瘢痕疙瘩的臨床治療最新探索

閆藝之　姜佳霖　張國(guó)林　蔡景龍

[摘要]瘢痕疙瘩是機(jī)體皮膚受到創(chuàng)傷后在修復(fù)過(guò)程中形成的一種病理性瘢痕，其形成機(jī)制尚不清楚，目前其治療方法很多，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了大量的研究，取得了一些成果，主要包括手術(shù)，藥物如糖皮質(zhì)激素、博來(lái)霉素、A型肉毒桿菌毒素等，放療，激光治療和冷凍療法及其各種方法之間的聯(lián)合使用。本文旨在對(duì)這一領(lǐng)域近年來(lái)的最新研究成果進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)報(bào)告。

[關(guān)鍵詞]瘢痕疙瘩；成纖維細(xì)胞；治療新進(jìn)展；手術(shù)治療；糖皮質(zhì)激素；博來(lái)霉素；A型肉毒毒素；放射治療；激光治療；冷凍治療；聯(lián)合治療

[中圖分類號(hào)]R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2016）06-0034-04

瘢痕疙瘩是機(jī)體皮膚受到創(chuàng)傷后，在修復(fù)過(guò)程中由于真皮成纖維細(xì)胞過(guò)度增生和過(guò)剩的細(xì)胞外基質(zhì)沉積尤其是以膠原沉積和排列紊亂為特征的一種病理性瘢痕，主要表現(xiàn)為高出正常皮膚表面、超出原始損傷范圍、呈持續(xù)性生長(zhǎng)的腫塊，質(zhì)地較硬，彈性較差，伴有瘙癢或疼痛。

研究顯示：瘢痕疙瘩通常在損傷后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)迅速發(fā)展，呈持續(xù)性生長(zhǎng)，幾乎不發(fā)生惡性變，對(duì)患者的容貌、心理及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響；在中國(guó)，瘢痕疙瘩主要好發(fā)于10～30歲的人群，男女的發(fā)病率和發(fā)病時(shí)間沒(méi)有明顯區(qū)別，多數(shù)患者有陽(yáng)性家族史。

對(duì)于這一疾病，臨床上需要一種行之有效的治療方法。然而由于其具有持續(xù)強(qiáng)大的增生能力，復(fù)發(fā)率較高，目前文獻(xiàn)報(bào)道的治療方案雖然很多，但仍然沒(méi)有完全滿意的治療方法。近年來(lái)，對(duì)于瘢痕疙瘩的臨床治療手段及其形成機(jī)制的研究一直在進(jìn)行，筆者現(xiàn)就其近年來(lái)的臨床治療研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1.以手術(shù)為主的聯(lián)合治療

手術(shù)切除是治療瘢痕的主要方法，但單純使用手術(shù)治療，瘢痕疙瘩術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，通常達(dá)40%～100%，其原因可能是由于手術(shù)會(huì)刺激創(chuàng)面成纖維細(xì)胞異常分泌膠原蛋白。現(xiàn)在多采用手術(shù)切除聯(lián)合放射治療、皮質(zhì)類固醇藥物注射、加壓治療、硅酮凝膠片敷貼等多種方法進(jìn)行綜合治療。

以往的瘢痕切除縫合術(shù)多是采用傳統(tǒng)的間斷縫合，直接對(duì)合切口，其復(fù)發(fā)率較高，且外觀欠佳，患者滿意度較低，現(xiàn)在新的進(jìn)展是注意了瘢痕疙瘩切除后，充分游離切口雙側(cè)的皮瓣行減張縫合，即把張力分?jǐn)傇谇芯夒p側(cè)1cm以上的真皮層，做好皮下充分減張、皮緣精細(xì)縫合和術(shù)后聯(lián)合外用抗瘢痕增生藥物，均有助于降低瘢痕疙瘩術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

瘢痕疙瘩手術(shù)治療，除過(guò)去多采用的雙聯(lián)療法外，最近的研究中三聯(lián)療法的應(yīng)用有更廣闊的應(yīng)用前景。如曹春育等對(duì)61例瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除+曲安奈德注射聯(lián)合90Sr-90Y敷貼治療，較對(duì)照組僅采用手術(shù)切除+曲安奈德注射治療取得了更加顯著的療效和低的復(fù)發(fā)率；陳衛(wèi)采用手術(shù)切除聯(lián)合放射治療、絲裂霉素c治療多形性瘢痕疙瘩得到了很滿意的治療效果。李周娜等對(duì)一巨大瘢痕疙瘩患者行瘢痕疙瘩切除術(shù)，術(shù)后24h內(nèi)予VARIAN2100C直線加速器6McV高能電子束（B射線）垂直照射，術(shù)后15d拆線，瘢痕切除部位皮下注射肉毒素A，隨訪第5個(gè)月、10個(gè)月分別加強(qiáng)肉毒素A注射1次，切口愈合良好，未見瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。目前臨床上很多學(xué)者采用瘢痕疙瘩手術(shù)切除+術(shù)后放射治療，聯(lián)合抗瘢痕藥物如硅酮類藥物應(yīng)用等方法綜合治療，對(duì)于瘢痕疙瘩患者的療效有很大的改善，患者的滿意度較高，是治療瘢痕疙瘩值得推廣使用的方法。

