心房顫動(dòng)導(dǎo)管射頻消融圍術(shù)期抗凝藥物的臨床應(yīng)用與存在的問題

劉曦綜述，華偉審校

心房顫動(dòng)（房顫）是常見的心律失常類型，可導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭等不良預(yù)后。房顫的治療最初以口服藥物為主，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，射頻消融術(shù)成為一種有效方法，其通過將消融導(dǎo)管送入左心房肺靜脈區(qū)域，釋放射頻電流，致局部心內(nèi)膜及內(nèi)膜下心肌凝固壞死，形成肺靜脈電隔離，進(jìn)而維持竇性心律，尤其適用于抗心律失常藥物控制不佳的患者[1]。在2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）公布的房顫患者管理指南中，射頻消融術(shù)被推薦為藥物治療無效的陣發(fā)性房顫的一線治療方案；對持續(xù)性或長程持續(xù)性房顫，亦可考慮射頻消融術(shù)[2]。射頻消融術(shù)圍術(shù)期存在較高的出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。出血主要包括心包填塞、臟器出血等，栓塞則主要指缺血性腦卒中等，發(fā)生率通常從0.9%到5.0%不等[3]，可能的機(jī)制包括：（1）血液與消融器械等外源性異物接觸激活了外源性凝血通路；（2）左心房內(nèi)皮損傷及消融導(dǎo)管能量釋放時(shí)引起的炎癥反應(yīng)激活了內(nèi)源性凝血通路；（3）損傷細(xì)胞釋放了凝血成分[4]。由此可見，充分的圍術(shù)期抗凝是必要的，但過度的抗凝也會增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，嚴(yán)格的抗凝過程及抗凝監(jiān)測是減少圍術(shù)期并發(fā)癥的必要措施。本文通過回顧國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對房顫消融圍術(shù)期抗凝的藥物及相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述，同時(shí)針對近年逐漸應(yīng)用的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥尚存在的問題進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床實(shí)踐及未來研究方向提供參考。

1 房顫導(dǎo)管射頻消融圍術(shù)期的概念

房顫導(dǎo)管射頻消融圍術(shù)期通常包括三個(gè)階段，即術(shù)前根據(jù)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)已啟動(dòng)或未啟動(dòng)的抗凝治療階段，術(shù)中普通肝素的維持階段，及術(shù)后至少2個(gè)月的抗凝階段。無論術(shù)前是否抗凝，均應(yīng)通過經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）等確認(rèn)左心房無血栓后方可進(jìn)行消融；術(shù)后何時(shí)停止抗凝取決于腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

2 房顫導(dǎo)管射頻消融圍術(shù)期抗凝藥物

房顫射頻消融圍術(shù)期抗凝藥包括維生素K拮抗劑（VKA）及非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOAC）。維生素K拮抗劑通常指華法林，在臨床中多用來預(yù)防血栓形成，用藥方式包括間斷給藥或不間斷給藥。間斷給藥指在消融術(shù)前3～5 d停用華法林，改為低分子肝素橋接，術(shù)中普通肝素維持，術(shù)后同時(shí)應(yīng)用華法林及低分子肝素，待國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)后停用低分子肝素。不間斷給藥指圍術(shù)期持續(xù)華法林抗凝，INR達(dá)標(biāo)后實(shí)施射頻消融術(shù)。非維生素K拮抗劑口服抗凝藥通常包括凝血因子Ⅱa抑制劑（如達(dá)比加群）、凝血因子Ⅹa抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班），具有口服生物利用度高及藥代動(dòng)力學(xué)易掌控等優(yōu)點(diǎn)。

