來曲唑聯(lián)合生長激素治療青春期生長激素缺乏癥男孩對成年身高的影響

連 群 蔣清斌 李伶俐 許珊珊 連珠蘭

來曲唑聯(lián)合生長激素治療青春期生長激素缺乏癥男孩對成年身高的影響

連 群 蔣清斌 李伶俐 許珊珊 連珠蘭

目的 比較來曲唑聯(lián)合基因重組人生長激素（rhGH）與單用rhGH對青春期生長激素缺乏癥（GHD）男孩的治療效果。觀察治療前后生長速率（GV）、骨齡（BA）、預(yù)測成年身高（PAH）和骨齡的身高標準差積分（HtSDSBA）變化，及來曲唑?qū)ρ?、性激素的影響。方?選取2010年10月～2014年1月，廈門大學附屬第一醫(yī)院兒科內(nèi)分泌?？?0例青春期GHD男孩，隨機分為兩組，A組20例單用rhGH，B組30例來曲唑聯(lián)合rhGH，療程2年。結(jié)果 治療后B組GV、PAH、HtSDSBA較A組提高，BA較A組減慢，差異有統(tǒng)計學意義。B組治療后膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義；低密度脂蛋白（LDL-C）較治療前升高（P＜0.05）；停藥3個月與治療后比較，LDL-C回落（P＜0.001）。而A組治療后、停藥后血脂與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義。A、B兩組治療前雌二醇（E2）、睪酮（T）差異無統(tǒng)計學意義，治療后B組T較治療前升高，亦較A組升高（P＜0.05）。停藥后3個月與治療后比較，E2回升（P＜0.05）、T降低（P＜0.001）。結(jié)論 來曲唑聯(lián)合rhGH治療青春期GHD患兒，能更好地提高PAH，安全性及耐受性良好，對血脂及性激素的影響為可逆性。

生長激素缺乏癥；青春期；來曲唑

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2016.13.066

【Abstract】

Objective Comparison of the treatment of adolescent growth hormone deficiency（GHD） boy by using Letrozole and rhGH or rhGH. Observed Growth velocity（GV），bone age（BA），predict adult height（PAH） and the height of BA standard deviation integral（HtSDSBA） before and after treatment，and what influence letrozole brought to blood lipids，sex hormones. Methods Selected 50 cases of puberty GHD boy from October 2010 to January 2014，randomly divided into two groups. Group A（A）of 20 cases with GH therapy，Group B（B） of 30 cases with letrozole and GH. Treatment for 2 years. Results Finished treatment，GV，PAH，HtSDSBA in B were higher than in A. BA in B grew more slowly than in A，the difference had statistically significant. Group B after treatment of cholesterol（CHO），triglycerides（TG），high-density lipoprotein（HDL-C）compared with before treatment，there was no statistically significant difference. LDL-C was higher than before（P＜0.05）. Stopped treatment 3 months VS finished treatment，LDL-C went down（P＜ 0.001）. Blood lipid in A had no different comparing stopped treatment to finished treatment. Before treatment E2& T in both groups had no different，but after finished treatment，T in B was higher than before and A. Stopped treatment 3 months VS finished treatment，E2was higher（P＜0.05），T was lower（P＜0.001）. Conclusion AI for children with rhGH treatment of adolescent GHD can improve better PAH. Safe and well tolerated，has reversible effects on blood lipid and sex hormones.

【Key words】Growth hormone deficiency，Adolescence，Letrozole

生長激素缺乏癥（GHD）為身材矮小常見原因，由于腺垂體合成和分泌GH部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷，身高低于同年齡同性別平均數(shù)減兩個標準差［1］，1985年美國FDA批準rhGH治療GHD。研究發(fā)現(xiàn)，年齡小者效果較好，治療效應(yīng)與劑量相關(guān)；對已性發(fā)育、具有較大骨齡的青春期GHD男孩單用rhGH改善終身高效果不確切。來曲唑（Letrozole）為芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AI），抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，阻斷骨骺閉合，延長生長年限，從而改善成年終身高。但目前對于AI在臨床的應(yīng)用尚缺乏大樣本長期跟蹤報道，對其療效及副作用尚有爭議。本研究對于大骨齡青春期GHD男孩，采用來曲唑聯(lián)合rhGH及單用rhGH治療GHD患兒2年，觀察GV、BA 、PAH、HtSDSBA變化，及來曲唑?qū)ρ托约に氐挠绊憽?/p>

