GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化與精神分裂癥及其治療的關(guān)系☆

樊梅　　禹順英

GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化與精神分裂癥及其治療的關(guān)系☆

樊梅*禹順英*

目的 探討γ-氨基丁酸A型受體β2亞基（gamma-aminobutyric acid type A receptor beta2 subunit，GA?BRB2）基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平與精神分裂癥及其藥物治療的關(guān)系。方法 納入精神分裂癥患者53例和正常對(duì)照53名，采用MassARRY EpiTYPER DNA甲基化分析技術(shù)檢測所有受試者外周血GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平?；颊呓M中12例在藥物治療8周后再次檢測該基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平。結(jié)果 患者組與對(duì)照組外周血GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化和各CpG位點(diǎn)的甲基化水平組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)性別分層分析，患者組男性CpG_28位點(diǎn)的甲基化水平較對(duì)照組男性降低［（0.215±0.084）vs.（0.264± 0.103），P＜0.05］。治療后患者組外周血GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總DNA甲基化水平較治療前降低［（0.088±0.037）vs.（0.121±0.063），P＜0.01］，治療前后各CpG位點(diǎn)甲基化水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 抗精神病藥物治療可降低精神分裂癥患者外周血中GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平，提示基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化可能參與抗精神病藥物治療的作用機(jī)制。

DNA甲基化精神分裂癥 GABRB2基因

【Abstract】Objective Gamma amino butyric acid（GABA）signaling pathway related genes mRNA expression and promoter methylation of GABRB2 gene in peripheral blood were investigated to explore the mechanisms involved in schizophrenia（SZ）and antipsychotics treatment.Methods DNA was isolated from blood samples of 53 SZ patients and 53 gender-and age-matched healthy controls.12 out of 25 SZ patients were followed 8 weeks antipsychotic treatment. The quantitative GABRB2 promoter methylation was analyzed using the high-throughput mass spectrometry on matrix-as?sisted laser desorption/ionization time-of-flight（MALDI-TOF）mass array before and after treatment.Results The GA?BRB2 promoter methylation pattern of case and control group was not significantly different（P＞0.05）.However，signifi?cant differences of the methylation levels of CpG_28 in the GABRB2 promoter between two groups were found in males［（0.215±0.084）vs.（0.264±0.103），P＜0.05］.After 8 weeks antipsychotics treatment，a significant decrease of GABRB2 pro?moter methylatin was detected in the patients［（0.088±0.037）vs.（0.121±0.063），P＜0.01］.Conclusion A down regulation of GABRB2 promoter methylation in blood of SZ patients after-treatment supports that GABRB2 promoter methylation in blood may be associated with the mechanisms of antipsychotics treatment in SZ.

【Key words】DNA methylation Schizophrenia GABRB2 gene

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能信號(hào)缺陷假說是精神分裂癥（schizophrenia，SZ）發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。目前有研究報(bào)道SZ患者外周血中存在GABAA受體β2亞基（GABAAre?ceptor β2subunit，GABRB2）基因外顯子區(qū)CpG位點(diǎn)高甲基化［1］。啟動(dòng)子區(qū)CpG島（CpG islands，CGIs）中的 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）會(huì)阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體與DNA結(jié)合，因而DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)［2］。目前尚未有關(guān)于SZ的研究報(bào)道GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化異常。本研究擬檢測精神分裂癥患者外周血GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平，探索其與SZ及藥物治療的關(guān)系。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 為2012年4月至2013年12月在上海市精神衛(wèi)生中心就診的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dis?orders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③未使用過抗精神病藥物或至少2周未使用；④陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分≥70分；⑤法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV軸Ⅰ其他診斷者；②具有明顯的自殺或危及自身、他人安全風(fēng)險(xiǎn)者；③患有嚴(yán)重軀體疾病者；④妊娠或哺乳期婦女。共納入53例患者，年齡18～61歲，平均（31.11±1.47）歲；男性24例，女性29例。

