高尿酸血癥與腎損害相關(guān)性研究進展

雷三霞(綜述)，于長國，曾春艷(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生學院2011級內(nèi)科學專業(yè)，呼和浩特 010059； 2.呼倫貝爾市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008)

尿酸是飲食中或內(nèi)源性嘌呤核苷酸在體內(nèi)的代謝終末產(chǎn)物，嘌呤主要由核酸分解代謝產(chǎn)生，為有機弱酸，在人體主要通過腎臟和小腸排出體外[1]。尿酸溶解度很低，主要與pH值有關(guān)[2]。血尿酸升高可能與飲食中攝入的嘌呤含量增加有關(guān)，尿酸產(chǎn)生增多，也可能與腎臟排泄尿酸減少有關(guān)。血尿酸急速增高會對腎功能產(chǎn)生較大的影響。一項對6000余例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，血尿酸是腎功能異常的獨立危險因素，并且腎功能異常的風險甚至高于尿蛋白量[3]。當血尿酸>505.8 μmol/L時，發(fā)生腎衰竭的概率是血尿酸為正常值的8倍[4]。腎臟是排泄尿酸的重要器官，腎臟損害時，尿酸的排泄會產(chǎn)生障礙，從而加重高尿酸血癥，兩者相互作用，對腎功能損害造成惡性循環(huán)。10%～20%的原發(fā)性高尿酸血癥患者有腎病癥狀，表現(xiàn)為高尿酸性腎病、尿酸結(jié)石、急性高尿酸腎病[5]?，F(xiàn)就高尿酸腎損害的致病機制、病理及臨床表現(xiàn)對高尿酸血癥與腎臟損害的相關(guān)性予以綜述。

1 高尿酸血癥及尿酸性腎病定義

1.1高尿酸血癥 高尿酸血癥指正常嘌呤飲食情況下，非同日兩次空腹檢查血清尿酸水平男性和絕經(jīng)期女性>420 μmol/L，絕經(jīng)前女性>350 μmol/L[6-7]。

1.2尿酸性腎病 血尿酸是腎臟疾病進展的獨立危險因素，高尿酸血癥可造成腎損害，即由于血尿酸濃度呈過飽和狀態(tài)，尿酸沉積于腎組織引發(fā)腎損害，稱之為尿酸性腎病[8]。85%以上的高尿酸血癥患者32歲以后發(fā)病，男性多于女性，原發(fā)者男女比例為20.7∶1.0，繼發(fā)者男女比例為1.3∶1.0[9]。

2 腎臟的尿酸損傷機制

血清中的尿酸水平由尿酸生成與排泄間的平衡決定，兩者之一或同時發(fā)生改變，均可使尿酸水平發(fā)生改變，在長期作用下對腎臟產(chǎn)生損害，且腎損害與血尿酸水平、持續(xù)時間成正比[10]。尿酸主要通過兩種作用機制對腎臟產(chǎn)生致病作用。

2.1高尿酸血癥導致內(nèi)皮細胞功能異常和炎性反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可以通過抑制一氧化氮產(chǎn)生和刺激內(nèi)皮細胞增生，從而引起內(nèi)皮細胞的損傷，中等程度的高尿酸血癥就可以引起內(nèi)皮細胞的損傷[11]。對高尿酸血癥與腎損害相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可以抑制健康人體內(nèi)皮細胞一氧化氮的產(chǎn)生，導致有乙酰膽堿誘導的血管舒張作用減弱[3]。

2.2高尿酸血癥導致腎臟血流動力學改變 高尿酸血癥可以改變腎小球內(nèi)血流動力學，導致皮質(zhì)內(nèi)腎血管內(nèi)血流動力學，引起皮質(zhì)腎血管收縮和增加腎素的表達，這種腎小球病變損害并不是繼發(fā)于高血壓[12]。

2.3高尿酸血癥誘發(fā)高血壓和腎小球的肥厚 研究發(fā)現(xiàn)，患有高尿酸血癥的大鼠有著更明顯腎小球肥大和硬化以及纖維化[13-14]。

2.4高尿酸刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)和環(huán)加氧酶2系統(tǒng) 高血尿酸可以引起大鼠環(huán)孢素A腎病的惡化，腎小管損害進展及腎小球的纖維化，同時并發(fā)更嚴重的血管病變[15]。

3 高尿酸腎病的病理表現(xiàn)

95%的尿酸在pH7.4的偏中性體液環(huán)境中以尿酸鹽離子形式存在，遠端腎小管為低pH環(huán)境，絕大部分的尿酸以非離子形式出現(xiàn)于血液中[15]。當體內(nèi)pH<5.5或大量失血、失液等引起脫水時可引起尿酸鹽沉積于腎小管-間質(zhì)，即可引起尿酸性腎病，或沉積于遠端小管和集合管中形成結(jié)石，最終導致腎間質(zhì)纖維化及腎臟的萎縮。高尿酸血癥導致的腎臟損害在病理上表現(xiàn)為以下幾種腎臟病變。