1　對象和方法

1.1研究對象

選取2010年10月～2014年1月，我院兒科青春期GHD男孩63例，按照納入及排除標準最終入組50例，入選標準：（1）年齡≥11歲，身高≤同年齡同性別平均身高-2SD；（2）分別用精氨酸及左旋多巴行生長激素激發(fā)試驗GH峰值≤10 ng/ml；（3）已經(jīng)性發(fā)育（Tanner Ⅱ期，睪丸容積≥G2），BA≤14歲，BA用G-P圖譜法，由同一專業(yè)人員評定。排除標準：（1）顱內(nèi)及腎上腺腫瘤或其它原因所致器質(zhì)性病變；（2）嚴重急慢性肝腎疾病者；（3）糖耐量異?；蛱悄虿』颊?；（4）乙肝HBsAg或HBeAg陽性；（5）不勻稱性身材矮小。

1.2方法

采用完全隨機的方法分為兩組，A組20例單用rhGH，B組30例來曲唑聯(lián)合rhGH，療程2年。兩組患兒治療前指標具有可比性，觀察BA、體重、PAH、第二性征、副反應(yīng)（痤瘡、陰莖勃起）。rhGH（長春金賽） 0.15 IU/（kg·d），睡前皮下注射；來曲唑（江蘇恒瑞）2.5 mg/d口服。觀察時間點：基線、治療后每3個月至2年療程結(jié)束。監(jiān)測指標：身高、體重、性發(fā)育分期、BA、GV、PAH、HtSDSBA［2］，每3個月檢測肝功能、血脂、血糖、甲狀腺功能、性激素、IGF-1、IGFBP3；并于停藥3個月后復(fù)查血脂、性激素。

1.3統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以（均數(shù)±標準差）（±s）表示，兩組治療同期生長指標的比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　兩組患兒治療前基本臨床特征

2　結(jié)果

2.1兩組患兒治療前基本臨床特征

兩組患兒治療前年齡、身高、體重、睪丸容積、父母身高的中位數(shù)（MPH）等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2兩組患兒治療前后生長指標的變化

治療前兩組生長指標差異無統(tǒng)計學意義，入選后均隨訪治療至2年。治療后B組GV、PAH、HtSDSBA均較A組提高，B組BA較A組減慢，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3兩組患兒不良反應(yīng)的比較

治療過程中，兩組患兒均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，監(jiān)測上述指標均在正常范圍，B組一過性痤瘡5例（16.6%），晨起陰莖勃起3例（10%）。A、B兩組治療前血脂差異無統(tǒng)計學意義。B組治療后CHO、TG、HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義；LDL-C較治療前升高；停藥3個月與治療后血脂比較，LDL-C回落，差異有統(tǒng)計學意義。而A組治療后、停藥后血脂與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義。A、B兩組治療前E2、T差異無統(tǒng)計學意義，治療后B組T較治療前升高，亦較A組升高；停藥后3個月與治療后比較，E2升高、T降低，差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

表2　 兩組患兒治療前后生長指標的比較

表3　兩組患兒治療前、后及停藥后血脂和性激素的比較

3　討論

3.1芳香化酶抑制劑的作用機制

青春期生長受促生長素軸和下丘腦-垂體-性腺軸的協(xié)同調(diào)控，性激素對青春期促生長作用呈雙向效應(yīng)，一方面促進骨骺軟骨生長板軟骨細胞增殖，骨骼生長延長；另一方面，在促進細胞增殖的同時，使軟骨細胞分化增殖能力加速耗竭，骨齡老化，即使在男性，青春期骨骺融合過程主要也是受雌激素的作用，最終使骨骺閉合，致使青春后期生長速率逐漸減慢乃至停止［3］。由于各種原因GHD患兒就診時已進入青春中后期，骨齡偏大，生長潛能不足，治療空間有限，導(dǎo)致成年身高不理想。對于較晚就診的大骨齡青春期矮小GHD男孩，目前治療方法包括單用rhGH、單用A I、rhGH聯(lián)合GnRHa、rhGH聯(lián)合AI，治療目的是最大限度地延緩骨骺的快速融合，在有限的時間內(nèi)增加生長速度，促進生長/成熟的正平衡，提高成年身高。來曲唑為AI，一方面通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，延緩骨骺閉合，延長骨骼生長時間；另一方面形成高睪酮水平直接作用于生長板，具有促線性生長效應(yīng)，從而達到提高男孩成年身高的作用［4］，且不抑制男性第二性征發(fā)育，允許正常男性化，不會造成患兒心理上的負面影響。