對(duì)照組來自上海市精神衛(wèi)生中心職工及上海交通大學(xué)學(xué)生。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別與患者組匹配；②無精神疾病或其他遺傳性疾病家族史；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病者；②妊娠或哺乳期婦女。共收集53名對(duì)照，年齡18～59歲，平均（31.21±1.43）歲；男性24名，女性29名。患者組與對(duì)照組的年齡（t=-0.046，P=0.963）和性別（χ2＜0.001，P=1.000）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法

1.2.1研究方法 SZ患者治療前檢測患者組和對(duì)照組GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平。然后根據(jù)患者病情、既往用藥和其他個(gè)體情況選擇抗精神病藥物，進(jìn)行8周治療后，采用PANSS量表評(píng)估臨床療效，并再次檢測GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平。入組的53例患者中有28例由于患者或家屬個(gè)人意愿拒絕參與干預(yù)研究，最終25例進(jìn)入治療隨訪。共12例完成8周藥物治療，13例因居住在外地而中途失訪，脫落率為52%。完成藥物治療患者中1例服用典型抗精神病藥物（五氟利多），其余11例均服用非典型抗精神病藥物（利培酮、奧氮平或阿立哌唑）。完成藥物治療的患者中收集到11例完整的PANSS量表評(píng)分。

1.2.2 DNA提取 被試抽取外周靜脈血3 mL（EDTA抗凝），使用1 mL血液基因組DNA提取試劑盒（上海萊楓生物科技有限公司）提取全基因組DNA。經(jīng)紫外分光光度儀（NanoDrop 2000）檢測DNA純度及濃度，測光密度（optical density，OD）值在1.8以上為符合后續(xù)甲基化檢測要求，-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化檢測 使用DNA甲基化試劑盒EZ-96 DNA Methylation Kits （Zymo Research，D5003），按照操作說明書對(duì)樣本DNA進(jìn)行亞硫酸氫鹽修飾。采用MassARRAY EpiTYPER assay方法檢測GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化水平。應(yīng)用EpiDesigner在線軟件（http：//www.epidesigner.com）設(shè)計(jì)引物，由上海invi?trogen公司合成引物。正向引物序列：5’-aggaaga gagGGGGAGTAGAAAGGTAATGTTGTTT-3’；反向引物序列：5’-cagtaatacgactcactatagggagaaggctCCTC ATTTTACCTACCTTCTAAAAACC-3’。使用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（matrix-assist?ed laser desorption/ionization time-of-flight mass ar?ray，MALDI-TOF MS）獲得質(zhì)譜圖，通過Epityper 1.0軟件（Sequenom）獲得質(zhì)譜甲基化水平。共檢測GABRB2基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-1250～-792長459 bp的啟動(dòng)子區(qū)24個(gè)CpG單位（含44個(gè)CpG位點(diǎn)）的甲基化水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)各CpG位點(diǎn)和總甲基化水平數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布者組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。鑒于不同性別甲基化狀態(tài)不同［3-4］，按性別分層分別比較患者組與對(duì)照組間的甲基化水平?；颊咧委熐昂蟾鰿pG位點(diǎn)和總甲基化水平比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1治療前患者組與對(duì)照組GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平 本研究共檢測GABRB2基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-1250～-792長459 bp的啟動(dòng)子區(qū)24個(gè)CpG單位（含44個(gè)CpG位點(diǎn)）的甲基化水平。由于一些片段分子量過大或過?。ǎ?000 Da或＜1500 Da）而不能顯示，還有部分甲基化質(zhì)譜波峰重疊而不能分析，故本研究中CpG_37.38.39.40單位中4個(gè)CpG位點(diǎn)未進(jìn)行分析。患者組和對(duì)照組CpG位點(diǎn)的甲基化水平及GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總DNA甲基化水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1患者組和對(duì)照組GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化及23個(gè)CpG單位甲基化水平（±s）

表1患者組和對(duì)照組GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化及23個(gè)CpG單位甲基化水平（±s）

