血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3與2型糖尿病腎病的關(guān)系

汪　瓊，金國璽，于　磊

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·臨床醫(yī)學(xué)·

血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3與2型糖尿病腎病的關(guān)系

汪瓊，金國璽，于磊

目的：測(cè)定血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGF-BP3)水平，探討其與2型糖尿病腎病的關(guān)系。方法：選擇2型糖尿病患者86例，根據(jù)其尿微量白蛋白排泄率(UAER)結(jié)果分為單純糖尿病組(SDM組)33例、早期糖尿病腎病組(EDN組)28例和臨床期腎病組(CDN組)25例。檢測(cè)IGF-1、IGF-BP3、UAER等指標(biāo)，分析IGF-1、IGF-BP3與糖尿病腎病的發(fā)病和病情輕重的關(guān)系。結(jié)果：CDN組血清IGF-1、IGF-BP3和UAER均明顯高于SDM與EDN組(P<0.01)，CDN組血清IGF-1、IGF-BP3和UAER亦均明顯高于EDN組(P<0.01)。 IGF-1與肌酐、尿素氮、UAER和IGF-BP3均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與年齡和糖化血紅蛋白均無相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，而與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)。結(jié)論：血清IGF-1、IGF-BP3水平與2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性,可作為糖尿病腎病早期的診斷指標(biāo)之一。

糖尿病腎病；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3

糖尿病腎病是糖尿病的慢性微血管并發(fā)癥之一，亦是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。大部分糖尿病腎病患者早期癥狀不明顯，因此耽誤了診斷和治療，到醫(yī)院診治時(shí)已進(jìn)入腎功能不全期，之后患者的腎功能損害速度加快，很快進(jìn)入尿毒癥期而選擇透析治療或腎移植。血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGF-BP3)在糖尿病腎病早期診治中有一定的作用。體循環(huán)中IGF-1主要由肝臟分泌，腎臟也可少量合成。IGF-1的表達(dá)通過生長(zhǎng)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，但其他一些因素如一氧化氮、營養(yǎng)狀態(tài)及炎癥因子等也可以影響IGF-1的合成量[1]。腎臟不僅合成IGF-1，而且降解IGF-1，也是其靶器官之一[2]。IGF-BPs有6種，其中IGF-BP3是作用最強(qiáng)而且數(shù)量最多的一類結(jié)合蛋白，主要由肝臟合成，可結(jié)合95%以上的游離IGF-1，轉(zhuǎn)運(yùn)至組織發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。本文通過測(cè)定2型糖尿病和糖尿病腎病患者血液中IGF-1、IGF-BP3水平，探討其與糖尿病腎病病變程度的關(guān)系?，F(xiàn)作報(bào)道。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012-2014年我院門診和住院就診的2型糖尿病患者86例，男45例，女41例，年齡38～89歲。根據(jù)尿微量白蛋白排泄率(UAER)情況分為3組：?jiǎn)渭兲悄虿〗M(SDM組)UAER<20 μg/min 33例，男18例，女15例，年齡38～89歲；早期腎病組(EDN組)UAER 20～200 μg/min，血肌酐水平正常28例，男14例，女14例，年齡52～69歲；臨床期腎病組(CDN組)UAER>200 μg/min,血肌酐水平正?；蛏?5例，男12例，女13例，年齡45～79歲。3組患者性別和年齡均具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除條件2型糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L；(2)沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L應(yīng)重復(fù)檢測(cè)一次，仍達(dá)以上值者，可以確診為糖尿??；(3)沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L或糖耐量實(shí)驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L者，可以確診為糖尿病。微量白蛋白尿是診斷糖尿病腎病的標(biāo)志，糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)UAER的增加(正常<20 μg/min)。排除可能影響IGF-1、IGF-BP3的因素，如感染、腫瘤、肝功能損害、手術(shù)、外傷、腎小球疾病、原發(fā)性腎病及其他內(nèi)分泌疾病等；排除影響腎功能異常的因素，如原發(fā)性高血壓、泌尿系結(jié)石、感染、使用腎毒性藥物等；排除可能會(huì)引起尿白蛋白排泄率水平升高的因素，如近期發(fā)生酮癥酸中毒、心力衰竭、泌尿系感染、運(yùn)動(dòng)、原發(fā)性高血壓等。

