自制救命藥

這是一群與死神纏斗的病人，他們正在自己動(dòng)手配制“救命藥”，哪怕面臨觸法、中毒甚至死亡的重重風(fēng)險(xiǎn)。

晚期肺癌患者的中位生存期只有14個(gè)月，而國外新藥進(jìn)中國需重做臨床試驗(yàn)，少則三五年甚至更久；并且，新藥極其昂貴。

自制藥所需的原料藥，在隱蔽的網(wǎng)絡(luò)空間里聚集交易，渠道復(fù)雜、真假難辨，它們或多來自藥企、科研院所，還有個(gè)人家中。

南方周末記者 袁端端

南方周末實(shí)習(xí)生 林斯嘉 童曦

為了61歲的母親，凌昊決定最后一搏——自己購買原料、灌裝抗癌藥。

國內(nèi)能用的藥都用過了，母親的肺癌仍不可避免地出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，凌昊這一次決定要吃9291——“這是最后的殺手锏”。

“2992、4002、9291”是母親得病一年來，他在患者互助群里最常聽到的數(shù)字。這是病友們之間默契的代號。在藥品上市之前的研發(fā)階段，新藥都有屬于自己的數(shù)字代碼，現(xiàn)在多被當(dāng)作是某個(gè)原料藥的簡稱。

AZD9291，就是第三代抗癌靶向藥奧斯替尼（Osimertinib）的代碼，由于在治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異，這款由阿斯利康公司研發(fā)的新藥已于2015年11月13日獲得美國FDA加速審批上市。但在中國，該藥還在臨床試驗(yàn)之中，并未取得合法身份。

在“抗癌藥代購第一人”陸勇因海外代購卷入刑案風(fēng)波后，中國重癥患者的灰色購藥鏈，正變得更為隱蔽。一些病人依然通過陸勇這樣的中介或親身前往印度買藥；而另一些，則開始了更為冒險(xiǎn)的行動(dòng)——自己制配救命藥。

藥品制劑發(fā)生藥效的部分被稱為原料藥，原料藥不能直接服用，需要按照一系列嚴(yán)格的加工流程進(jìn)行稱量、配比、加入輔料混合并灌裝。GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范），就是為保障藥品最終的安全、可靠、風(fēng)險(xiǎn)可控。

但對于自制藥的病人來說，他們已顧不了那么多。

自制“神藥”

藥勺、精確到千分之一的電子天平、稱量紙、篩子、混勻器、搗藥研磨器、口罩、一次性乳膠手套，還有更重要的膠囊外殼和醫(yī)用淀粉……這些材料大多可以在淘寶上買到。

尋找9291原料藥要難些。凌昊最后從肺癌病友小K那里購得。小K靠9291撐過了最艱難時(shí)期后，開始倒賣原料藥。

萬事俱備?，F(xiàn)在，一份名為《裝藥工具、副作用處理、裝藥指南合集》的文章，事無巨細(xì)地指導(dǎo)了制藥的全過程。此文早已在患者群體廣泛流傳，貼心的病友，甚至在指南每一個(gè)名詞下附了詳細(xì)的用法說明和購買鏈接。

不同的藥顏色不同，299804（達(dá)克替尼）為淺粉色粉末，184（卡博替尼）為白色粉末，9291（奧斯替尼）為黃色粉末。

凌昊買了一個(gè)月的量3克，每克600元，“這比黃金金貴多了”。

為了防止不必要的損耗。病友們總結(jié)一定要用錫箔紙或油紙來稱量和灌裝藥粉，“如果用白紙，那藥粉肯定會(huì)粘在紙上”。

裝藥是嚴(yán)肅而考驗(yàn)?zāi)托牡捏w力活。裝藥前，凌昊會(huì)戴上醫(yī)用薄手套，防止手出汗，粘上藥物?？谡忠彩潜匦璧?，一是不戴口罩的話臉上有可能起紅包，二來防止裝藥的時(shí)候會(huì)忍不住打噴嚏。