組別患者組對(duì)照組n 53 53總甲基化0.120±0.069 0.122±0.079 CpG_1 0.074±0.033 0.066±0.029 CpG_2 0.135±0.032 0.137±0.040 CpG_3 0.096±0.052 0.102±0.051 CpG_4 0.081±0.036 0.085±0.029 CpG_5.6 0.108±0.032 0.105±0.036 CpG_7 0.072±0.065 0.070±0.050 CpG_8 0.056±0.024 0.054±0.026組別CpG_9.10CpG_11CpG_12CpG_24CpG_25患者組對(duì)照組0.073±0.022 0.074±0.024 0.054±0.035 0.052±0.036 0.090±0.025 0.091±0.028 CpG_ 13.14.15.16 0.144±0.032 0.141±0.036 CpG_ 17.18.19.20 0.144±0.032 0.141±0.036 CpG_ 21.22.23 0.195±0.024 0.194±0.030 0.230±0.123 0.272±0.158 0.135±0.032 0.137±0.040組別患者組對(duì)照組CpG_26.27 0.174±0.049 0.182±0.062 CpG_28 0.230±0.080 0.252±0.100 CpG_ 29.30.31.32 0.139±0.034 0.142±0.039 CpG_ 33.34.35.36 0.103±0.027 0.105±0.023 CpG_41 0.024±0.028 0.024±0.024 CpG_42 0.140±0.046 0.135±0.056 CpG_43 0.137±0.040 0.135±0.032 CpG_44 0.109±0.027 0.104±0.033

2.2按性別分層兩組間GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平 對(duì)于男性，患者組CpG_28位點(diǎn)的甲基化水平低于對(duì)照組（Z=-2.126，P=0.033），而兩組間其他CpG單位及總DNA甲基化水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。對(duì)于女性，兩組間GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總DNA甲基化及各CpG位點(diǎn)甲基化水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。見表2。

2.3治療前后患者GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平 完成8周藥物治療的12例患者，治療前PANSS評(píng)分平均（89.09±12.37）分，治療后僅11例患者有完整PANSS量表評(píng)分，平均（60.00±13.50）分，減分率平均為（31.14%±3.85%），治療前后PANSS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=7.158，P＜0.001）。相對(duì)治療前，治療后患者GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化水平降低（Z=-4.286，P＜0.001），治療前后各CpG位點(diǎn)的甲基化水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見表3。

3　討論

本研究對(duì)SZ患者和對(duì)照GABRB2基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游（-1250～-792）啟動(dòng)子區(qū)40個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化水平進(jìn)行檢測和分析，雖未發(fā)現(xiàn)SZ患者與對(duì)照間各CpG位點(diǎn)甲基化及總甲基化水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但發(fā)現(xiàn)患者治療后GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化水平降低（P＜0.001），提示GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化可能參與抗精神病藥物治療的作用機(jī)制。

近期有多項(xiàng)全基因組DNA甲基化芯片研究報(bào)道SZ患者外周血中基因啟動(dòng)子區(qū)CpG位點(diǎn)甲基化水平發(fā)生改變［2，5］。本研究亦觀察到SZ患者GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平與對(duì)照組間略有差異，但與SATTA等［6］研究結(jié)果相似，這些差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)患者與對(duì)照外周血GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG位點(diǎn)甲基化狀態(tài)的差異在男性與女性中有不同，男性患者CpG_28位點(diǎn)的甲基化水平低于男性對(duì)照，而女性中未發(fā)現(xiàn)這種差異。目前多項(xiàng)研究結(jié)果顯示外周血中DNA甲基化狀態(tài)存在性別差異，推測這種差異可能與兩性之間激素種類和水平不同有關(guān)，女性激素可能對(duì)DNA甲基化狀態(tài)具有一定的保護(hù)作用以防止其發(fā)生異常改變［3-4］。

表2不同性別患者與對(duì)照GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化及23個(gè)CpG單位甲基化水平（±s）

表2不同性別患者與對(duì)照GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化及23個(gè)CpG單位甲基化水平（±s）

