門冬胰島素30起始方案的臨床使用

楊文英母義明許樟榮

門冬胰島素30起始方案的臨床使用

楊文英1母義明2許樟榮3

作者單位：1中日友好醫(yī)院 2解放軍總醫(yī)院 3解放軍第306醫(yī)院

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.008

胰島素的發(fā)現(xiàn)是糖尿病治療史上的一大突破。近年來，胰島素制劑不斷地被更新，而胰島素治療理念也日趨豐富和完善，治療方案也更加傾向個(gè)體化。上世紀(jì)90年代末期，科學(xué)家利用重組DNA技術(shù)，將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸替換為天門冬氨酸，研制出速效胰島素類似物——門冬胰島素。2005年4月預(yù)混胰島素類似物制劑門冬胰島素30（含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素）在中國(guó)上市。自2005年以來，門冬胰島素30的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新，超過50個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）證實(shí)了門冬胰島素30的療效與安全性。同時(shí)數(shù)個(gè)國(guó)際多中心觀察性研究，如PRESENT、IMPROVETM、A1chieve、INTENSE等，納入的中國(guó)患者超過45000例，證實(shí)了門冬胰島素30在更大樣本的中國(guó)人群中的有效性和安全性。而在這些臨床研究中，針對(duì)各種治療方案進(jìn)行了探討：如門冬胰島素30每日1次、每日2次、每日3次的用法均有涉及，分別與預(yù)混人胰島素、基礎(chǔ)胰島素、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素的療效和安全性等進(jìn)行了比較。因此，門冬胰島素30可謂目前中國(guó)醫(yī)生使用經(jīng)驗(yàn)最為豐富的預(yù)混胰島素類似物，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也最為充分。經(jīng)過中國(guó)人群使用10年的經(jīng)驗(yàn)積累，我們?cè)陂T冬胰島素30每日1次使用方法上提出一些意見。

每日2次注射的起始方案是門冬胰島素30的經(jīng)典用法

門冬胰島素30用法靈活，起始用法可以每日1次、2次或3次注射，覆蓋不同病程的糖尿病患者。門冬胰島素30每日2次是臨床最常見且應(yīng)用人群最廣泛的起始用法。目前有大量的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究：INITIATE研究（2005年）、EuroMix研究（2006年）、ACTION研究（2009年）以及中國(guó)的1707研究（2008年）均證實(shí)了每日2次方案可以降低糖化血紅蛋白（HbA1c）1.5%～2. 8%。在國(guó)際大型觀察性研究中，如PRESENT研究（2008年）、IMPROVETM研究（2010年）、A1chieve研究（2012年）和中國(guó)的INTENSE研究（2011年）顯示了每日2次方案可以降低HbA1c 2.0%～2.8%，且低血糖發(fā)生率低，特別是重度低血糖事件［0.0～0.126例事件/（患者·年）］。

門冬胰島素30每日1次方案為胰島素起始提供新選擇

目前中國(guó)人群使用門冬胰島素30方案以每日2次為主，不同方案的比例：每日1次為1.1%，每日2次為82.3%，每日3次為16.6%。每日2次的注射方案通過臨床研究和內(nèi)分泌醫(yī)生臨床實(shí)踐的反復(fù)驗(yàn)證，其療效和安全性獲得了廣泛認(rèn)可。然而，確實(shí)有一部分患者在平衡疾病病情和治療獲益后，門冬胰島素30每日1次起始也是可以考慮的新治療選擇。

由于門冬胰島素30每日1次方案并不如每日2次方案為人所熟知，在臨床使用過程中，醫(yī)生面臨許多困惑。因此，有必要明確每日1次門冬胰島素30的使用現(xiàn)狀和適用人群，總結(jié)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和使用經(jīng)驗(yàn)。

門冬胰島素30每日1次的適用人群與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

門冬胰島素30每日1次方案適用人群

在胰島素治療中，患者的依從性是能否堅(jiān)持長(zhǎng)期使用胰島素治療的重要因素?；颊咭缽男耘c治療獲益、不良反應(yīng)、患者接受度以及治療費(fèi)用有關(guān)。2011年的調(diào)查顯示，影響患者（3737例）選擇胰島素治療方案的因素有：安全性（54%）、維持良好的血糖控制（28%）、注射次數(shù)（15%）和給藥方式（3%）。不難發(fā)現(xiàn)，除了治療方案的療效和安全性這類最為患者關(guān)注的因素外，注射方案、胰島素的注射次數(shù)也成為患者關(guān)心的因素。對(duì)于注射次數(shù)敏感的患者，應(yīng)制定個(gè)體化治療方案，以便在獲得較好療效的同時(shí)滿足患者需求。

