3,5-二溴BODIPY與末端芳炔Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的研究

何　田，楊安樂，王　韜，陳　珈，魏　斌，劉園園，馬懿凡，尹守春

(杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州 310036)

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3,5-二溴BODIPY與末端芳炔Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的研究

何田，楊安樂，王韜，陳珈，魏斌，劉園園，馬懿凡，尹守春

(杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州 310036)

摘要：以3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY為底物與不同芳炔進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成了3個(gè)不同的BODIPY熒光染料，使用紅外光譜、核磁氫譜、碳譜、質(zhì)譜等方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.通過改變反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑種類和用量、底物結(jié)構(gòu)追蹤Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)過程，探索最佳反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)采用Pd(PPh3)2Cl2和CuI共催化時(shí)，且催化劑用量為1∶1(4 mol%)，反應(yīng)溫度為45 ℃，時(shí)間為5 h時(shí)，單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，達(dá)到40%.利用Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)對BODIPY進(jìn)行功能化，不僅合成簡捷、條件溫和、產(chǎn)率高，而且可以有效地調(diào)控BODIPY的共軛程度，拓寬其應(yīng)用范圍.

關(guān)鍵詞：BODIPY；偶聯(lián)反應(yīng)；芳炔

分子影像學(xué)是被評為未來最具有發(fā)展?jié)摿Φ?0個(gè)科學(xué)前沿領(lǐng)域之一，被譽(yù)為21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)影像學(xué)[1].它運(yùn)用影像學(xué)手段觀察活體狀態(tài)下組織水平的細(xì)胞和蛋白質(zhì)等變化狀況，以達(dá)到直觀地對生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量研究.在分子影像學(xué)中，用于成像的熒光分子是必不可少的.到目前為止，可用的熒光分子仍較少.大多數(shù)熒光分子只能在純有機(jī)溶劑中實(shí)現(xiàn)的，無法在環(huán)境和生命體系的水相環(huán)境中得到應(yīng)用[2-3]；有的激發(fā)波長在紫外區(qū)，會損害細(xì)胞或生物體，并且細(xì)胞內(nèi)部成分也可能對熒光分析引起干擾[4-5]；有的合成難、成本高、對pH敏感[1]；有的熒光量子產(chǎn)率低，達(dá)不到成像效果[6].因此，研究開發(fā)新型的熒光分子就顯得非常迫切而重要.

4,4-二氟-4-硼-3a,4a-二氮雜-s-引達(dá)省(BODIPY)熒光染料是近二十幾年才發(fā)展起來并受到廣泛關(guān)注的新型熒光化合物[7-9].它以其獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)而倍受重視，如高摩爾吸收系數(shù)、高熒光量子產(chǎn)率、對所處環(huán)境和pH不敏感等[10].尤其是長波長的BODIPY類熒光染料分子，更適合于活體細(xì)胞內(nèi)跟蹤生命過程的發(fā)生和變化，成為近期研究的熱點(diǎn)[11].

文章以3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY為底物，通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)制備了一系列單取代的BODIPY熒光染料衍生物，并對其反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，為制備長波長BODIPY熒光染料衍生物提供了原料.

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要實(shí)驗(yàn)儀器

紅外光譜使用Nicolex 5700傅立葉紅外光譜儀記錄，KBr壓片或液膜法(CH2Cl2).質(zhì)譜分析使用Hewlett-Packard 5989A 質(zhì)譜儀記錄.高分辨質(zhì)譜使用Kratos MS50TC 質(zhì)譜儀記錄.1H NMR和13C NMR使用AVANCE/DMX-500 Bruker核磁共振儀記錄，CDCl3作為溶劑，TMS作為內(nèi)標(biāo).

1.2主要實(shí)驗(yàn)試劑

3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY[12-14]，對(三甲基硅烷乙炔基)苯乙炔[15]，對炔苯甲酸甲酯[16]，對炔苯甲醛[17]均參考文獻(xiàn)的方法合成；Pd(PPh3)2Cl2、碘化亞銅均來自于Alfa Aesar；薄層層析硅膠(GF54)和柱層層析硅膠(200～300目)均來自于山東青島海洋化工廠產(chǎn)品；其他試劑和溶劑均為國產(chǎn)分析純試劑.反應(yīng)使用的四氫呋喃和三乙胺需重蒸除水后立即使用.

