華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案對晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響

陳建英　胡先全　黃三雄　秦連進(jìn)　王　翔.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院普外科，浙江湖州　33000；.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，浙江湖州　33000

華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案對晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響

陳建英1胡先全1黃三雄1秦連進(jìn)1王翔2
1.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院普外科，浙江湖州313000；2.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，浙江湖州313000

目的探討華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對患者免疫功能的影響。 方法選擇于2013年1月～2014年1月在我院就診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者80例作為研究對象，分成兩組，各40例。對照組：接受GP化療方案治療。觀察組：接受GP化療方案治療，同時(shí)口服華蟾素膠囊治療。結(jié)果治療后，觀察組免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平都高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）。治療后，觀察組患者的VEGF水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組主要毒副反應(yīng)有惡性嘔吐等胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制等，患者經(jīng)對癥治療后均能耐受，沒有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)華蟾素膠囊藥物引起的不良反應(yīng)病例（P＜0.05）。隨訪顯示，觀察組患者的1年生存率和2年生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠提高免疫抵抗力，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，延長患者的生存期。

非小細(xì)胞肺癌曰華蟾素膠囊曰免疫功能

肺癌是臨床上最為常見多發(fā)的惡性腫瘤［1］，威脅著人們的健康，是當(dāng)前社會的重大公共衛(wèi)生問題。肺癌主要分成小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌病例的85%左右，是肺癌最為常見的類型，且多數(shù)患者預(yù)后差［2］。臨床上對于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療主要采用化療治療的手段［3］，但是單純化療治療會導(dǎo)致免疫功能下降，且會引起明顯的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)預(yù)后［4，5］。華蟾素膠囊屬于中藥制劑，其能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)、減輕機(jī)體的不良反應(yīng)，對惡性腫瘤患者均有輔助治療效果［6］。本文探討了華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌及對患者免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇于2013年1月～2014年1月在我院就診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者80例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)病理學(xué)診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌，患者身體狀況（KPS）評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞6個月，并獲得知情同意，經(jīng)本院倫理委會員審批通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并有嚴(yán)重心血管疾病及其他惡性腫瘤、藥物過敏者等。根據(jù)用藥不同分成對照組和觀察組兩組，各40例。對照組：男23例，女17例；年齡46～77歲，平均（59.5±7.5）歲。非小細(xì)胞肺癌類型：鱗癌45.00% （18/40），腺癌47.50%（19/40），腺鱗癌7.50%（3/40）。臨床分期：Ⅲb期35.00%（14/40），Ⅳ期65.00%（26/40）。觀察組：男22例，女18例。年齡44～79歲，平均（59.3±7.9）歲。非小細(xì)胞肺癌類型：鱗癌42.50%（17/40），腺癌45.00%（18/40），腺鱗癌12.50%（5/40）。臨床分期：Ⅲb期32.50%（13/40），Ⅳ期67.50%（27/40）。兩組患者在性別、年齡、非小細(xì)胞肺癌類型、臨床分期等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1對照組 接受GP化療方案治療，順鉑（DDP）（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143124）20 mg/m2，于第1天展開治療，吉西他濱（GEM）（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123345）1.0 g/m2，于第1天、第8天展開治療。在治療期間實(shí)施全程護(hù)理干預(yù)，促使患者積極配合全程治療及實(shí)驗(yàn)觀察。

1.2.2觀察組 在對照組治療方法的基礎(chǔ)上，同時(shí)口服華蟾素膠囊（山東鑫齊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090944）治療，劑量為每次2粒，每天2次。3周為1個周期。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：治療6周內(nèi)，病灶消失，患者的癥狀體征消失；部分緩解：治療6周內(nèi)，病灶范圍縮小，患者的癥狀體征緩解；穩(wěn)定：治療6周內(nèi)，病灶范圍變化不明顯，癥狀體征未見好轉(zhuǎn)；進(jìn)展：治療6周內(nèi)，病灶范圍擴(kuò)大，或者腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移［7］。