1）與男性對(duì)照組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05

性別男性n女性組別患者組對(duì)照組患者組對(duì)照組24 24 29 29總甲基化0.117±0.070 0.123±0.079 0.123±0.071 0.122±0.082 CpG_1 0.073±0.038 0.068±0.031 0.075±0.029 0.064±0.028 CpG_2 0.134±0.034 0.138±0.040 0.134±0.031 0.136±0.041 CpG_3 0.098±0.049 0.093±0.056 0.095±0.056 0.109±0.047 CpG_4 0.080±0.029 0.089±0.027 0.082±0.041 0.082±0.030 CpG_5.6 0.106±0.036 0.106±0.036 0.108±0.028 0.105±0.032性別男性女性組別患者組對(duì)照組患者組對(duì)照組CpG_7 0.080±0.081 0.076±0.063 0.065±0.038 0.064±0.038 CpG_8 0.054±0.024 0.052±0.030 0.056±0.024 0.055±0.024 CpG_9.10 0.067±0.017 0.072±0.023 0.078±0.025 0.076±0.025 CpG_11 0.052±0.035 0.052±0.031 0.055±0.036 0.051±0.040 CpG_12 0.087±0.027 0.087±0.024 0.092±0.024 0.094±0.031 CpG_13.14.15.16 0.139±0.032 0.144±0.028 0.147±0.033 0.138±0.041性別男性女性組別患者組對(duì)照組患者組對(duì)照組CpG_17.18.19.20 0.139±0.032 0.144±0.028 0.159±0.032 0.136±0.030 CpG_21.22.23 0.195±0.022 0.194±0.031 0.194±0.025 0.193±0.029 CpG_24 0.206±0.129 0.267±0.127 0.249±0.117 0.275±0.180 CpG_25 0.135±0.034 0.138±0.040 0.134±0.031 0.136±0.041 CpG_26.27 0.172±0.061 0.182±0.058 0.176±0.037 0.181±0.066 CpG_28 0.215±0.0841）0.264±0.103 0.243±0.076 0.241±0.098性別男性女性組別患者組對(duì)照組患者組對(duì)照組CpG_29.30.31.32 0.135±0.032 0.143±0.037 0.141±0.035 0.141±0.042 CpG_33.34.35.36 0.096±0.031 0.108±0.019 0.109±0.022 0.103±0.026 CpG_41 0.023±0.026 0.020±0.023 0.024±0.029 0.028±0.024 CpG_42 0.135±0.034 0.137±0.047 0.143±0.045 0.133±0.063 CpG_43 0.139±0.033 0.138±0.040 0.134±0.031 0.136±0.041 CpG_44 0.107±0.026 0.105±0.031 0.103±0.035 0.110±0.029

既往研究顯示SZ患者使用抗精神病藥物可以降低基因啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化水平［7］，本研究亦得到相似結(jié)果，經(jīng)抗精神病藥物治療后SZ患者GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平明顯降低。DNA甲基化修飾發(fā)生于DNA復(fù)制后及轉(zhuǎn)錄前，是DNA上CpG二核苷酸中的胞嘧啶在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）催化下，被選擇性地添加甲基形成5-mC。其中DNMT1主要起維持甲基化的作用，而DNMT3a和DNMT3b主要起從頭合成甲基化的作用。另一方面，5-mC在10-11易位（ten-eleven translocation，TET）蛋白催化作用下可以轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxy?methylcytosine，5-hmC），繼而介導(dǎo)去甲基化過程［8］。研究顯示精神分裂癥患者存在DNA甲基化/去甲基化動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)［9］，在服用抗精神病藥物的SZ患者外周血淋巴細(xì)胞中存在DNMT1、DNMT3a或TET基因mRNA的表達(dá)異常［10］，抗精神病藥物可以影響GABA通路基因的DNA甲基化水平［7，11］。從而可知，抗精神病藥物可能通過影響DNMT1、DN? MT3a、TET基因表達(dá)從而引起GABA通路基因甲基化水平的改變，繼而調(diào)控GABA通路基因的表達(dá)，如DNMTs基因高表達(dá)及TET1基因低表達(dá)可引起GABA通路基因高甲基化，繼而抑制GABA通路基因的表達(dá)。