圖1　化合物的合成路線Fig. 1　Synthetic route of compounds

1.3BODIPY類熒光染料的合成

1.3.1合成路線(圖1)1.3.2化合物合成

將1 mmol 3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY，1 mmol芳炔，0.05 mmol Pd(PPh3)2Cl2和0.05 mmol CuI溶于100 mL無水四氫呋喃和400 μL(2 equiv)無水三乙胺中.在氬氣保護(hù)下，加熱至45 ℃反應(yīng)5 h.此反應(yīng)混合液先旋干，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，最后用二氯甲烷(30 mL×3)萃取，分液.收集有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸除去二氯甲烷得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)過硅膠柱層析分離得到單取代產(chǎn)物.

1a: 硅膠柱層析(SiO2；V(石油醚)∶V(二氯甲烷)=2∶1)，紫色固體，產(chǎn)率為40%.FTIR (KBr),υ(cm-1):2 924, 2 854 (CH3), 2 201, 2 156 (C≡C), 1 609, 1 588, 1 410, 862 (Ar).1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7.53 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 2H,J= 7.9 Hz), 7.26 (d, 2H), 6.87 (d, 1H,J= 4.1 Hz), 6.81 (d, 1H,J= 4.2 Hz), 6.70 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 2.46 (s, 3H, Ar-CH3), 0.26 (s, 9H, Si(CH3)3).

1b: 硅膠柱層析(SiO2；V(石油醚)∶V(二氯甲烷)=1∶2)，橙紅色固體，產(chǎn)率為52%.FTIR (KBr),υ(cm-1):2 926, 2 858 (CH3), 2 206, 2 148 (C≡C), 1 739 (C=O), 1 609, 1 588, 1 410, 1 227, 1 152 (C-O-C), 858 (Ar).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.97 (d, 2H,J= 7.8 Hz), 7.65 (d, 2H), 7.34 (d, 2H,J= 7.0 Hz), 7.25 (d, 2H), 6.83 (d, 1H,J= 4.6 Hz), 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H,J= 4.6 Hz), 6.37 (d, 1H), 3.86 (3H, s, OCH3), 2.39 (s, 3H, Ar-CH3).

1c: 硅膠柱層析(SiO2；V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1)，紫紅色固體，產(chǎn)率為31%.FTIR (KBr),υ(cm-1):2 933, 2 846 (CH3), 2 202, 2 152 (C≡C), 1 692 (C=O), 1 609, 1 574, 1 408, 1 227, 852 (Ar).1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 10.03 (s, 1H, CHO), 7.89 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.78 (d, 2H), 7. 44 (d, 2H,J= 7.4 Hz), 7.38 (d, 2H), 6.87 (d, 1H,J= 4.6 Hz), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 1H,J= 4.6 Hz), 6.47 (d, 1H), 2.39 (s, 3H, Ar-CH3).

2結(jié)果與討論

2.1Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)條件的優(yōu)化

末端芳炔與鹵代芳烴Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一種重要構(gòu)建碳碳鍵的有機(jī)合成方法.由于此反應(yīng)的催化效率高、底物適用性廣以及選擇性好等特性，已被廣泛地應(yīng)用于取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中，從而在有機(jī)化學(xué)、精細(xì)化學(xué)、材料化學(xué)和生物化學(xué)等領(lǐng)域起到至關(guān)重要作用[18-19].本文以3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY為底物，與不同的芳基末端炔進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成一系列單取代的BODIPY衍生物.

為了得到最佳反應(yīng)條件，以3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對三甲基硅烷乙炔基苯乙炔的 Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)為例，考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑種類和用量、底物結(jié)構(gòu)等對得到單取代產(chǎn)物的影響，具體結(jié)果如表1所示.