3.1尿酸鹽性腎病 長期輕中度高尿酸血癥所致的腎臟損害，主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)的慢性病變，即所謂的痛風性腎病，幾乎均有腎小管濃縮功能下降，并且早于腎小球功能受損，腎臟損害的嚴重程度主要取決于血尿酸水平升高所持續(xù)的時間及幅度。主要作用因子為尿酸結(jié)晶體，作用部位為遠端集合管和腎間質(zhì)沉積，尤其在有足夠尿酸濃縮的腎髓質(zhì)和腎乳頭區(qū)，鏡下可見來自于集合系統(tǒng)的尿酸和單鈉尿酸鹽沉積于腎實質(zhì)內(nèi)，晶體周圍包裹纖維物質(zhì)，周圍由白細胞、巨噬細胞浸潤，這種結(jié)晶體即為痛風石，痛風石可以阻塞腎集合管。最為經(jīng)典的痛風性腎病痛風石沉積于皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)深部呈慢性間質(zhì)性炎癥，病程長者還表現(xiàn)為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、動脈壁增厚、硬化，導致腎臟縮小、瘢痕化[16]。

3.2尿酸性腎病 急性尿酸性腎病病理表現(xiàn)：尿液中的尿酸水平驟然升高形成尿酸過飽和狀態(tài)，大量尿酸鹽結(jié)晶短時間沉積于腎臟集合管、腎盂及輸尿管，鏡下可見管腔內(nèi)尿酸結(jié)晶體或有結(jié)晶體形成的雪泥樣沉積物，并堵塞腎小管，導致腎小管近端擴張，腎小球鏡下結(jié)構(gòu)正常，此類尿酸性腎病常可導致腎功能上的急性、嚴重損傷，引起急性腎衰竭，主要表現(xiàn)為少尿型[17]。

3.3腎結(jié)石 由尿酸鹽結(jié)晶形成的結(jié)石沉積于腎乳頭和集合管內(nèi)引起腎臟結(jié)石梗阻。

4 高尿酸血癥患者的臨床表現(xiàn)

長期高尿酸血癥患者腎臟病理檢查幾乎均有腎臟損害，約1/3高尿酸血癥患者在病程中有腎臟損害的臨床表現(xiàn)[18]。主要有3種類型。

4.1急性尿酸性腎病 急性尿酸性腎病是繼發(fā)性高尿酸血癥的一種特殊急癥，此型尿酸性腎病多見于腫瘤放化療后，大量細胞破壞引起核酸分解代謝亢進，血尿酸、尿尿酸水平驟然升高，短時間內(nèi)尿酸聚集在腎小管、集合管、腎盂、腎盞和輸尿管內(nèi)引起腎小管、集合管廣泛性阻塞，導致腎功能急性減退，導致急性腎衰竭，此型腎損害通常是可逆的[15]。

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4.2慢性尿酸性腎病 慢性尿酸性腎病以中老年男性、絕境后女性多見，一般發(fā)病隱匿，癥狀不明顯，病程進展緩慢，伴有高尿酸血癥關(guān)節(jié)損害或痛風石的同時表現(xiàn)出腎損害，早期輕度損害表現(xiàn)為輕度間歇性蛋白尿、少量紅細胞的鏡下血尿、腎臟尿液濃縮功能減退，或伴有輕度腎區(qū)酸痛、水腫，疾病進一步發(fā)展則出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，夜尿增多、多尿、低比重尿；晚期表現(xiàn)為高血壓、血肌酐升高、水腫，部分患者表現(xiàn)為腎衰竭而出現(xiàn)尿毒癥[19]。

4.3尿酸結(jié)石 高尿酸血癥患者可表現(xiàn)為尿酸結(jié)石[14]。尿酸結(jié)石占腎結(jié)石的5%～10%，高尿酸尿、酸性尿、濃縮尿是尿酸結(jié)石形成的3個因素，多見于40歲以上的男性，結(jié)石較小成砂礫狀結(jié)石可隨尿液排出體外，多無癥狀，結(jié)石較大時可以引起尿路梗阻和腎臟組織的局部損傷，進而出現(xiàn)血尿，腎絞痛、腎盂積液和泌尿系感染表現(xiàn)，尿酸結(jié)石多不能通過X線片發(fā)現(xiàn)，少部分與草酸鈣、磷酸鈣等混合可表現(xiàn)出X線結(jié)石影[15]。癥狀反復則可引起腎臟實質(zhì)損害。