然而，亦有研究與本研究結(jié)果并不相一致。如近期MELKA等［11］利用大鼠模型研究奧氮平（olanzapine）治療SZ的作用機(jī)制，比較奧氮平治療前后在大鼠海馬、小腦和肝臟組織中GABAA受體基因（GABRE、GABRB1、GABRG1、GABRA6、GA?BRD、GABRP）DNA甲基化水平，結(jié)果顯示差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］，這是目前為數(shù)不多的關(guān)于抗精神病藥物治療與GABAA受體基因DNA甲基化相關(guān)的研究之一。本研究與之結(jié)果不一致，可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象不同、實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)不同等。

本研究結(jié)果提示外周血中GABRB2基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游（-1250～-792）的啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平在正常對(duì)照及SZ患者中表達(dá)水平均較低。但研究的樣本量尚較小，在后續(xù)驗(yàn)證研究中需要擴(kuò)大樣本量，同時(shí)可對(duì)該基因啟動(dòng)子區(qū)其他序列區(qū)域DNA甲基化進(jìn)行分析，進(jìn)一步探索該基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化與精神分裂癥及其治療的關(guān)系。如能在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或離體實(shí)驗(yàn)，抑或有條件更進(jìn)一步在正常志愿者中檢測用藥前后DNA甲基化水平變化情況，結(jié)果將更具意義。雖然本研究中SZ患者治療后GABRB2基因啟動(dòng)子甲基化水平減低未得到所有同類研究的支持，但在一定程度上提示外周血GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化可能與抗精神病藥物治療作用機(jī)制相關(guān)。

表3患者治療前后GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化及23個(gè)CpG單位甲基化水平（±s）

表3患者治療前后GABRB2基因啟動(dòng)子區(qū)總甲基化及23個(gè)CpG單位甲基化水平（±s）

1）與治療后比較，經(jīng)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，P＜0.01

n治療前治療后12 12總甲基化0.121±0.0631）0.088±0.037 CpG_1 0.075±0.027 0.068±0.031 CpG_2 0.127±0.028 0.133±0.037 CpG_3 0.108±0.045 0.096±0.059 CpG_4 0.083±0.016 0.085±0.033 CpG_5.6 0.100±0.021 0.113±0.031 CpG_7 0.076±0.040 0.084±0.039 CpG_8 0.052±0.026 0.061±0.016治療前治療后CpG_9.10 0.075±0.012 0.070±0.021 CpG_11 0.037±0.026 0.053±0.019 CpG_12 0.073±0.014 0.092±0.022 CpG_ 13.14.15.16 0.120±0.029 0.143±0.030 CpG_ 17.18.19.20 0.120±0.029 0.143±0.030 CpG_ 21.22.23 0.191±0.021 0.182±0.024 CpG_24 0.221±0.142 0.160±0.117 CpG_25 0.127±0.028 0.133±0.037治療前治療后CpG_26.27 0.175±0.045 0.171±0.057 CpG_28 0.198±0.054 0.211±0.055 CpG_ 29.30.31.32 0.121±0.033 0.138±0.031 CpG_ 33.34.35.36 0.100±0.016 0.098±0.035 CpG_41 0.024±0.045 0.023±0.023 CpG_42 0.128±0.034 0.138±0.046 CpG_43 0.127±0.028 0.133±0.037 CpG_44 0.102±0.015 0.107±0.015

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（責(zé)任編輯：肖雅妮）

Promoter methylation of GABRB2 gene in schizophrenia and antipsychotics treatment.

FAN Mei，YU Shuny?ing.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，600 Wan Ping Nan Road，Shang?hai 200030，China.Tel：021-34773299.

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A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.004
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2015-07-15）