2.以瘢痕內(nèi)藥物注射局部治療為主的聯(lián)合治療

瘢痕內(nèi)藥物注射局部治療瘢痕疙瘩，是瘢痕疙瘩治療的常用方法，近年來(lái)的主要現(xiàn)狀如下：

2.1糖皮質(zhì)激素類藥物瘢痕內(nèi)局部注射治療瘢痕疙瘩仍舊最常用：目前常用的瘢痕內(nèi)藥物注射局部治療瘢痕疙瘩的方法仍是糖皮質(zhì)激素瘢痕疙瘩內(nèi)局部注射治療。由于其具有操作簡(jiǎn)便、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。該法常用的藥物有曲安奈德、復(fù)方倍他米松等。如胡蓉等對(duì)236例瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德瘢痕局部注射配合心理護(hù)理、健康宣教等措施，隨訪1～3年，總有效率達(dá)96%。糖皮質(zhì)激素使用的具體方法對(duì)改善預(yù)后也很有價(jià)值，如Bashir MM等發(fā)現(xiàn)耳廓瘢痕疙瘩楔形切除術(shù)中注射曲安奈德與術(shù)中一次注射聯(lián)合術(shù)后2次加強(qiáng)注射復(fù)發(fā)率均在5%以下，而前者較后者的并發(fā)癥率明顯降低。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩是近年來(lái)受到重視和推廣的方法。瘢痕內(nèi)糖皮質(zhì)激素類藥物局部注射治療瘢痕疙瘩，有時(shí)間較長(zhǎng)、藥物注射時(shí)造成機(jī)體內(nèi)分泌紊亂和注射局部組織萎縮等副作用較大、停藥后復(fù)發(fā)率較高等不足，為了減少其副作用，提高療效，目前多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他藥物瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩。如Khan等對(duì)150名瘢痕疙瘩患者分別采用病灶內(nèi)注射曲安奈德和病灶內(nèi)注射曲安奈德和5-氟尿嘧啶，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法取得了良好的治愈效果和低并發(fā)癥率。

2.2博來(lái)霉素瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩受到重視：除糖皮質(zhì)激素類藥物瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩外，近些年的許多研究表明，博來(lái)霉素瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩的應(yīng)用不僅可改善病變的外形，而且可明顯緩解瘢痕疙瘩帶來(lái)的瘙癢和疼痛感，具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

博來(lái)霉素是一種具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物，目前對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)瘢痕疙瘩恢復(fù)的作用機(jī)制尚不完全明確。Saray等對(duì)至少3次皮損內(nèi)注射曲安奈德無(wú)反應(yīng)的14例瘢痕疙瘩患者每處皮損內(nèi)多次噴注0.1ml博來(lái)霉素（1.5IU/ml），且注射部位間隔0.5mm，每月重復(fù)注射1次，根據(jù)瘢痕厚度的降低率確定臨床改善程度，并對(duì)瘢痕厚度、柔軟性、紅斑、瘙癢和疼痛等進(jìn)行比較，結(jié)果瘢痕平均厚度顯著降低，其柔軟性、紅斑、瘙癢和疼痛的平均評(píng)分也有明顯改善，副作用有色素沉著（4處皮損）和皮膚萎縮（3處皮損），隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)。

對(duì)于皮損內(nèi)注射類固醇無(wú)反應(yīng)的瘢痕疙瘩，用無(wú)針高壓噴注器注射博來(lái)霉素治療是安全有效的。但Payapvipapong等對(duì)有色人種的瘢痕疙瘩行博來(lái)霉素注射治療與行曲安奈德注射的對(duì)照組在病灶恢復(fù)、患者滿意度及超聲檢查評(píng)價(jià)上均無(wú)明顯差異，并且有顯著色素沉著的副作用發(fā)生。因此在博來(lái)霉素被廣泛應(yīng)用于臨床前，仍需要更多功效上的研究。中國(guó)目前對(duì)博來(lái)霉素臨床使用的研究還較少。