4.4無癥狀高尿酸腎損害 高尿酸血癥患者血尿酸輕度升高，無通風表現(xiàn)，尿檢正?；蛴休p微改變，但出現(xiàn)腎功能減退表現(xiàn)[19]。

5 高尿酸腎病的診斷

5.1高尿酸血癥 血清尿酸水平增高，男性和絕經(jīng)后女性>420 μmol/L，絕經(jīng)前女性>350 μmol/L，并排除其他腎臟疾病、血液病、腫瘤放療和化療及噻嗪類利尿劑等所致的繼發(fā)性高尿酸血癥[9]。

5.2尿酸性腎病 滿足高尿酸血癥診斷標準為前提，并具有蛋白尿或血尿、腎功能減退、泌尿系結(jié)石癥狀，除外其他腎臟損害因素[20]。

6 高尿酸血癥與腎損害相關(guān)性研究

高尿酸血癥是一種常見病，歐美國家發(fā)病率為5%～3%[21]。據(jù)歐洲透析移植協(xié)會現(xiàn)實尿酸性腎病占終末期腎衰竭患者的比例為0.6%～1.0%[9]。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平最高者的慢性腎臟病患病風險是尿酸正常者的2.14倍[15,19]。高尿酸血癥與慢性腎臟疾病之間可能存在如下關(guān)系。

6.1非致病性共存 部分患者高尿酸血癥與慢性腎臟疾病共同存在，但無直接因果關(guān)系，即非致病性共存，這與患者疾病的嚴重程度、病程長短有關(guān)，隨著時間的延長，此現(xiàn)象也可能發(fā)生改變[22-23]。血尿酸酶升高60 mmol/L，腎臟疾病風險增加71%，腎功能惡化風險增加14%，血尿酸>536 mmol/L時人群新發(fā)生腎臟疾病的風險增加3倍[23]。

6.2致病性相關(guān) 有報道對腎功能正常的社區(qū)進行了8.5年隨訪發(fā)現(xiàn)，即使校正了年齡、性別、糖尿病、高血壓、心臟病和吸煙史等因素，基礎(chǔ)尿酸水平仍與慢性腎臟疾病的患病率獨立相關(guān)[24]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在高尿酸血癥合并慢性腎臟疾病人群中，38.4%單純表現(xiàn)為微量蛋白尿，無腎小球濾過率下降以及其他臨床表現(xiàn)，提示這部分人群的腎損害單純由高尿酸血癥引起，并提示微量蛋白尿是單純高尿酸血癥發(fā)生腎損害的早期診斷標志和干預(yù)靶點[25]。上海市浦東新區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥人群的慢性腎臟疾病患病率(24.8%)顯著高于正常人群(14.7%)[26]。在高尿酸血癥居民中慢性腎臟病患病率較尿酸正常的居民顯著增高(30.4% vs 18.9%，P<0.01)，慢性腎臟病發(fā)病風險為正常尿酸居民的1.873倍[27]。研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與腎小球濾過率的嚴重程度顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.216，提示高尿酸血癥與慢性腎臟疾病具有相關(guān)性[9]。

6.3診斷相關(guān)性 早期尿尿酸檢測在臨床上有重大意義，高血尿酸可致腎功能受損，腎功能不全同樣可引起尿酸排泄受損，當肌酐清除率正常時，尿酸正常，肌酐清除率<25 mL/min時，尿液中尿酸水平才會升高，在慢性腎功能不全時血尿酸升高提示腎功能已嚴重受損[28]。

6.4治療相關(guān)性 劉進等[29]報道，用別嘌呤醇治療高尿酸血癥可防止高尿酸引起的腎功能和結(jié)構(gòu)損傷。沈慧等[30]報道別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶以降低血清尿酸水平，慢性腎臟病患者血尿酸水平降低至正常水平，可緩解高尿酸對腎臟和血管的損傷作用。

6.5預(yù)后相關(guān)性 李雨璘等[31]報道顯示，高尿酸可導致腎功能進展(RR1.35；95%CI1.12～1.63)和腎臟疾病患者死亡風險增加(RR1.67；95%CI1.29～2.16)。

7 小 結(jié)

尿酸性腎病是臨床常見腎臟損害之一，并且發(fā)病患者逐年增多，近年來，各國多項研究發(fā)現(xiàn)尿酸升高時腎臟損害發(fā)生的獨立危險因素，高尿酸血癥導致腎損害的風險可能高于蛋白尿；高尿酸血癥腎損害不僅限于腎小管及腎間質(zhì)，同時引起腎臟血流動力學的改變。提高對高尿酸血癥與腎損害關(guān)系的認知，有利于減少尿酸性腎損害的發(fā)生，積極預(yù)防、治療高尿酸血癥引起的腎臟疾病，并將更加充分地提升腎臟疾病的防治與延緩、保護腎功能進展，減少腎臟疾病的發(fā)生。

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