1.4觀察指標(biāo)

①免疫功能［8］：觀察治療前后兩組非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的變化。采靜脈血1 mL，選取貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的XL/XL-MCL流式細(xì)胞儀測定。②VEGF：觀察治療前后兩組非小細(xì)胞肺癌患者VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）水平的變化?？崭?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血2 mL，離心后取上清，試劑盒由美國 PeproTech公司提供，通過ELISA法測定。③毒副反應(yīng)：采用WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。④生存率：隨訪對比兩組患者1年生存率和2年生存率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示，配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效比較

觀察組近期總有效率（25.0%）與對照組（15.0%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組近期療效比較

表1　兩組近期療效比較

組別　n對照組觀察組χ2值P值完全緩解部分緩解　穩(wěn)定　進(jìn)展　近期總有效率40 40 0 0 6（15.0）10（25.0）24（60.0）25（62.5）10（25.0）5（12.5）6（15.0）10（25.0）1.250 0.264

2.2兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平都高于對照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3兩組患者VEGF水平比較

治療后，觀察組患者的VEGF水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表2　兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

表2　兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

組別　t值P值　t值P值　t值P值CD4+（%）治療前　治療后CD8+（%）治療前　治療后CD4+/CD8+治療前　治療后對照組觀察組t值P值32.33±2.06 32.36±2.11 -0.064 0.949 30.74±1.95 42.83±3.75 -18.091 0.000 3.545 -15.389 0.001 0.000 30.42±2.57 30.39±2.45 0.053 0.958 25.84±2.33 31.93±2.76 -10.664 0.000 8.350 -2.639 0.000 0.010 1.62±0.11 1.66±0.12 -1.554 0.124 1.35±0.09 1.86±0.16 -17.571 0.000 12.015 -6.325 0.000 0.000

表3　兩組患者VEGF水平比較

表3　兩組患者VEGF水平比較

組別　n　治療前　治療后　t值　P值對照組觀察組t值P值40 40 532.82±96.27 540.37±98.42 -0.347 0.730 415.77±56.53 313.86±43.39 9.045 0.000 6.631 13.318 0.000 0.000

2.4兩組患者毒副反應(yīng)比較

主要毒副反應(yīng)有惡性嘔吐等胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等，患者經(jīng)對癥治療后均能耐受，沒有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)華蟾素膠囊藥物引起的不良反應(yīng)病例，兩組患者毒副反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組患者毒副反應(yīng)比較

表4　兩組患者毒副反應(yīng)比較

組別　nⅠ?、颉、蟆、魧φ战M觀察組χ2值P值40 40 9（22.5）1（2.5）7.314 0.007 17（42.5）34（85.0）15.633 0.000 14（35.0）5（12.5）5.591 0.018 0 0

2.5兩組患者短期生存率比較

隨訪顯示，觀察組患者的1年生存率和2年生存率都高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。無治療相關(guān)性死亡。見表5。

表5　兩組患者短期生存率比較

表5　兩組患者短期生存率比較

組別　n　1年生存率　2年生存率對照組觀察組χ2值P值40 40 23（57.5）33（82.5）5.952 0.015 14（35.0）24（60.0）5.013 0.025

3　討論

調(diào)查顯示近些年我國肺癌的患病人數(shù)不斷增加，這可能與吸煙現(xiàn)象日益頻繁、環(huán)境污染日趨嚴(yán)重有關(guān)［9］。肺癌的治療效果差，目前主要通過化療治療來延長患者的生命，其中GP化療方案在臨床上廣泛應(yīng)用［10，11］。然而化療治療會對患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，增加感染等其它疾病的發(fā)生率，影響治療效果［12］。且化療會引起明顯的骨髓抑制、過敏反應(yīng)等一系列毒副反應(yīng)，進(jìn)一步加重患者焦慮抑郁的情緒，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［13］。

