí)對(duì)比結(jié)直腸癌患者及正常人血漿中miR NA-221表達(dá)水平。對(duì)結(jié)直腸細(xì)胞采用miR NA-221的mimic及inhibitor分別高、低表達(dá)miR NA-221后，采用transwell法分別檢測細(xì)胞的侵襲水平以及EMT相關(guān)蛋白表達(dá)。結(jié)果miR NA-221在直腸癌組織的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；miR NA-221在直腸癌患者血漿中的表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干擾結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞株中miR NA-221后，結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移能力顯著降低（均P<0.05），且細(xì)胞中EMT相關(guān)的上皮鈣黏蛋白（E-cad）的表達(dá)水平降低；而過表達(dá)HT-29細(xì)胞株中miR NA-221，結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移能力顯著增加，且細(xì)胞中EMT相關(guān)的上皮鈣黏蛋白（E-cad）的表達(dá)水平增加。結(jié)論結(jié)直腸癌患者高表達(dá)的miR NA-221通過促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移水平來參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程。

microR NA-221；結(jié)直腸癌；上皮鈣黏蛋白；遷移

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球消化道最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢[1]。而在中國，由于飲食結(jié)構(gòu)西方化、生活行為方式改變及精神緊張等很多因素，結(jié)直腸癌死亡率居惡性腫瘤第5位[2-3]。因此，研究結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療有著重要的臨床意義。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，EMT現(xiàn)象與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，在多種癌癥的原位浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著極其重要作用[4]。

微小RNA（microRNA，以下簡稱miRNA）是一類新近發(fā)現(xiàn)的長度約為22個(gè)核昔酸的非編碼單鏈小分子RNA。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在腫瘤的EMT過程中發(fā)揮著重要的作用：miRNA-194能夠通過靶向FoxM1抑制胃癌的EMT過程[5]；miRNA-124通過調(diào)節(jié)TNF-a參與調(diào)節(jié)前列腺癌的EMT[6]；高表達(dá)的miRNA-9參與乳腺癌的EMT過程[7]。miRNA-221是一類近年來發(fā)現(xiàn)的與前列腺癌EMT中密切相關(guān)的新分子[8]。然而到目前為止，EMT相關(guān)的miRNA-221在結(jié)直腸癌患者組織及血漿內(nèi)的表達(dá)水平以及對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞潛在作用的研究報(bào)道尚少。本研究對(duì)比了miRNA-221在結(jié)直腸癌患者組織及血漿內(nèi)的表達(dá)水平，并觀察其對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移能力的影響。

1　材料與方法

1.1臨床資料

所有組織樣本來源于2013年1月-2015年1月鄭州人民醫(yī)院行手術(shù)治療的40例結(jié)直腸癌患者的手術(shù)切除標(biāo)本，病理診斷均為結(jié)直腸癌?；颊吣挲g23～69歲。術(shù)前均未接受化療、放療。癌組織標(biāo)本離體時(shí)間控制在30 min內(nèi)，并分別取癌旁組織（距離癌組織大約4 cm）。對(duì)照組選取本院體檢的正常40例健康人群，年齡22～63歲。其中，男性16例，女性24例。兩組人群在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1組織以及血漿標(biāo)本總R NA提取、逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)及檢測清晨空腹時(shí)抽取正常人群與結(jié)直腸癌患者5 ml外周靜脈血，加入EDTA抗凝劑，2 h內(nèi)于4℃條件下4000r離心5min。離心后提取上層血漿

放入-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩＝Y(jié)直腸癌組織及癌旁組織手術(shù)切除標(biāo)本取出后立即放入液氮，并儲(chǔ)存于-80℃冰箱?？俁NA提取、逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)及實(shí)時(shí)定量PCR（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）：取約100mg組織或100μl血漿，加入1 ml Trizol（購于美國Gibco公司）后采用勻漿儀進(jìn)行勻漿，抽提總RNA，所得RNA溶于20μl的DEPC水中，采用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（Thermo Fisher公司）對(duì)所抽提的RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA。PCR反應(yīng)條件：95℃變性20 s，然后60℃ 20 s和70℃ 1 s進(jìn)行40個(gè)循環(huán)。miRNA-221探針引物：5'-GAAACCCAG CAGACAATGTAGCT-3'[9]；U6內(nèi)參：5'-CTCGCTTCG GCAGCACA-3'以及5'-AACGCTTCACGAATTTGCG T-3'。PCR使用ABI公司的7300型號(hào)Real-Time PCR儀器，結(jié)果采用2-ΔΔCt法進(jìn)行相對(duì)定量分析[10]。