1.3方法IGF-1及IGF-BP3測(cè)定：抽取空腹靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法及配套試劑測(cè)定；UAER測(cè)定：從清晨8點(diǎn)至次日清晨8點(diǎn)留取24 h尿，采用化學(xué)放射免疫法測(cè)定，UAER=(白蛋白尿濃度×尿量)/24 h；血糖及腎功能指標(biāo)：清晨空腹采血，血糖采用葡萄糖氧化酶法，尿素氮采用脲酶-谷氨酸脫氫酶法，肌酐采用肌氨酸氧化酶法，儀器為Olympus AU5400型自動(dòng)生化分析儀；糖化血紅蛋白(HbA1c)：乳膠增強(qiáng)免疫比濁法，儀器為Beckman coulter AU5800型自動(dòng)生化分析儀。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用方差分析和q檢驗(yàn)及直線相關(guān)分析。

2　結(jié)果

2.13組患者IGF-1、IGF-BP3及一般生化指標(biāo)比較3組一般生化指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；EDN組和CDN組患者UAER和IGF-1及IGF-BP3水平均明顯高于SDM組(P<0.01)，CDN組UAER和IGF-1及IGF-BP3水平亦明顯高于EDN組(P<0.01)(見表1)。

表1　3組的IGF-1、IGF-BP3水平及一般生化指標(biāo)的比較

q檢驗(yàn)：與SDM組比較*P<0.05,**P<0.01；與EDN組比較△△P<0.01

2.2IGF-1、IGF-BP3與糖尿病腎病各指標(biāo)的相關(guān)性分析IGF-1與肌酐、尿素氮、UAER和IGF-BP3均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與年齡和HbA1c均無相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，而與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見表2)。

3　討論

IGF-1是一種肽類激素，基因位于12號(hào)染色體，由70個(gè)氨基酸組成，具有內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌等分泌方式。IGF-1主要通過IGF-1受體發(fā)揮作用。在體循環(huán)中，IGF-1主要以與IGF-BPs結(jié)合形式存在[2]，使IGF-1的半衰期延長(zhǎng)，血液中有穩(wěn)定的游離的IGF-1，與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，IGF-1受體具有酪氨酸蛋白激酶活性，激活多種細(xì)胞信號(hào)通路，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，如引起細(xì)胞分化和增殖、加速細(xì)胞的物質(zhì)代謝及抑制細(xì)胞凋亡等[3]。

表2　IGF-1與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析(n=86)

林鷺平等[4]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠血清IGF-1較正常對(duì)照組降低，且隨著病程逐漸延長(zhǎng)和24 h UAER的增加，腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，血清IGF-1逐漸下降，認(rèn)為IGF-1有保護(hù)腎臟的作用。但也有研究[5]顯示隨著IGF-1水平升高，糖尿病腎病逐漸加重，提示2型糖尿病患者IGF-1的升高可能是促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展的因素。TROIB等[6]發(fā)現(xiàn)抑制 IGF-1 受體對(duì)小鼠糖尿病腎病的發(fā)展無影響，表明 IGF-1 可能在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中無任何作用。本研究觀察并比較了單純糖尿病、糖尿病腎病早期、臨床糖尿病腎病的IGF-1水平，結(jié)果顯示，2個(gè)糖尿病腎病組患者的血清IGF-1和IGF-BP3水平均明顯高于SDM組，CDN組血清IGF-1和IGF-BP3水平亦均明顯高于EDN組(P<0.01),證實(shí)了IGF-1和IGF-BP3水平與糖尿病腎病的進(jìn)展可能有相關(guān)性，也提示了深入研究其中機(jī)制具有臨床意義。