2.3A型肉毒毒素注射防治瘢痕疙瘩得到更多地應(yīng)用：A型肉毒毒素可抑制乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，從而達(dá)到松弛肌纖維的目的，目前被廣泛應(yīng)用于皮膚除皺美容方面。瘢痕疙瘩通常生長(zhǎng)在皮膚張力較高的部位，因此有學(xué)者將A型肉毒毒素防治瘢痕疙瘩，以降低張力，減少瘢痕疙瘩的形成。如Shaarawy等對(duì)A型肉毒毒素和類固醇激素病灶內(nèi)注射的效果進(jìn)行對(duì)比，每8周予試驗(yàn)組A型肉毒毒素5 IU/cm3，持續(xù)3個(gè)療程，而對(duì)照組則每4周給予類固醇激素，持續(xù)6個(gè)療程，結(jié)果顯示二者在瘢痕疙瘩病灶縮小和軟化方面無(wú)明顯差異，而注射A型肉毒毒素的患者在主觀體驗(yàn)上更佳。但截至2015年底，A型肉毒毒素尚未獲批用于該病的治療，但可以預(yù)知其日后臨床應(yīng)用潛力很大。

此外，瘢痕內(nèi)局部注射平陽(yáng)霉素、秋水仙堿、苯海拉明、異搏定等對(duì)瘢痕疙瘩均有一定療效，其作用機(jī)制不盡相同，但多與抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、膠原蛋白合成以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)膠原蛋白的降解等有關(guān)。免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素、咪喹莫特、曲尼司特、他克莫司等對(duì)抑制膠原蛋白的合成也有明顯作用，可用于瘢痕疙瘩的治療。瘢痕內(nèi)局部藥物注射治療可聯(lián)合手術(shù)、壓迫、硅凝膠、激光、放射等方法綜合治療，均可提高瘢痕疙瘩的治療效果。

3.瘢痕疙瘩的放射療法

瘢痕疙瘩的放射治療主要包括軟x射線、電子線、B射線治療，其作用機(jī)制是加速瘢痕組織中增殖細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的凋亡，減少細(xì)胞外基質(zhì)合成，抑制血管再生。

研究表明，單獨(dú)應(yīng)用放射治療瘢痕疙瘩，其有效率不穩(wěn)定，為10%-94%，且復(fù)發(fā)率達(dá)50%-100%，原因主要是瘢痕疙瘩內(nèi)的主要成分成纖維細(xì)胞和膠原纖維對(duì)放射線不敏感。

目前認(rèn)為瘢痕疙瘩術(shù)后聯(lián)合放射治療是一種較好的治療方式，如Van Leeuwen等對(duì)Fitzpatrick膚質(zhì)類型的人種在瘢痕疙瘩病灶切除術(shù)后采用2×6Gy高劑量短程放射治療方案，在33個(gè)月的隨訪中，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率僅有3.1%，對(duì)治療和外觀的滿意度分別達(dá)到88.6%和77.1%。在Song等研究中術(shù)后72h內(nèi)給予患者10Gy單劑量照射，隨訪20月中瘢痕疙瘩無(wú)復(fù)發(fā)，患者對(duì)治療效果的滿意度和耐受性均較高。周華等將203例瘢痕疙瘩患者分為觀察組和對(duì)照組，均于術(shù)后24 h內(nèi)采用直線加速器46MeV電子線行傷口局部照射，觀察組2Gy/（次·d），5次/周，照射總劑量為10Gy，后聯(lián)合192Ir敷貼放射治療，5Gy/次，2次/周，共2次完成，總劑量為20 Gy；對(duì)照組4Gy/（次·d），每周5次，總劑量為20Gy，參考Darzi的瘢痕疙瘩療效分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果無(wú)明顯差別，隨訪12個(gè)月以上的105例患者總有效率達(dá)93.33%。