1.2.2細(xì)胞轉(zhuǎn)染人大腸癌細(xì)胞株HT-29（上海拜力生物科技有限公司）采用高糖DMEM（美國Hyclone公司）+10%FBS（美國Gibico公司）傳代培養(yǎng)，如圖1所示。待HT-29細(xì)胞匯合率生長到60%～70%左右時(shí)，采用脂質(zhì)體2000（美國Invitrogen公司）對(duì)株HT-29分別采用miRNA-221的mimic及inhibitor轉(zhuǎn)染，高、低表達(dá)miRNA-221，于48 h檢測其干擾效率。miRNA-221的模擬物與抑制物由廣州銳博生物科技有限公司設(shè)計(jì)合成。分組情況：A組空白組（未加任何序列質(zhì)粒）；B組對(duì)照組（加入對(duì)照無意義序列）；C組實(shí)驗(yàn)組（mimic及inhibitor轉(zhuǎn)染組）。

圖1　細(xì)胞培養(yǎng)圖 （×200）

1.2.3細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)取對(duì)數(shù)生長期HT-29細(xì)胞制備細(xì)胞懸液，調(diào)整細(xì)胞密度至5×l05個(gè)/ml，按0.1 ml/孔加入到transwell（美國Corning公司）小室的上層，小室下層加入1ml的10%血清的培養(yǎng)液（完全DMED）。培養(yǎng)24h時(shí)間后，取出transwell小室，吸去上層的培養(yǎng)液，使小室于室溫下自然干燥。無水乙醇固定后，采用0.1%結(jié)晶紫于室溫下染色30min，倒置顯微鏡（德國蔡司，CFM-500）下觀察己遷移至小室下層的細(xì)胞。隨機(jī)選取5個(gè)視野（×200倍），計(jì)數(shù)小室下層的細(xì)胞數(shù)。本實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，每次每樣三復(fù)孔。

1.3免疫印跡檢測蛋白水平

轉(zhuǎn)染后收集HT-29細(xì)胞，加入1×SDS細(xì)胞裂解液，SDS-PAGE電泳，120 V電壓轉(zhuǎn)膜100 min，37℃封閉 80 min，加兔抗人的上皮鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）（美國Cell Signaling公司）4℃孵育過夜后，HRP標(biāo)記的小鼠抗兔二抗（南京生興生物）（1∶2000稀釋）37℃孵育30min，ECL發(fā)光檢測。內(nèi)參蛋白選用Sigma公司的兔抗人β-actin （1∶3 000稀釋）。用Image-Pro-plus圖像分析軟件系統(tǒng)對(duì)蛋白條進(jìn)行掃描并分析結(jié)果，以β-actin為參照，E-cad表達(dá)的相對(duì)含量以目的條帶與內(nèi)參條帶灰度值的比值表示。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。觀測資料均為計(jì)量數(shù)據(jù)，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)通過，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。多組間的比較，為單因素方差分析+LSD多重比較；兩組間的差異比較，為成組t檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1結(jié)直腸癌患者組織中miRNA-221 mRNA的表達(dá)水平

miRNA-221 mRNA在結(jié)直腸患者組織中的表達(dá)水平為（3.02±1.19），顯著高于癌旁組織的（1.18±0.27），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.682，P= 0.000）。

2.2結(jié)直腸癌患者血漿中miRNA-221 mRNA的表達(dá)水平

結(jié)直腸癌患者血漿中miRNA-221 mRNA表達(dá)水平為（3.18±1.81），顯著高于正常健康人群的（1.31±0.53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.345，P= 0.000）。

2.3低表達(dá)miRNA-221對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移能力及EMT相關(guān)蛋白水平影響

由表1可見，3個(gè)指標(biāo)的3個(gè)組間整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。遂進(jìn)行多重比較，比較結(jié)果顯示：結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA-221的抑制物（inhibitor）后，miRNA-221的mRNA水平顯著降低（P<0.05）（見圖2A）。低表達(dá)結(jié)直腸癌細(xì)胞中miRNA-221后，HT-29細(xì)胞的遷移能力顯著降低（P<0.05）（見圖2B）。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與轉(zhuǎn)染對(duì)照組比較，低表達(dá)miRNA-221的結(jié)直腸癌細(xì)胞中EMT相關(guān)的上皮鈣黏蛋白（E-cad）的表達(dá)水平降低（圖2C、2D），差異也有顯著性意義（P<0.05）。

2.4高表達(dá)miRNA-221對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移能力及EMT相關(guān)蛋白水平影響

由表2可見，3個(gè)指標(biāo)的3個(gè)組間整體差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。再進(jìn)行多重比較，比較結(jié)果顯示：結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA-221的模擬物（mimic）后，miRNA-221的mRNA水平表達(dá)增加（見圖3A），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高表達(dá)結(jié)直腸癌細(xì)胞中miRNA-221后，HT-29細(xì)胞且遷移能力也顯著增加（見圖3B）（P<0.05）。此外，與轉(zhuǎn)染對(duì)照組比較，過表達(dá)miRNA-221的結(jié)直腸癌細(xì)胞中EMT相關(guān)的E-cad的表達(dá)水平增加（見圖3C、3D），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1　干擾miRNA-221對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移影響比較

表2　過表達(dá)miRNA-221對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移影響比較

圖2　低表達(dá)miRNA-221對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移能力及EMT相關(guān)蛋白水平影響