他按部就班，一絲都不敢出錯(cuò)。先用剪刀把飲料吸管口斜剪成橢圓，這樣能讓吸管盛上更多的藥粉，像勺那樣灌到膠囊里。電子秤上的錫紙，要四邊折高點(diǎn)，防止掉粉。然后，把1克原料和4克輔料分別稱好，再用力搖勻。

“只有充分混合均勻，這樣副作用才會(huì)最小。”病友們推薦了100目以上的篩子和兩大張錫箔，來回篩、倒，最好20次以上。

搖到手都酸痛了，才可以小心翼翼地裝膠囊。一共需要裝成30粒膠囊，才夠一個(gè)月的量。

手生的人，裝1克藥，甚至需要四五個(gè)小時(shí)。有的賣家熟練了，便會(huì)幫患者代裝，收取額外費(fèi)用。

不惜一切代價(jià)自制藥物的行為，其他國家也曾發(fā)生。

1986年，美國艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天，他使用的AZT（疊氮胸苷）是當(dāng)時(shí)美國食藥監(jiān)局（FDA）唯一批準(zhǔn)面市的抗艾藥物，但毒性極大。為了活下去，Woodroof查閱了能找到的各種對艾滋病的最新的研究報(bào)告，并開始自己調(diào)配組合藥物以延緩病情，與此同時(shí)，他創(chuàng)立了達(dá)拉斯買家俱樂部（Dallas Buyers Club），走私來自世界各地未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物賣給其他HIV攜帶者。

俱樂部成立之初，F(xiàn)DA睜一眼閉一眼，但隨著不良反應(yīng)的發(fā)生和據(jù)稱甚為暴利的利潤，F(xiàn)DA開始采取干預(yù)和處罰，最終引起了社會(huì)對艾滋病的關(guān)注。

Woodroof最終在1992年9月去世，離他被告知只剩30天壽命已過去六年，他靠著自己的努力延長了生命且?guī)椭渌搜娱L生命。后來他的故事被拍成電影《達(dá)拉斯買家俱樂部》，獲得了奧斯卡金像獎(jiǎng)最佳影片提名。

他們已經(jīng)等不起

耐藥—新藥—耐藥—更新的藥……由于細(xì)菌對化療藥物不斷產(chǎn)生的耐受性，癌癥的治療就像不斷的打怪升級，科學(xué)家不斷射向癌癥的阿克琉斯之踵，但敵人只需要換只腳就能躲過一劫。

以往，在中國，未獲審批的新藥找到合適且愿意參加臨床試驗(yàn)的病人都很難。中國人將臨床試驗(yàn)看作“小白鼠”，但現(xiàn)在即便連小白鼠的資格都算不上，病人仍不管不顧拿自己做沒有任何安全保障的試驗(yàn)。

最新最好的藥物都集中在歐美少數(shù)企業(yè)，為保護(hù)創(chuàng)新，原研藥通常都有10到20年的專利期，在這期間，其他國家只能進(jìn)口而不能仿制。

但在印度等國家，由于專利保護(hù)制度施行晚，政府推行強(qiáng)制仿制藥制度（簡稱“強(qiáng)仿”），使得本國藥企可以低成本仿制歐美高價(jià)原研藥，藥價(jià)便宜上百倍。中國因?yàn)閷＠Ｗo(hù)等因素，沒有啟動(dòng)過藥物強(qiáng)制許可制度。

“如果政府愿意啟動(dòng)強(qiáng)仿，或者平行進(jìn)口印度仿制藥，去印度買藥或自己制藥的問題就可以解決了?！北本┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院陳敬博士說，強(qiáng)仿制度和平行進(jìn)口制度我國都有，但都缺少實(shí)施細(xì)則，無法實(shí)際操作，而且涉及國際法、大國關(guān)系和國家政治等方面，執(zhí)行起來會(huì)有相當(dāng)難度。

按照中國現(xiàn)行藥品審批法規(guī)，國外新藥進(jìn)入中國需要重做臨床試驗(yàn)，這個(gè)時(shí)間至少是3到5年甚至更久，但晚期肺癌患者的中位生存期（僅50%的人能活過這個(gè)時(shí)間），只有14個(gè)月。