3 導(dǎo)管射頻消融圍術(shù)期抗凝藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

3.1 VKA的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)

術(shù)前不間斷VKA抗凝早已成為房顫消融圍術(shù)期抗凝的管理標(biāo)準(zhǔn)。Santangeli等[5]納入了9項(xiàng)臨床研究、總計(jì)27 402例患者的薈萃分析顯示，圍術(shù)期不間斷華法林抗凝可減少栓塞事件，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。前瞻性多中心COMPARE研究納入了CHADS2評分≥1的1 584例患者，按是否間斷華法林治療隨機(jī)分組，比較消融術(shù)后48 h內(nèi)的栓塞風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，間斷華法林組中出現(xiàn)栓塞39例（腦卒中29例，短暫性腦缺血發(fā)作10例），不間斷華法林組中僅腦卒中2例，且小出血發(fā)生率更低[6]。然而，VKA存在治療窗窄、個(gè)體間有效劑量差異大、易與食物或藥物相互作用、需要頻繁監(jiān)測凝血功能等缺點(diǎn)，在一定程度上影響了VKA的治療效果。

3.2 NOAC的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)

考慮到NOAC在其他領(lǐng)域可減少栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)[7]，有研究將NOAC作為房顫消融圍術(shù)期抗凝的嘗試。阜外醫(yī)院楊艷敏團(tuán)隊(duì)納入了25項(xiàng)研究、總計(jì)11 686例患者的薈萃分析顯示，消融圍術(shù)期應(yīng)用NOAC與VKA的安全性和有效性相近，兩組腦卒中（0.28 % vs. 0.19%，P=0.44）及大出血（1.10% vs.1.60%，P=0.51）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NOAC組有更低的小出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。Nairooz 等[9]納入了8項(xiàng)研究、總計(jì)3 544例患者的薈萃分析顯示，NOAC與VKA的腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（0.11% vs.0.22%，P=0.58）及大出血（0.9% vs. 1.0%，P=0.87）發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除薈萃分析外，多個(gè)前瞻性隨機(jī)對照研究也證實(shí)了NOAC在房顫消融圍術(shù)期應(yīng)用的安全性和有效性。VENTURE-AF研究納入248例非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)分為利伐沙班組及不間斷VKA組進(jìn)行圍術(shù)期抗凝，主要終點(diǎn)為消融術(shù)后4周的大出血事件，次要終點(diǎn)包括栓塞、其他出血事件及操作相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果顯示，兩組患者出血及栓塞發(fā)生率相似，VKA組出現(xiàn)大出血1例、缺血性腦卒中1例及血管性死亡1例；利伐沙班組在術(shù)后（30±5）d內(nèi)未出現(xiàn)重大不良事件[10]。多中心RE-CIRCUIT研究納入了104個(gè)中心的704例患者，隨機(jī)分為達(dá)比加群組及華法林組，抗凝4～8周后消融，術(shù)后抗凝8周，主要終點(diǎn)為術(shù)中及術(shù)后8周的大出血事件，次要終點(diǎn)包括栓塞及其他出血事件。最終635例患者完成消融手術(shù)。結(jié)果顯示，與華法林組相比，達(dá)比加群組大出血發(fā)生例數(shù)更少（5例 vs. 22例，P＜0.001），且心臟填塞更少（1例 vs. 6例），兩組小出血發(fā)生率相近；華法林組出現(xiàn)栓塞1例[11]。

由于上述隨機(jī)對照研究中顯示的臨床獲益，2017年房顫消融專家共識首次提出，除華法林外，消融術(shù)前亦可使用達(dá)比加群、利伐沙班（Ⅰ類推薦）及其他NOAC（Ⅱa類推薦）進(jìn)行抗凝，術(shù)中抗凝目標(biāo)與華法林一致，即應(yīng)用普通肝素使活化凝血時(shí)間（ACT）≥300 s，術(shù)后繼續(xù)不短于2個(gè)月的抗凝[12]。此后，NOAC逐漸在房顫圍術(shù)期得到應(yīng)用，越來越多的研究結(jié)果證實(shí)了NOAC的臨床獲益[13]。其中，最新公布結(jié)果的多中心隨機(jī)對照ELIMINATE-AF研究意在評估消融圍術(shù)期應(yīng)用艾多沙班抗凝的安全性。研究最終納入553例患者，以2 : 1的比例隨機(jī)分為艾多沙班組和VKA組，主要終點(diǎn)包括術(shù)后90 d內(nèi)的全因死亡、腦卒中及大出血事件。結(jié)果顯示，應(yīng)用艾多沙班或VKA主要終點(diǎn)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.7% vs. 1.7%），提示艾多沙班與VKA具有相似的安全性[14]。