圖3　高表達(dá)miRNA-221對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移能力及EMT相關(guān)蛋白水平影響

3　討論

結(jié)直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病與生活方式、遺傳及大腸腺瘤等關(guān)系密切。結(jié)直腸癌的發(fā)生及發(fā)展是一個(gè)多因素、復(fù)雜的過程，而腫瘤轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌高死亡率的主要原因之一[11]。結(jié)直腸癌的EMT過程包含細(xì)胞骨架重排、上皮細(xì)胞解除細(xì)胞間黏附結(jié)構(gòu)及細(xì)胞極性改變等，導(dǎo)致細(xì)胞變形、伸出絲狀偽足及細(xì)胞極性的喪失等，從而在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用[12]。因此，尋找特異性早期診斷EMT相關(guān)的分子標(biāo)志物（如基因標(biāo)志）以及基因靶向治療的新策略成為結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)問題。

microRNA（miRNA）通過引起特異靶mRNA降解抑制蛋白合成，在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控特異基因表達(dá)，是一種新的基因表達(dá)調(diào)控分子。研究認(rèn)為，miRNAs既可作為癌基因又可作為抑癌基因，廣泛參與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移等多種病理過程[13-17]。大量的研究認(rèn)為，miRNA在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷和預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用[11，18-19]。Hansen等[11]發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中miRNA-126顯著上調(diào)，并與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。而Geng等[20]發(fā)現(xiàn)，miRNA-103在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，且能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌的遷移。然而至今，結(jié)直腸癌患者中miRNA-221的表達(dá)水平及其功能的研究尚少報(bào)道。

本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-221在結(jié)直腸癌患者組織中表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，且miRNA-221在結(jié)直腸癌患者血漿中的表達(dá)水平高于正常人群，說明了miRNA-221在結(jié)直腸癌患者中可能參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Qin等[21]學(xué)者發(fā)現(xiàn)miRNA-221在結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT29中高表達(dá)，且其可以通過靶向RECK分子促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；從另一方面支持了本研究在結(jié)直腸癌組織中的結(jié)果。

此外，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)miRNA-221的結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移水平顯著降低，而高表達(dá)miRNA-221的結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移水平顯著增加，表明miRNA-221能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移，從而提示了miRNA-221可能通過影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移參與結(jié)直腸癌的進(jìn)程，這與Qin等[23]研究的結(jié)果一致[21]。研究表明，直腸癌的EMT過程在分子生物學(xué)方面典型表現(xiàn)為E-cad蛋白等上皮標(biāo)志物的缺失或減弱。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)miRNA-221的結(jié)直腸癌細(xì)胞的EMT相關(guān)蛋白E-cad表達(dá)水平顯著降低；而高表達(dá)miRNA-221的結(jié)直腸癌細(xì)胞中EMT相關(guān)蛋白E-cad表達(dá)水平顯著增加，從而提示了miRNA-221可能通過調(diào)控E-cad來參與結(jié)直腸癌的EMT進(jìn)程。

綜上所述，miRNA-221在結(jié)直腸癌中可能發(fā)揮促進(jìn)腫瘤的功能，其主要是通過影響乳結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移來參與腫瘤的進(jìn)程，并與結(jié)直腸癌的EMT相關(guān)蛋白E-cad密切有關(guān)。結(jié)直腸癌患者組織及血漿中miRNA-221的檢測對(duì)結(jié)直腸癌的臨床治療及預(yù)后可能具有一定的指導(dǎo)意義。

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（張蕾編輯）

Expression of microRNA-221 in colorectal carcinoma and its impact on cancer cells'migration

Gang Wang1，Han-bing Xie2
（1.Department of Emergency Medicine；2.Department of General Surgery，Zhengzhou People's Hospital，Zhengzhou，Henan 450003，China）

Objective To study miRNA-221 expression in colorectal tissue and plasma of cancer patients，and to explore the mechanism about its migration of colorectal cancer.Methods 40 cases of colorectal cancer patients in our hospital as the study group，40 cases of healthy people as the control group，we used RT-PCR to detect the mRNA levels in peripheral blood or tissue between of two groups；in addition，after overexpression or knockdown of microRNA-221，we detected the migration of cancer cells.Results The expression of microRNA-221 in colorectal cancer tissues was significantly higher than the adjacent tissues（P＜0.05）；in addition，the expression of microRNA-221 in plasma of colorectal cancer patients was significantly higher than the normal population（P＜0.05）.Knockdown of microRNA-221 in colorectal cancer cell line reduced cell invasion and E-cad expression significantly（P＜0.05）；whereas overexpression of microRNA-221 in colorectal cancer cell line improved cell invasion and E-cad expression significantly（P＜0.05）.Conclusion High expression of microRNA-221 in colorectal cancer patients participated in the development of colorectal cancer by promoting the migration of colorectal cancer cells.

microRNA-221；colorectal cancer；E-cad；migration

R 735.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.04.012

1005-8982（2016）04-0058-06

2015-11-16