?下轉(zhuǎn)第3版

對重癥患者來說，他們已經(jīng)等不起。只要稍有希望，他們愿意嘗試任何新藥。事實(shí)上，不僅是肺癌藥物，丙肝抗病毒特效藥也因遲遲未在中國上市，一些患者開始自行配藥。

“2011年后國外已批準(zhǔn)十余種丙肝抗病毒藥，我國至今未批準(zhǔn)一個(gè)。我國丙肝病人只好到國外去買藥，或通過非正規(guī)途徑獲得?！辈《緦W(xué)家、中國工程院院士莊輝告訴南方周末記者，“這一方面增加了病人的負(fù)擔(dān)，還存在假藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)國際影響也不好。”

“神藥！”患者群里，對AZD9291的狂熱期望由來已久。2014年底時(shí)，有人就開始試藥，并詳細(xì)記錄下服藥的劑量、效果以及副作用。患者們關(guān)于病情得到緩解的自述，口耳相傳。試藥的人越來越多，論壇上一度形成了詳細(xì)的“指南和標(biāo)準(zhǔn)”，針對不同階段病人推薦。拿不準(zhǔn)時(shí)，病友們會(huì)把報(bào)告單發(fā)到群里。

這些本應(yīng)該拋給醫(yī)生的問題，成了病友們共同討論的難題，“出現(xiàn)皮疹怎么辦？”“心慌是正常的嗎？”“兩周還沒起效要不要加量？”……

一些病友儼然已經(jīng)成為答疑專家，他們一度搜集到了歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)臨床試藥數(shù)據(jù)、劑量推測以及適用人群。

隱蔽的地下市場

吃原料藥的另一個(gè)原因是——天價(jià)正版藥讓患者望而卻步。2015年11月，AZD9291在美國正式上市時(shí)，病友群里引起了轟動(dòng)。然而，當(dāng)提到價(jià)格，大家都沉默了。“英美市場正版價(jià)，12750美元一盒、一個(gè)月的量，折算成人民幣8萬多！”

QQ、微信群是病人和藥販主要交易的聚集地。很多群主就是藥販子，買藥要私信群主并提供病例。進(jìn)群的審核很嚴(yán)，為了保證信息的私密和不被發(fā)現(xiàn)，“進(jìn)群后，24小時(shí)不提供病歷診斷證明就會(huì)被清除”。

因?yàn)樗麄兌己芮宄?，“原料藥在國?nèi)即視為假藥，售賣是違法的，買原料自己分裝有一定的風(fēng)險(xiǎn)?！币晃徊∮迅嬖V南方周末記者。

原料藥銷售渠道十分復(fù)雜，真假難辨。南方周末記者通過和大量患者及賣家交流得知，這些原料藥大多來自于“科研院所”“實(shí)驗(yàn)室”“藥企”，甚至個(gè)人家中。由于純度不同，價(jià)格也有區(qū)別。

一位懂行的藥販介紹，賣得比較多的都是藥廠生產(chǎn)出來的，產(chǎn)量大，純度一般，約500元/克。而實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)量小，純度穩(wěn)定在99.7%以上，不批發(fā)，只以“科研專用”的名義自產(chǎn)自銷，售價(jià)1000-1500元/克。

“高純的副作用比低純的小很多，低純的雜質(zhì)和重金屬多，對肝腎都有毒性，時(shí)間長了大腿容易浮腫。”這名藥販說，他的店里，“高純”的9291的售價(jià)900元/克。

而另一名賣家向南方周末記者保證，他們的原料藥是市面上最高精度的，純度達(dá)99.98%，售價(jià)1500元/克?！拔覀兪窃诒本┑目蒲性核铣傻?，一手貨?！钡芙^透露具體院所。

當(dāng)然，一些原料藥，也可能就在私人家里合成。一位賣家介紹，有的是家庭式小作坊，“一套設(shè)備加技術(shù)共80萬”。無論是何種渠道生產(chǎn)出來的，都變成了外形完全一樣的粉末，發(fā)往無數(shù)癌癥病人的手中。