IGF-1基因在腎小球足突細(xì)胞局部表達(dá)，而IGF-1受體基因在腎小球足突細(xì)胞和皮質(zhì)腎小管細(xì)胞表達(dá)，說明在腎小球足突細(xì)胞中可能存在IGF-1的自分泌系統(tǒng)[7]。劉迎九等[8]研究表明，隨著尿蛋白量增加，糖尿病腎病患者的足突細(xì)胞損傷程度隨之加重，說明足突細(xì)胞的減少與腎病的發(fā)生密切相關(guān)。這說明了IGF-1表達(dá)增加也可能是糖尿病腎病的一個(gè)結(jié)果。另一方面，IGF-1升高對(duì)糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的影響不完全清楚。早期糖尿病腎病的生理、病理改變是可逆的，此階段患者體內(nèi) IGF-1 雖升高，但不足以引起明顯的促系膜細(xì)胞增殖等作用。如糖尿病腎病病情得不到控制，IGF-1水平持續(xù)升高，可通過腎臟的IGF-1受體等調(diào)節(jié)途徑，使早期糖尿病腎病發(fā)展為糖尿病腎病[9]。IGF-1可以促使脂質(zhì)在系膜區(qū)沉積，形成泡沫細(xì)胞，損傷系膜細(xì)胞，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生[3]，IGF-1可顯著增加高濃度葡萄糖培養(yǎng)系膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，后者又加劇基質(zhì)成分的產(chǎn)生，從而對(duì)糖尿病產(chǎn)生加重作用。本文結(jié)果顯示，IGF-1與肌酐、尿素氮和UAER均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，也說明IGF-1升高后可能進(jìn)一步加重糖尿病腎病的進(jìn)展。另外，IGF-1受IGF-BPs的調(diào)節(jié)作用，IGF-BP3部分通過Akt磷酸化介導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡，IGF-BP5通過活化IGF-BP5受體從而抑制系膜細(xì)胞的增殖，同時(shí)IGF-1的有絲分裂被抑制。而且，高血糖能提高系膜細(xì)胞IGF-1的敏感性，增加IGF誘導(dǎo)的增生和分泌反應(yīng)，進(jìn)而加速了腎小球硬化的過程[10]，糖尿病腎病時(shí)，多種因素導(dǎo)致腎臟肥大。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠實(shí)驗(yàn)[11]中，腎病早期階段，增加腎病IGF-1水平和一氧化氮的產(chǎn)量與糖尿病腎臟肥大有關(guān)；在實(shí)驗(yàn)的第一周，通過一氧化氮合酶抑制劑調(diào)節(jié)IGF-1的有效性能夠明顯減輕腎臟肥大。

綜上所述，IGF-1與IGF-BP3和2型糖尿病腎病相關(guān)，并且隨著IGF-1與IGF-BP3水平的升高，糖尿病腎病的病情加重，其可作為糖尿病腎病早期的預(yù)測(cè)因子。

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(本文編輯劉夢(mèng)楠)

The correlation of the serum levels of insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 with the type 2 diabetic nephropathy

WANG Qiong,JIN Guo-xi，YU Lei

(DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,BengbuAnhui233004,China)

Objective:To measure the serum levels of insulin-like growth factor-1(IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein-3(IGF-BP3) in patients with type 2 diabetic nephropathy,and explore its correlation with type 2 diabetic nephropathy.Methods:According to the results of the urinary albumin excretion rate(UAER),86 patients with type 2 diabetes were divided into the simple diabetes group(SDM group,33 cases),early diabetic nephropathy group(EDN group,28 cases) and clinical stage of nephropathy group(CDN group,25 cases).The levels of the IGF-1,IGF-BP3,UAER and other indicators were detected,which was used to analyze the correlations of IGF-1 and IGF-BP3 with diabetic nephropathy.Results:The serum levels of IGF-1 and IGF-BP3 and UAER in CDN group were higher than those in SDM group and CDN group(P<0.01),the serum levels of IGF-1,IGF-BP3 and UAER in CDN group were higher than those in EDN group(P<0.01).The IGF-1 was positive correlation with the creatinine,urea nitrogen,UAER and IGF-BP3,respectively(P<0.01),the IGF-1 was correlation without age and glycosylated hemoglobin(P>0.05),and was negative correlation with fasting plasma glucose(P<0.01).Conclusions:The serum levels of IGF-1 and IGF-BP3 are related to the occurrence and development of type 2 diabetic nephropathy,which can be used as one of the early diagnosis index of diabetic nephropathy.

nephropathy;insulin-like growth factor-1；insulin-like growth factor binding protein-3

2014-11-11

單位] 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蚌埠 233004

[作者簡(jiǎn)介] 汪瓊(1986-)，女，住院醫(yī)師.

金國璽，碩士研究生生導(dǎo)師,主任醫(yī)師，副教授.E-mail：jyzjyz1999@163.com

1000-2200(2016)05-0586-03

R 692.39

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.05.009