華蟾素膠囊主要是由中藥蟾皮制成的中藥制劑［14，15］，廣泛應(yīng)用于臨床諸多腫瘤的治療中。研究發(fā)現(xiàn)華蟾素膠囊可以輔助支氣管動脈化療栓塞治療原發(fā)性支氣管肺癌［16］，從而提高抗腫瘤效果，延長了患者生存期。本研究觀察了華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。結(jié)果顯示，兩組近期療效差異不顯著，但是觀察組中醫(yī)臨床證候改善總有效率高于對照組，而且觀察組惡心嘔吐、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生率都低于對照組。提示華蟾素膠囊可以很大程度上降低GP方案化療產(chǎn)生的惡心嘔吐、血小板減少等不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。

T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)水平主要反映出機(jī)體免疫功能的狀況［17］?；颊呙庖吖δ軝C(jī)制主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面，它們相互協(xié)作共同殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體內(nèi)突變細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控清除時(shí)，突變細(xì)胞可能在體內(nèi)迅速分裂增殖，形成腫瘤［18，19］。晚期非小細(xì)胞肺癌接受化療治療后，CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等指標(biāo)水平下降。而本研究結(jié)果顯示，治療后的觀察組患者的免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平都高于對照組。提示華蟾素膠囊能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，通過提高CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指標(biāo)水平，增強(qiáng)了患者的免疫抵抗力，改善了由于化療治療引起的免疫力低下的狀況，促進(jìn)了患者的康復(fù)預(yù)后。VEGF屬于血管生成誘導(dǎo)因子，其可提高血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移［20］。而華蟾素膠囊能夠降低機(jī)體的VEGF水平，抑制了腫瘤血管的產(chǎn)生，防止了肺癌腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［21-24］。本研究隨訪還顯示，觀察組患者的1年生存率和2年生存率均高于對照組。表明華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌明顯延長了患者的生存期。

綜上可知，華蟾素膠囊聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效一般，但能夠顯著提高患者的免疫抵抗力，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，延長患者的生存期［25］。

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Effects of cinobufagin capsule combined with GP protocol on immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer

CHEN Jianying1HU Xianquan1HUANG Sanxiong1QIN Lianjin1WANG Xiang2
1.Department of General Surgery，Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province，Huzhou313000，China；2.Central Laboratory，Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province，Huzhou313000，China

Objective To explore the curative efficacy of cinobufagin capsule combined with GP protocol in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and its effects on patients'immune functions.Methods A total of 80 patients with advanced non-small cell lung cancer who were admitted to our hospital from January 2013 to January 2014 were selected as research subjects.They were assigned to two groups，with 40 patients in each group.Control group：GP chemotherapy protocol was given.Observation group：GP hemotherapy protocol was given，combined with oral administration of cinobufagin capsule.Results After the treatment，the immune function indicators CD4+，CD8+，and CD4+/CD8+levels in the observation group were all higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.01 or 0.05）.After the treatment，VEGF level in the observation group was lower than VEGF in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.The main toxic and adverse reactions in the two groups were malignant vomiting and other gastrointestinal reactions，and bone marrow inhibition.The patients were tolerant to the adverse reactions after symptomatic treatment，without severe toxic and adverse reactions.No case of adverse reactions induced by cinobufagin capsule were not detected（P＜0.05）.According to the follow-up visit，1-year survival rate and 2-year survival rate in the observation group were both higher than those in the control group，and the differences were both statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Cinobufagin capsule combined with GP protocol in the treatment of advanced non-small cell lung cancer is able to improve immunoresistance，reduce the incidence rate of adverse reactions and prolong patients'survival time.

Non-small cell lung cancer；Cinobufagin capsule；Immune function

R734.2

A

1673-9701淵2016冤14-0012-04

浙江省自然科學(xué)基金（LY16H160040）