質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)中的應(yīng)用

曹藝

摘 要：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識別、評估、控制、管理、回顧的系統(tǒng)流程。藥品生產(chǎn)企業(yè)在日常生產(chǎn)中，通過運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制手段，識別生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)，達(dá)到有效保證藥品質(zhì)量的目的。本文簡單介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的起源與發(fā)展歷程以及當(dāng)前使用的主要風(fēng)險(xiǎn)管理工具，分析探討如何對生產(chǎn)過程中存在的GMP風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效控制，從而達(dá)到保證藥品生產(chǎn)安全的目的。

關(guān)鍵詞：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 藥品生產(chǎn) GMP

近年來，由于藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管缺失以及少數(shù)國人的道德淪喪，中國的醫(yī)藥市場出現(xiàn)了不少重大醫(yī)療安全事件，不斷地觸動(dòng)著國民脆弱的神經(jīng)。從2006年以來，“魚腥草”事件、“欣弗”事件、“刺五加”事件、“茵梔黃”等事件的發(fā)生，使得民眾對于藥物安全這一方面產(chǎn)生了擔(dān)憂。在這一背景下，對于藥品質(zhì)量管理與安全的迫切要求呼之欲出。中華人民共和國衛(wèi)生部頒布了第79號令：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》于2010年10月19日正式發(fā)布，將于2011年3月1日起施行。其中新增重要制度包括了借鑒了ICH Q9的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念介紹

1.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)概念的起源。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這一概念最早是由ICH Q9提出。ICH是1990年美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)發(fā)起建立的，他們提出了一系列技術(shù)要求的指導(dǎo)原則，影響和引導(dǎo)著世界藥業(yè)發(fā)展方向。而在中國制藥行業(yè)，中國GMP2010版中正式引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這一概念。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)的日常運(yùn)行過程中，主要對制藥的整個(gè)生命周期中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別、評估、控制、管理、回顧，其主要目的是保證藥品生產(chǎn)符合企業(yè)的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)以及GMP標(biāo)準(zhǔn)，最終生產(chǎn)出合格的、滿足質(zhì)量要求的藥品。

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則。一般來說，制藥行業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的執(zhí)行遵循以下三個(gè)原則：

2.1根據(jù)科學(xué)知識以及技術(shù)人員的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量或變更風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，保證可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)事件都能得到有效的控制；

2.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中所采用的方法，確認(rèn)手段和測試水平，過程中產(chǎn)生的所有相關(guān)質(zhì)量文件與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)級別直接相關(guān)；

2.3定期對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)隱患進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)回顧，持續(xù)地投入改進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程

1.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一般模式

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的啟動(dòng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程一般由下列條件中的某個(gè)或者某些事件觸發(fā)：A.新產(chǎn)品或者新工藝的上線；B.新的廠房、設(shè)施或公用設(shè)備的建立；C.由于需求或要求發(fā)生變化而產(chǎn)生的變更；D.發(fā)生產(chǎn)品投訴或召回；E.發(fā)生嚴(yán)重的偏差事件；F.法規(guī)或者技術(shù)要求升級。

3.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程。

風(fēng)險(xiǎn)識別 確定對象的風(fēng)險(xiǎn)隱患

風(fēng)險(xiǎn)分析 通過風(fēng)險(xiǎn)工具分析風(fēng)險(xiǎn)的可能性、可發(fā)現(xiàn)性、嚴(yán)重性

風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 通過風(fēng)險(xiǎn)工具評估對象的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)控制 通過制定標(biāo)準(zhǔn)降低風(fēng)險(xiǎn)而接受風(fēng)險(xiǎn)

風(fēng)險(xiǎn)溝通 分享并討論風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)信息

風(fēng)險(xiǎn)回顧 結(jié)合新的技術(shù)知識，吸取既往經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的周期性回顧

三、風(fēng)險(xiǎn)管理方法工具簡介

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理并不只是一個(gè)口頭或者書面上的流程，它更需要采取各種不同但原理相通的風(fēng)險(xiǎn)管理工具來對其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定性和定量分析。通過提供文件化、透明的和可重現(xiàn)的方法來完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的步驟。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主要采用的工具包括但不局限于：

1.基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡易方法（流程圖，查核表法等）；

2.故障模式影響分析（FMEA）；

3.故障模式影響與關(guān)鍵性分析（FMECA）；

4.故障樹分析（FTA）；

5.危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；

6.危害及可操作性分析（HAZOP）；

7.預(yù)先危險(xiǎn)分析（PHA）；

8.假設(shè)分析（What-If）；

9.風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾。

不同的工具可根據(jù)所評估對象的不同風(fēng)險(xiǎn)等級以及公司的不同要求而自由選擇。其中，F(xiàn)MEA是制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中常用的一個(gè)工具，原因在于： 1）它不僅指出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的可能來源，更給出了相應(yīng)的控制手段；2）它對產(chǎn)品質(zhì)量的不同方面有定量分析，分別由發(fā)生可能性，可發(fā)現(xiàn)性和嚴(yán)重程度這三個(gè)系數(shù)構(gòu)成，三個(gè)系數(shù)相乘可得到風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的高低評為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)。

四、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的具體應(yīng)用

在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程正式啟動(dòng)后，公司應(yīng)視自身實(shí)際情況，組建包含來自于生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等部門的技術(shù)專家組成的風(fēng)險(xiǎn)評估團(tuán)隊(duì)，他們的作用在于提供自身所掌握的生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等方面的知識、經(jīng)驗(yàn)等，逐步跟蹤建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的評估、控制、回顧體系。如圖所示，風(fēng)險(xiǎn)評估分為風(fēng)險(xiǎn)識別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)識別包括系統(tǒng)的識別與風(fēng)險(xiǎn)評估主題相關(guān)的危害，回答問題“哪里可能出錯(cuò)？”以及識別危害可能帶來的后果。風(fēng)險(xiǎn)分析包括對識別危害相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定性或定量的評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)分析回答問題“出錯(cuò)的后果（嚴(yán)重性）”和出錯(cuò)的概率（發(fā)生可能性）。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是基于以下的考慮：技術(shù)專家的技術(shù)輸入，數(shù)據(jù)，之前的經(jīng)驗(yàn)和/或知識。風(fēng)險(xiǎn)必須與下面的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較來確定是否需要風(fēng)險(xiǎn)降低。

其中，風(fēng)險(xiǎn)估算值RPN=S×P×D。RPN<64，風(fēng)險(xiǎn)低，無需進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。64160，風(fēng)險(xiǎn)高，需要風(fēng)險(xiǎn)控制措施。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，對風(fēng)險(xiǎn)不可接受或者需要進(jìn)一步采取控制措施的項(xiàng)目，應(yīng)采取措施減少風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，或者/且增加風(fēng)險(xiǎn)可觀測性，從而將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。這一過程可能引入變更控制程序，此時(shí)應(yīng)進(jìn)一步評估且控制變更所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，從而避免變更引起其他潛在風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，風(fēng)險(xiǎn)回顧應(yīng)貫穿整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理程序之中，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施后和/或評估因素發(fā)生變化后，質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行新一輪的風(fēng)險(xiǎn)評估，以更正未識別或控制措施不適用的風(fēng)險(xiǎn)，使得質(zhì)量管理體系處于持續(xù)優(yōu)化的狀態(tài)。

參考文獻(xiàn)：

[1]質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)的應(yīng)用。商品與質(zhì)量，學(xué)術(shù)觀察2012年第7期.

[2]質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 丁之潔 化工與醫(yī)藥工程 2014年第35卷 第2期.

[3]質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理- ICH Q9ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議）指導(dǎo)委員會(huì).