這倒不奇怪。首都醫(yī)科大學(xué)的藥劑學(xué)老師李穎寰告訴南方周末記者，一直以來，我國的新藥大量依靠進(jìn)口，國內(nèi)的藥企95%都為仿制藥。一旦國外有新藥申請上市，化合物的分子結(jié)構(gòu)便會(huì)被公布，國內(nèi)藥企和實(shí)驗(yàn)室都會(huì)爭相合成研究，以便盡早做出類似的新藥。

這些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)清晰，合成路徑明確，很容易仿制。而中國法律允許科研機(jī)構(gòu)合成這些原料藥，前提是用于科學(xué)研究。李穎寰記得，幾年前，抗乙肝病毒的藥物恩替卡韋剛上市時(shí)，她周圍便有很多實(shí)驗(yàn)室開始合成。

“（病人）管不了安全不安全了。原料藥的副作用相比無藥可醫(yī)來說，實(shí)在是微乎其微。但如果不吃，可能就是等死?！彼硎纠斫?。

經(jīng)人介紹，南方周末記者聯(lián)系上了一位賣家。他自稱，從他那里買藥的病友服用不超過一個(gè)月就會(huì)起效，生存期能延長十個(gè)月甚至更久。

“最近快遞查得非常嚴(yán)，如果想買抓緊時(shí)間。我手上囤了還有幾克，夠幾個(gè)人用。”他催促說。

“醫(yī)生是指導(dǎo) 還是不指導(dǎo)呢”

因?yàn)闆]有新藥，醫(yī)生也不得不看著他們的病人自己試藥。

“現(xiàn)在很多病人都變成醫(yī)生和化學(xué)家了，他們?nèi)ベI原料藥自己配藥吃。我接觸的中國病人，三分之一的人自己買原料藥吃?！敝姆伟＜?、廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍很無奈。這幾年，他的病人中，吃原料藥的比例越來越高。

“他們已經(jīng)實(shí)實(shí)在在地帶來了醫(yī)療混亂，這些吃著國內(nèi)沒有批準(zhǔn)的藥物的病人來找我看病，我們作為醫(yī)生是指導(dǎo)還是不指導(dǎo)呢？”上海華山醫(yī)院某科室主任很困惑。于情，他應(yīng)該幫助這些患者；于理，對于沒有在我國審批上市的新藥，藥效和不良反應(yīng)都是未知的，醫(yī)生不應(yīng)該私下指導(dǎo)。

幾百年來一直空空如也的癌癥治療庫在近十年已經(jīng)被新藥填滿，也給病人帶來了巨大的可能性：藥物的排列組合、藥量和給藥時(shí)間的變化……理論上，一種藥失敗了，可以換另一個(gè)不同作用機(jī)理的藥，一種組合失敗了，可以換另一種。

但自制藥，有著巨大的風(fēng)險(xiǎn)——“從藥理上說，自制藥的雜質(zhì)、配比和質(zhì)量安全都不可控；從臨床上來說，萬一沒吃對劑量，低劑量會(huì)造成耐藥，高劑量則會(huì)中毒?！眹沂乘幙偩忠晃回?fù)責(zé)新藥臨床審查的科學(xué)家說。

“將原料制成藥品，需要極為嚴(yán)格的流程規(guī)范，自制藥品沒有良好的質(zhì)量規(guī)范。用量和安全性都是未知數(shù)。毫無疑問極具風(fēng)險(xiǎn)?！卑拈T科學(xué)醫(yī)院血液科?？漆t(yī)生鄭彥銘說，他接觸了很多內(nèi)地前來買藥的患者。因?yàn)閷徟?，澳門幾乎可以和歐美同步用上最好的新藥。

而用藥更為粗放。南方周末記者在患者自助服用指南上發(fā)現(xiàn)，對于藥量，它只有兩個(gè)分類：一類是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)，96mg/日，另一類是沒發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的病人，48mg/日，病人的腫瘤大小、年齡、體重、身體狀況，一概不在考慮范圍。

至于藥物的不良反應(yīng)和各種突發(fā)情況，更沒有途徑去記錄和應(yīng)對。

多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)皮疹，一些患者則心率升高，乏力，腿疼。

吳一龍想起9291原料藥剛開始出現(xiàn)時(shí)，他有病人就因?yàn)槌粤诉@樣的原料藥，突然中毒死亡，究竟是假藥、不良反應(yīng)還是其他病因，迄今仍無從得知。