3.2芳香化酶抑制劑對GHD的治療效果

AI在臨床應(yīng)用已有20余年，主要治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及其他雌激素相關(guān)腫瘤，2000年后用于治療青春期特發(fā)性矮小、GHD、男性體質(zhì)性生長發(fā)育延遲、家族性男性性早熟、青春期男性乳房發(fā)育、MaCunne-Albright綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等所致外周性性早熟等［5-7］。2004年Mauras N等用rhGH聯(lián)合阿那曲唑治療GHD患兒療程1年，與單用GHD組對照，在1年療程結(jié)束時，聯(lián)合組未見骨齡明顯延緩，亦無PAH獲增。2008年Nelly Mauras等進一步研究，使用阿那曲唑與安慰劑對照治療至第2年及第3年時，聯(lián)合組PAH分別獲增4.4 cm及7.4 cm，而對照組PAH無變化［8-9］，提示為了達到增加成年身高目的需要至少2年的療程。本研究選取骨齡小于14歲的青春期GHD男孩，采用來曲唑聯(lián)合rhGH治療2年，治療組PAH較對照組增加2.6 cm，差異具有統(tǒng)計學意義。

3.3芳香化酶抑制劑的安全性

AI治療對血漿脂質(zhì)的影響尚不明確［9-11］。本研究發(fā)現(xiàn)對于青春期GHD男孩，在接受來曲唑治療過程中可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，主要是低密度脂蛋白的升高，但這種改變具有可逆性，停藥3個月后即恢復(fù)正常，需要進一步隨訪研究AI治療所致血脂變化對心血管的遠期影響。AI治療可引起雄激素升高，伴有痤瘡、勃起等不良反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)至治療前水平。睪酮的升高對生長板的線性生長有促進作用，但尚不明確一過性高睪酮血癥對生殖系統(tǒng)的遠期影響，有待進一步隨訪追蹤［12］。

綜上，來曲唑聯(lián)合rhGH治療青春期GHD男孩，可以使骨齡成熟的節(jié)奏放緩，從而提高預(yù)測成年身高，2年的療程顯示安全性及耐受性良好，對血脂及性激素的影響為可逆性。

［1］ Webb EA，Dattani MT. Diagnosis of growth hormone deficiency［J］. Endocr Dev，2010，18（6）：55-66.

［2］ 李輝. 中國0～18歲兒童青少年生長圖表［M］. 上海：第二軍醫(yī)大學出版社，2009：12.

［3］ 杜敏聯(lián). 青春期內(nèi)分泌學［M］. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：104-111.

［4］ Damiani D. Pharmacological management of children with short stature：the role of aromatase inhibitors［J］. J Pediatr，2007，83（5）：172-177.

［5］ Wit JM，Hero M，Nunez SB. Aromatase inhibitors in pediatrics［J］.Nature Reviews Endocrinology，2011，8（3）：135-147.

［6］ Eyal O，Naugolny L，Weintrob N. The use of aromatase inhibitors in children［J］. Harefuah，2009，148（12）：825-830，855.

［7］ 趙岫，張琴. 來曲唑治療特發(fā)性中樞性性早熟男童的臨床觀察［J］. 中國當代兒科雜志，2014，16（4）：397-400.

［8］ Mauras N，Welch S，Rini A，et al. An open label 12-month pilot trial on the effects of the aromatase inhibitor anastrozole in growth hormone（GH）-treated GH deficient adolescent boys［J］. Pediatr Endocrinol Metab，2004，17（12）：1597-1606.

［9］ Nelly Mauras，Lilliam Gonzalez de Pijem，Helen Y.Hsiang，et al. Anastrozole Increases Predicted Adult Height of Short Adolescent Males Treated with Growth Hormone：A Randomized，Placebo-Controlled，Multicenter Trial for One to Three Years［J］. J Clin Endocrinol Metab，2008，93（3）：823-831.

［10］ Wickman S，Saukkonen T，Dunkel L. The role of sex steroids in the regulation of insulin sensitivity and serum lipid concentrations during male puberty：A p rospective study with a P450-aromatase inhibitor［J］. Eur J Endocrinol，2002，146（3）：339-346.

［11］ Hero M，Ankarberg Lindgren C，Taskinen MR，et al. Blockade of oestrogen biosynthesis in peripubertal boys：Effects on lip id metabolism，insulin sensitivity，and body composition［J］. Eur J Endocrinol，2006，155（3）：453-460.

［12］ Mauras N，Bell J，Snow BG，et al. Sperm analysis in growth hormone -deficient adolescents p reviously treated with an aromatase inhibitor：Comparison with normal controls［J］. Fertil S teril，2005，84（1）：239-242.

Effect of Letrozole With Growth Hormone Therapy for Adolescent Growth Hormone Deficiency Boy in Adult Height

LIAN Qun JIANG Qingbin LI Lingli XU Shanshan LIAN Zhulan Department of Paediatrics，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361003，China

R725.8

A

1674-9316（2016）13-0105-04

廈門大學附屬第一醫(yī)院兒科，福建 廈門 361003