瘢痕疙瘩放療通常應(yīng)在術(shù)后24～48h內(nèi)，但對(duì)于大面積瘢痕疙瘩，在手術(shù)切除后創(chuàng)面往往不易閉合，通常需進(jìn)行皮片移植或皮瓣移植，由于包扎的阻礙作用以及考慮到對(duì)移植皮片存活的影響，放療通常會(huì)推遲到術(shù)后14d。國(guó)內(nèi)有學(xué)者嘗試在常規(guī)瘢痕疙瘩切除+術(shù)后放療的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)瘢痕疙瘩邊緣預(yù)切開+預(yù)放療來(lái)解決放療延期的問(wèn)題，并取得了較好的成果，但該方法還有待于更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)予以進(jìn)一步研究。臨床上常根據(jù)瘢痕疙瘩的不同位置采取不同放射劑量，如有人認(rèn)為對(duì)于低張力區(qū)瘢痕疙瘩分3次給予15Gy、高張力區(qū)瘢痕疙瘩分3次給予21Gy能取得較好的臨床療效?？傊?，對(duì)于瘢痕疙瘩手術(shù)后何時(shí)放射治療、放射治療總劑量及分次劑量的選擇，目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其臨床應(yīng)用亦存在個(gè)體差異，尚需進(jìn)一步研究。

4.瘢痕疙瘩的激光治療

目前臨床上治療瘢痕疙瘩應(yīng)用較多的激光，包括585nm和595nm脈沖染料激光、剝脫性點(diǎn)陣激光（CO2點(diǎn)陣激光、Er：YAG點(diǎn)陣激光）、非剝脫性點(diǎn)陣激光（1540nm鉺玻璃激光等）以及強(qiáng)脈沖光，其中脈沖染料激光現(xiàn)被多數(shù)研究認(rèn)為是治療瘢痕疙瘩的金標(biāo)準(zhǔn)。

波長(zhǎng)585nm及595nm的染料激光可選擇性作用于氧合血紅蛋白，破壞靶組織中的血管，減少瘢痕組織營(yíng)養(yǎng)供給，促進(jìn)瘢痕組織降解。有關(guān)于激光和強(qiáng)脈沖光治療病理性瘢痕的Meta分析認(rèn)為595nm脈沖染料激光療效更佳，但Nouri等的研究認(rèn)為在改變紅斑及硬度方面585nm脈沖染料激光是優(yōu)于595nm脈沖染料激光的，目前關(guān)于這二者的臨床選擇應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究。

Yang等對(duì)26位經(jīng)脈沖染料激光治療的瘢痕疙瘩患者取活組織檢查，PCR結(jié)果表明組織中CTGF（connective tissue growth factor）的表達(dá)較空白對(duì)照組下降80.77%，IHC顯示CTGF陽(yáng)性細(xì)胞亦下降80.77%，Vancouver scarscale（Vss）評(píng)分在脈沖染料激光治療后平均下降20.85%。

此外，Cassuto等對(duì)37名Fitzpatrick皮膚類型的瘢痕疙瘩患者行LBO laser（532 nm）聯(lián)合硅酮敷料治療，結(jié)果患者的VSS評(píng)分由術(shù)前的12.6下降到3.3，取得了滿意的效果。李燕等對(duì)67例局灶性瘢痕疙瘩患者使用復(fù)方倍他米松聯(lián)合Q開關(guān)ND：YAG 532nm激光治療，臨床治愈率為25.37%，好轉(zhuǎn)率為62.69%，總有效率達(dá)88.06%，其在改善外觀及減輕患者痛苦方面有較好效果。彭立紅等將30例瘢痕疙瘩患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組行平陽(yáng)霉素注射后立即行采用點(diǎn)陣CO2激光治療（Superficial+deep模式），術(shù)后創(chuàng)面外用濕潤(rùn)燒傷膏，對(duì)照組僅行注射治療，1月后重復(fù)一次，實(shí)驗(yàn)組總有效率為100%，對(duì)照組總有效率73%，差異顯著，證明了點(diǎn)陣CO2激光在瘢痕疙瘩治療中的有效性。

總之，目前臨床上普遍認(rèn)為激光治療瘢痕疙瘩，是改善瘢痕疙瘩外觀的優(yōu)先選擇，但其價(jià)格較為昂貴，臨床選擇時(shí)應(yīng)結(jié)合患者意愿。