表1　Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)條件優(yōu)化

an(Pd)∶n(CuI) = 1∶1.b3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對炔苯甲酸甲酯的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng).c3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對炔苯甲醛的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng).

助催化劑碘化亞銅用量探究實(shí)驗(yàn)(No.1—4)表明，若不添加碘化亞銅催化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎不能發(fā)生(No.1)；隨著碘化亞銅用量的增加，單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯提高，4 mol%助催化劑用量(鈀催化劑與助催化劑用量1∶1時(shí))是該反應(yīng)的最佳用量.Sonogashira 等認(rèn)為，該催化反應(yīng)包含3個(gè)催化環(huán)，碘化亞銅的加入使炔類化合物反應(yīng)生成d-π共軛的炔銅化合物，更易于加成到 Pd(Ⅱ)上，提高催化效率.

碘化亞銅的加入雖然提高了反應(yīng)產(chǎn)率，但此時(shí)單取代產(chǎn)物產(chǎn)率僅為 31% (No.4).改變反應(yīng)溫度，我們發(fā)現(xiàn)隨著溫度的上升，單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯提高.升高至45 ℃時(shí)，產(chǎn)率可以提高至36%；進(jìn)一步升高溫度，反而導(dǎo)致產(chǎn)率有所下降(No.5，3，6，7).這可能是由于升高溫度芳炔更易發(fā)生自偶聯(lián)副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率下降.因此，該Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的最佳溫度為45 ℃(No.6).

我們進(jìn)一步研究了時(shí)間對該Sonogashira反應(yīng)的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果(No.8，6，9，10)表明，當(dāng)反應(yīng)溫度為45 ℃，延長反應(yīng)時(shí)間有利于提高單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率，但反應(yīng)時(shí)間5 h 后，單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率不但沒有提高反而下降.這可能是由于BODIPY長時(shí)間處于堿性條件會發(fā)生部分分解.

我們也考察了不同催化劑對該Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果(No.9，11，12，13)表明，在相同的條件下，以Pd(PPh3)4代替Pd(PPh3)2Cl2作催化劑，得到單取代產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為12%.雖然增加Pd(PPh3)4的用量，可以提高反應(yīng)的產(chǎn)率，但是當(dāng)Pd(PPh3)4的用量達(dá)到12 mol%時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率也僅提高至27%.這可能是Pd(PPh3)4要比Pd(PPh3)2Cl2更活潑，在反應(yīng)過程中對水或氧氣更加敏感，容易造成催化劑失效.

因此，3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對(三甲基硅烷乙炔基)苯乙炔進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到單取代產(chǎn)物的反應(yīng)最佳條件為Pd(PPh3)2Cl2和CuI用量比1∶1做為催化劑，用量為4 mol%，反應(yīng)溫度為45 ℃，反應(yīng)時(shí)間為5 h.

2.2炔烴原料對Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的影響

在上述最佳條件下，我們進(jìn)一步考察了不同炔烴原料對這類Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與苯乙炔進(jìn)行 Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率最高，可達(dá)到67%.苯乙炔苯環(huán)上含有三甲基硅烷基、酯基或醛基都會導(dǎo)致這類Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率降低(No.9，14，15).3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對(三甲基硅烷乙炔基)苯乙炔進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率相對較低的原因可能是，一方面由于三甲基硅烷基團(tuán)在堿性條件下易發(fā)生脫去反應(yīng)，另一方面三甲基硅烷取代基大的空間位阻效應(yīng).脫去反應(yīng)和空間位阻共同影響導(dǎo)致產(chǎn)率大大地降低.通常含吸電子基團(tuán)有利于芳溴與乙炔類衍生物進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng).然而，吸電子效應(yīng)卻會導(dǎo)致這類含BODIPY基團(tuán)的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率降低.

2.3炔烴原料用量對單、雙取代的影響

表2炔烴原料用量對產(chǎn)物組成的影響

Tab. 2The influence of dosage of alkyne to the composition of products

No.BODIPY/molAlkyne/molMono-/(mol%)Di-/(mol%)110.5a19trace211.0a4013311.5a3719412.0a3024512.5a2232613.0a1837714.0a1737813.0b2142913.0c3437

an(Pd)∶n(CuI) = 1∶1.b3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對炔苯甲酸甲酯的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng).c3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與對炔苯甲醛的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng).