4 NOAC抗凝存在的問題

雖然研究結(jié)果支持NOAC圍術(shù)期抗凝的安全性和有效性，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)仍缺乏經(jīng)驗(yàn)。

4.1 術(shù)中普通肝素的使用量

術(shù)中聯(lián)合普通肝素使ACT≥300 s的目標(biāo)多來自于VKA的治療經(jīng)驗(yàn)，在應(yīng)用NOAC抗凝的患者中證據(jù)則有限。研究結(jié)果顯示，與VKA治療相比，應(yīng)用阿哌沙班抗凝的患者需要更多的肝素用量才能達(dá)到ACT≥300 s，且阿哌沙班組術(shù)中ACT較低[（342.1±23.1）s vs. （363.0±26.5）s，P＜0.001][15]。在VENTURE-AF研究中，利伐沙班組患者需要更大劑量的普通肝素才能達(dá)到ACT≥300 s（13 871 IU vs. 10 964 IU，P＜0.001），且利伐沙班組術(shù)中 ACT 低于 VKA 組（302 s vs. 332 s，P＜0.001）[10]。對于達(dá)比加群，回顧性分析顯示，達(dá)比加群組術(shù)中ACT平均水平更低[（284±48）s vs. （312±55）s，P＜0.001]，且肝素用量更多 [（62±29）IU/（kg·h）vs.（58±27）IU/（kg·h），P＜0.001][16]。因此，對于術(shù)前NOAC抗凝的患者，應(yīng)用普通肝素的具體劑量仍需要進(jìn)一步的研究評估。

4.2 抗凝效果的監(jiān)測指標(biāo)

不間斷VKA治療所誘導(dǎo)的術(shù)中抗凝水平穩(wěn)定可測，且與手術(shù)開始時(shí)的INR密切相關(guān)[17]。因此，ACT可以準(zhǔn)確反映不間斷VKA抗凝患者術(shù)中的抗凝水平。然而研究顯示，對于術(shù)前NOAC抗凝的患者，ACT不能準(zhǔn)確反映使用普通肝素后的術(shù)中抗凝水平，即NOAC和普通肝素的混合抗凝水平，原因包括：（1）NOAC抗凝患者術(shù)前抗凝水平難以測量[18]；（2）ACT無法準(zhǔn)確反映NOAC的濃度，且與NOAC濃度的增加非平行關(guān)系[19]；（3）對于應(yīng)用不同NOAC的患者，普通肝素對ACT的影響可能存在顯著差異，這可能與分子間作用靶點(diǎn)的不同有關(guān)[19]。綜上，對術(shù)前NOAC抗凝的患者，監(jiān)測術(shù)中ACT評估抗凝水平的方法存在局限性，可能需要選擇更恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測指標(biāo)以減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。

4.3 抗凝逆轉(zhuǎn)劑的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)

抗凝的同時(shí)常伴隨出血乃至威脅生命的大出血的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前已有NOAC的抗凝逆轉(zhuǎn)劑，包括達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗，Ⅹa因子抑制劑的特異性逆轉(zhuǎn)劑Andexxa及通用的逆轉(zhuǎn)劑Ciraparantag，且已經(jīng)在部分抗凝出血的患者中證實(shí)了這些藥物的有效性[20]，但在房顫圍術(shù)期抗凝出血中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚缺乏，需要更多的研究來評估其逆轉(zhuǎn)出血的有效性。

5 總結(jié)

導(dǎo)管射頻消融術(shù)可以有效治療房顫，但在圍術(shù)期存在較高的栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林可有效降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但存在治療窗窄、需要頻繁監(jiān)測凝血等缺點(diǎn)。逐漸應(yīng)用于臨床的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥，一定程度上克服了華法林抗凝的不足，但尚缺乏足夠的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，需要更多的研究來評估其風(fēng)險(xiǎn)及療效，以制定出更合理的抗凝策略，提高射頻消融患者的臨床獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突