5.瘢痕疙瘩的冷凍療法

冷凍治療，目前多采用的液氮冷凍療法，通過(guò)快速降溫引起細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成，繼而細(xì)胞脫水皺縮、胞內(nèi)電解質(zhì)濃度異常、脂蛋白復(fù)合物變性，進(jìn)而導(dǎo)致理化反應(yīng)障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡而壞死脫落，同時(shí)因?yàn)槔鋬龊蟛∽兯[、變軟，細(xì)胞間隙增大，瘢痕實(shí)質(zhì)密度減小，可使瘢痕內(nèi)局部注射藥物更容易和顯效；此外，冷凍后患者局部麻木，痛覺(jué)減退，減輕了注射藥物時(shí)的疼痛及不適感，使瘢痕疙瘩患者更易于接受瘢痕內(nèi)藥物注射和配合醫(yī)生治療。如李崢等在47例患者中，試驗(yàn)組局部應(yīng)用液氮槍噴患處2～3次，10～15min后進(jìn)行皮損內(nèi)2.5%5-氟尿嘧啶+曲安奈德注射，對(duì)照組則只行5氟尿嘧啶+曲安奈德注射治療，2～4個(gè)療程后復(fù)診，試驗(yàn)組有效率95.83%，明顯高于對(duì)照組的65.22%。Van Leeuwen MC等對(duì)27名瘢痕疙瘩患者使用名為CryoShape的一次性液氮冷凍設(shè)備行病灶內(nèi)冷凍療法，使用POSAS（Patient and Observer Scar Assessment Scale）及瘢痕的顏色、彈性、體積和患者膚質(zhì)對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，瘢痕體積縮小63%，POSAS評(píng)分較術(shù)前有明顯提高。研究還發(fā)現(xiàn)氬氣冷凍設(shè)備較液氮冷凍設(shè)備在組織內(nèi)能達(dá)到更低的終末溫度（氬氣冷凍-36.4℃，液氮冷凍-8.1℃）和更快的冷凍速率（氬氣冷凍-14.7℃/min，液氮冷凍-5℃/min），但二者均有明顯的色素減退副作用。目前，有學(xué)者開展了瘢痕組織內(nèi)刺入冷凍，取得了較好效果，優(yōu)于瘢痕組織表面冷凍?？梢?，冷凍療法在臨床運(yùn)用上有一定的價(jià)值，仍需權(quán)衡其療效與副作用的利弊，在廣泛投入臨床使用之前需要探索和改進(jìn)的方面還很多。

6.瘢痕疙瘩的電穿孔療法

由于傳統(tǒng)方法手術(shù)治療瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率較高，且術(shù)后的皮膚形態(tài)改變明顯，因此，一些學(xué)者探討了對(duì)瘢痕疙瘩治療的新方法。如Manca等對(duì)20名難治性瘢痕疙瘩患者行電穿孔療法聯(lián)合博來(lái)霉素瘢痕內(nèi)注射，結(jié)果94%的患者瘢痕體積減少50%以上，治療后的創(chuàng)面瘙癢、紅疹、疼痛等副作用也顯著減少。呂操等采用多功能電離子聯(lián)合復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠綜合治療耳廓瘢痕疙瘩，使用的電離子手術(shù)治療機(jī)電壓12～15V，方法是先用金屬觸頭在瘢痕疙瘩底部與正常皮膚交界處進(jìn)行多點(diǎn)燒灼，間斷離斷瘢痕疙瘩根部和正常皮膚組織，然后減小功率燒灼瘢痕疙瘩基底部使其凝固化，與周圍正常組織齊平，術(shù)后1周始每天在創(chuàng)面涂抹復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠3次，根據(jù)創(chuàng)面瘢痕情況，至少堅(jiān)持用藥3個(gè)月，也取得了良好的治療效果。

7.瘢痕疙瘩的中醫(yī)中藥療法

中藥在我國(guó)使用歷史悠久，雖說(shuō)大部分用藥的具體機(jī)制不詳，但確實(shí)有一定效果。目前，除單獨(dú)中醫(yī)治療外，有研究表明中西醫(yī)結(jié)合療法可取得較僅用西醫(yī)療法更好的效果。如胥嘉發(fā)現(xiàn)在平陽(yáng)霉素聯(lián)合曲安奈德局部注射治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)元活血湯加減即中西醫(yī)聯(lián)合治療瘢痕疙瘩，總有效率明顯高于對(duì)照組，瘢痕積分明顯少于對(duì)照組。

總之，目前瘢痕疙瘩的治療手段較多，但各有利弊，尚無(wú)一項(xiàng)完全滿意的療法，在臨床中瘢痕疙瘩治療需要結(jié)合患者個(gè)體情況權(quán)衡各種療法做到個(gè)性化多種方法綜合治療，最新的治療策略是瘢痕防治動(dòng)態(tài)綜合療法。為較好的解決這一難題，目前認(rèn)為，對(duì)于瘢痕疙瘩形成機(jī)制的深入研究是根本解決這一難題的關(guān)鍵，如探索相關(guān)致病基因位點(diǎn)的定位和生物分子記號(hào)的表達(dá)，為易感人群的早期預(yù)防提供思路，也為瘢痕疙瘩的基因治療奠定基礎(chǔ)。基礎(chǔ)研究的成果為治療方法的選擇可提供理論支持，因此應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的研究，以期促進(jìn)這個(gè)難題的解決。