在上述最佳條件下，進(jìn)一步考察3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與不同用量的炔烴反應(yīng)對產(chǎn)物組成的影響，具體結(jié)果如表2所示.

炔烴原料用量探究實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)BODIPY與炔烴用量為1∶0.5時(shí)，單取代產(chǎn)物只有19%，此時(shí)仍有大量BODIPY原料未參與反應(yīng)；當(dāng)BODIPY與炔烴用量為1∶1時(shí)，單取代產(chǎn)物達(dá)到最大值40%，同時(shí)有13%的雙取代產(chǎn)物；進(jìn)一步增加炔烴原料的用量，單取代產(chǎn)物的量減少，雙取代產(chǎn)物的量增加；當(dāng)BODIPY與炔烴用量為1∶3時(shí)，雙取代產(chǎn)物達(dá)到最大值37%，同時(shí)有18%的單取代產(chǎn)物；繼續(xù)增加炔烴原料用量，產(chǎn)物組成沒有太明顯變化.

3結(jié)論

利用3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與不同末端芳炔的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成了一系列BODIPY熒光染料衍生物.通過實(shí)驗(yàn)探索發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑Pd(PPh3)2Cl2和助催化CuI用量為1∶1，反應(yīng)溫度為45 ℃，時(shí)間為5 h時(shí)，3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與末端芳炔反應(yīng)得到的單取代產(chǎn)物最高；不同炔烴原料對Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的影響也不同，對(三甲基硅烷乙炔基)苯乙炔由于脫去反應(yīng)和空間位阻共同影響導(dǎo)致產(chǎn)率降低，而對炔苯甲酸甲酯，對炔苯甲醛由于吸電子效應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)率降低；當(dāng)3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與末端芳炔用量為1∶1時(shí)，單取代產(chǎn)物達(dá)到最大值，當(dāng)3,5-二溴-8-(4-甲苯基)BODIPY與末端芳炔用量為1∶3時(shí)，雙取代產(chǎn)物達(dá)到最大值.該研究為制備長波長的BODIPY熒光染料衍生物提供了新的原料.

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收稿日期：2015-12-25

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21574034)；浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY16B040006)；國家大學(xué)生創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(201510346015)；浙江省新苗計(jì)劃項(xiàng)目(2015R423026，2015R423029).

通信作者：尹守春(1976—)，男，教授，主要從事超分子聚合物、光電功能高分子和熒光探針研究.E-mail:yinsc@hznu.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1674-232X.2016.04.006

中圖分類號:O626.32

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1674-232X(2016)04-0363-05

Study on Sonogashira Coupling Reaction of 3,5-dibromo BODIPY with Terminal Aryl Acetylene

HE Tian, YANG Anle, WANG Tao, CHEN Jia, WEI Bin, LIU Yuanyuan,MA Yifan, YIN Shouchun

(College of Material, Chemistry and Chemical Engineering, Hangzhou Normal University, Hangzhou 310036, China)

Abstract:Three BODIPY fluorescence dyes were synthesized by the reaction of 3-5-dibromo-BODIPY with three aryl alkynes in the Sonogashira coupling condition. Their chemical structures were confirmed by IR, 1 H NMR,13C NMR and MS. The effects of temperature, time, catalyst, dosage and different starting materials on the yield of Sonogashira coupling reaction were investigated. The highest yield of mono-substitued product was 40% in the condition of 4 mol% Pd(PPh3)2Cl2and CuI (1∶1) as the catalyst, 45 ℃ and 5 h. Sonogashira coupling reaction was very efficient for the functionalization of BODIPY because not only the reaction was simple, mild and high yield, but also the conjugate degree of BODIPY could be effectively controlled, which could expand BODIPY’s application.

Key words:BODIPY; coupling reaction; arylacetylene