“我很同情這些病人，建議他們一定要通過可靠途徑獲得質(zhì)量保險(xiǎn)、價(jià)格合理的藥物，防止上當(dāng)受騙?！鼻f輝說。

法律仍待明確

但無論是銷售從國外代購回來的藥物，還是在國內(nèi)合成原料藥，都已觸犯了法律。

為了零容忍打擊銷售假藥犯罪，刑法修正案規(guī)定，只要具有主觀故意生產(chǎn)、銷售假藥的行為，即構(gòu)成犯罪，不管是否牟利，是否發(fā)生實(shí)際人身傷害。

而中國的藥品管理法規(guī)規(guī)定，必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的即認(rèn)定為假藥。刑法更明確規(guī)定，生產(chǎn)、銷售的假藥，以孕產(chǎn)婦、嬰幼兒、兒童或者危重病人為主要使用對象的應(yīng)當(dāng)酌情從重處罰。

事實(shí)上，中國最高人民法院已為購買境外藥品的認(rèn)定開了口子，新的司法解釋寫道，“銷售少量根據(jù)民間傳統(tǒng)配方私自加工的藥品，或者銷售少量未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口的國外、境外藥品，沒有造成他人傷害后果或者延誤診治，情節(jié)顯著輕微危害不大的，不認(rèn)為是犯罪?！标懹乱惨虼藷o罪釋放。

可像銷售9291原料藥的行為，并無豁免的可能。

“這百分之百是假藥，制作原料藥是不是犯罪，要看是否存在銷售經(jīng)營行為?！敝袊ù髮W(xué)刑法研究所所長阮齊林說，這幾年，各地檢察院都有類似的案件。

2016年1月20日，南京一家藥品生產(chǎn)公司的研發(fā)人員李素義，就因?yàn)楹铣葾ZD9291，并以每克190元的價(jià)格賣給藥販子葉保成，再由葉以每克900到2000余元不等的價(jià)格銷售，被警方逮捕。近日，兩人分別被判處有期徒刑十個(gè)月，并處罰金，同時(shí)沒收違法所得。

但阮齊林也強(qiáng)調(diào)，司法對于這類案件不能過于死板，患者的生存權(quán)有時(shí)高于一切。

癌癥對生命的毀滅近在咫尺。我國每年新發(fā)肺癌超過60萬人，平均每隔30秒就有1個(gè)人死于肺癌。

現(xiàn)在，與癌共舞的論壇上，大家又開始新一輪的找藥，因?yàn)橐坏?291耐藥，還沒有更新的靶向藥能接力治療。

一些病友開始討論在歐美和港澳上市的新藥——PD1免疫抑制劑。這種利用免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的新藥在20%到40%的患者身上取得了突破性進(jìn)展，如果起效，生命被延長的時(shí)間從“以天計(jì)”會(huì)變成“以年計(jì)”。

不過，“PD1太貴了，一次注射要三四萬，一年60萬。這對我們普通家庭來說太難了。”凌昊說。

而更多的患者，在試藥和換藥中離開了。

“父親患肺癌走了，靶向治療小結(jié)和藥物轉(zhuǎn)讓”——在與癌共舞論壇，一位湖北網(wǎng)友的講述讓人感傷，為了延續(xù)生命，他的父親曾自行服用了印度版靶向藥易瑞沙、卡博替尼、原料藥9291/2992/2998等多種藥物組合。

“靶向藥物胃腸道反應(yīng)很大，導(dǎo)致飲食很差，營養(yǎng)極度消耗，身體嚴(yán)重消瘦。早期靶向藥副作用導(dǎo)致便秘，只有靠番瀉葉導(dǎo)瀉。最后由于腹瀉副作用沒有得到及時(shí)控制，出現(xiàn)外周血容量不足，心功能受損，最終出現(xiàn)心衰?！边@位網(wǎng)友說。

沒有人知道，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)，是否和不明來路的原料藥相關(guān)。

（為尊重受訪對象，文中凌昊為化名。）