在開始門冬胰島素30每日1次治療前，須謹(jǐn)慎評(píng)估患者病情，充分溝通患者需求，確定患者從治療中得到更多獲益、更少風(fēng)險(xiǎn)。適用門冬胰島素30每日1次方案的人群包括：

· 經(jīng)過生活方式和飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)，且2種以上口服降糖藥劑量充分優(yōu)化3個(gè)月均無法使得血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c ＜7%）；

· 血糖值不太高、病程較短、β細(xì)胞功能尚可的患者；

· 不愿接受每日多次注射（≥2次/d）的患者。

門冬胰島素30每日1次起始的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

門冬胰島素30每日1次起始的療效和安全性在亞裔人群中得到了臨床研究的證實(shí)。2010年Kalra等的研究顯示，155例口服降糖藥未達(dá)標(biāo)的亞洲人群，加用每日1次的門冬胰島素30與甘精胰島素注射對(duì)比，前者的HbA1c降幅優(yōu)于后者（-1.22% vs -0.87%，P =0.015），兩者總體低血糖發(fā)生沒有差別（ P＞0.15），研究結(jié)束時(shí)胰島素使用劑量［0.4U/（kg·d） vs 0.35U/ （kg·d）］無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2013年楊文英等對(duì)422例中國(guó)患者和99例日本患者的研究提示，在口服降糖藥療效不佳的患者中，給予每日1次門冬胰島素30與甘精胰島素降糖效果相似，HbA1c降幅分別為-0.78%、-0.65%（P＞0.05）。而且門冬胰島素30較基礎(chǔ)胰島素晚餐后、睡前血糖控制更平穩(wěn)，總體低血糖發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究結(jié)束時(shí)兩組胰島素使用量相當(dāng)［均為0.25U/ （kg·d）］。上述亞洲人群的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持指南中關(guān)于胰島素起始可采取門冬胰島素30每日1次方案的建議。

門冬胰島素30每日1次起始方案，有利于患者靈活、合理使用胰島素。即使患者糖尿病病情發(fā)生改變，門冬胰島素30亦可根據(jù)患者病情變化，逐步增加注射次數(shù)至每日2次或3次，促使血糖及時(shí)安全達(dá)標(biāo)。2006年一項(xiàng)觀察性研究“1-2-3”提示，對(duì)于口服降糖藥失效，或口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素失效的患者，給予門冬胰島素30每日1次注射，HbA1c未達(dá)標(biāo)（HbA1c＞6.5%）的患者增加注射次數(shù)至每日2次或每日3次。HbA1c達(dá)標(biāo)率增加，依次為41%、70%、77%，而低血糖發(fā)生（重度、輕度及夜間低血糖）無顯著增加。2014年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將口服降糖藥失效的患者分為2組，根據(jù)患者HbA1c是否達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）調(diào)整胰島素方案。一組采用門冬胰島素30每日1次注射起始方案，未達(dá)標(biāo)患者逐漸增加注射次數(shù)至每日2次和3次；另外一組采用基礎(chǔ)胰島素1針起始方案，未達(dá)標(biāo)患者增加餐時(shí)胰島素注射，注射次數(shù)由每日1次依次增加至每日3次。經(jīng)過50周治療，結(jié)果顯示，門冬胰島素30組的終點(diǎn)HbA1c值、餐后血糖降幅、低血糖發(fā)生率與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素組對(duì)比無顯著差異。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》強(qiáng)調(diào)“藥物有效性、安全性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素是選擇治療藥物的重要因素”。上述臨床研究闡述了門冬胰島素30每日1次方案的有效性和安全性。

該方案的經(jīng)濟(jì)性在臨床研究中也進(jìn)一步得到驗(yàn)證。Palmer等對(duì)平行、隨機(jī)、對(duì)照的OnceMix研究數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。對(duì)比每日1次門冬胰島素30和甘精胰島素的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，前者長(zhǎng)期累積直接醫(yī)療成本減少59710元。因此，從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來看，門冬胰島素30每日1次與甘精胰島素相比，療效、安全性相當(dāng)，但是經(jīng)濟(jì)性上更有優(yōu)勢(shì)。

門冬胰島素30每日1次起始臨床實(shí)踐建議

2012～2015年，頒布了《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》、《預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用共識(shí)》和《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》。我們?cè)诖嘶A(chǔ)上提出“門冬胰島素30每日1次起始方案”的使用建議，為臨床實(shí)踐提供更為詳盡的指導(dǎo)意見。

起始劑量

起始劑量一般為0.1～0.2U/（kg·d） 或者10～12U/d，餐前注射，必要時(shí)可在餐后即刻給藥。在臨床研究中多選擇晚餐前注射。

劑量?jī)?yōu)化

· 需根據(jù)空腹血糖調(diào)整門冬胰島素30劑量。每周監(jiān)測(cè)3～4次空腹血糖，根據(jù)空腹血糖最低值，調(diào)整次日晚餐前門冬胰島素30劑量。劑量調(diào)整可遵循以下原則（見表1），每周進(jìn)行一次劑量調(diào)整，直至HbA1c達(dá)標(biāo)。

表1 根據(jù)空腹血糖調(diào)整門冬胰島素30劑量

· 如果門冬胰島素30劑量≥30U/d ［或超過0.4～0.5U/（kg·d）］，血糖仍不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7%），可轉(zhuǎn)換為每日2次注射。具體方法是：將日劑量1：1分配到早、晚餐前注射，然后根據(jù)血糖個(gè)體化調(diào)整劑量。

與口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用

為達(dá)到更好的治療目標(biāo)，起始胰島素治療后，部分患者仍需聯(lián)合口服降糖藥物，并根據(jù)臨床情況，調(diào)整口服降糖藥物的方案和劑量。根據(jù)大樣本觀察研究， 在臨床上證實(shí)的口服降糖藥失效后的中國(guó)人群，聯(lián)合門冬胰島素30最常用的口服降糖藥有：二甲雙胍（63.9%）、非磺脲類促泌劑（43%）、α-糖苷酶抑制劑（14.8%）。以下是門冬胰島素30每日1次聯(lián)合口服降糖藥的臨床使用建議：

· 合用二甲雙胍可改善胰島素抵抗，減少每日胰島素用量，且低血糖的發(fā)生率降低，體重增加減少，故在患者可以耐受的情況下，二甲雙胍的最佳劑量為1500～2000mg/d。

· 與非磺脲類胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)（以瑞格列奈為例），根據(jù)餐后血糖情況，餐前聯(lián)合瑞格列奈常用劑量為1～2mg。

· 同時(shí)使用門冬胰島素30與磺脲類胰島素促泌劑時(shí)，主要不良反應(yīng)為低血糖和體重增加。長(zhǎng)效胰島素促泌劑的患者依從性較高，為避免夜間低血糖，可將長(zhǎng)效胰島素促泌劑口服時(shí)間改為早餐前；聯(lián)用短效胰島素促泌劑時(shí)，晚餐前可酌情停用短效胰島素促泌劑。

· 同時(shí)使用α-糖苷酶抑制劑時(shí)（以阿卡波糖為例），阿卡波糖起始劑量為25mg/次，視患者血糖情況個(gè)體化調(diào)整劑量。

· 視患者個(gè)體情況決定是否使用噻唑烷二酮衍生物（TZD）類藥物。

· 目前DPP-4抑制劑聯(lián)用門冬胰島素30在中國(guó)的注冊(cè)臨床尚未獲批。

監(jiān)測(cè)血糖

需定期監(jiān)測(cè)血糖，減少血糖波動(dòng)。血糖監(jiān)測(cè)頻率和原則見表2。HbA1c在治療之初建議每3個(gè)月檢測(cè)1次，血糖治療達(dá)標(biāo)后（HbA1c＜7%）可每6個(gè)月檢查一次。

表2 血糖監(jiān)測(cè)原則

總結(jié)

門冬胰島素30治療方案的選擇應(yīng)高度重視治療的個(gè)體化原則，綜合考慮患者病情、依從性和經(jīng)濟(jì)能力等各方面的因素，對(duì)血糖控制的風(fēng)險(xiǎn)與益處、成本與效益以及可行性進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，制定適合患者的治療方案。門冬胰島素30每日1次的使用方法滿足了患者對(duì)簡(jiǎn)便性和經(jīng)濟(jì)性的需求，療效肯定，安全性好，為糖尿病患者的胰島素起始治療方案提供了更多的選擇。