降鈣素原對尿路感染兒童膀胱輸尿管反流的診斷價值及其關(guān)聯(lián)性

康 艷 張 林

·論著·

降鈣素原對尿路感染兒童膀胱輸尿管反流的診斷價值及其關(guān)聯(lián)性

康 艷 張 林

目的 探討降鈣素原(PCT)對兒童尿路感染伴膀胱輸尿管反流(VUR)的診斷價值及其關(guān)聯(lián)。方法 納入2012年1月1日至2015年12月31日湖南省兒童醫(yī)院首次診斷為尿路感染且住院期間進(jìn)行了PCT、CRP檢測、排尿期膀胱尿道造影(VCUG)檢查和尿液細(xì)菌定量培養(yǎng)的患兒，排除醫(yī)院獲得性尿路感染者和進(jìn)行過尿道外科手術(shù)者。以VCUG作為金標(biāo)準(zhǔn)，以PCT和CRP為待測標(biāo)準(zhǔn)，將診斷為VUR的患兒分為無反流組和反流組(輕度反流亞組和重度反流亞組)。采集性別、月齡和VCUG信息，僅截取入院后24 h內(nèi)行PCT和CRP檢測的結(jié)果。比較PCT和CRP對VUR的診斷參數(shù)。結(jié)果 進(jìn)入本文分析的尿路感染患兒156例，經(jīng)VCUG確診的VUR (反流組)58例，其中輕度反流亞組38例，重度反流亞組20例；無反流組98例。無反流組與反流組患兒月齡、男女比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.667,P=0.096；χ2=0.291，P=0.590)。PCT(ng·mL-1)和CRP(mg·L-1)反流組高于無反流組[1.01(0.78，1.28)vs0.40(0.10,0.60)和14.2(8.9,31.1)vs11.0(6.6,19.5)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.863,P=0.000；Z=-2.327,P=0.02)。PCT無反流組與輕度反流亞組[0.99(0.68,1.16)]和重度反流亞組[1.57(0.93,1.96)]、CRP無反流組與重度反流亞組[28.9(12.7,45.2)]、PCT與CRP輕度反流亞組及重度反流亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CRP無反流組與輕度反流亞組[12.6(8.5,19.5)]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCT區(qū)分有無反流的最佳截值為0.77 ng·mL-1，敏感度為77.6%，特異度90.8%，ROC曲線下面積0.877(95%CI：0.811～0.943)。在控制了性別和CRP等因素的情況下，PCT≥0.77 ng·mL-1的尿路感染患兒VUR的風(fēng)險是PCT<0.77 ng·mL-1的3.604倍。結(jié)論 PCT對于判斷尿路感染患兒是否存在VUR具有一定的臨床價值，可作為預(yù)測VUR的獨(dú)立指標(biāo)。

降鈣素原； 兒童； 尿路感染； 膀胱輸尿管反流； 優(yōu)勢比

尿路感染是兒科常見的感染性疾病之一，與泌尿道畸形特別是膀胱輸尿管反流(VUR)密切相關(guān)[1]，原發(fā)性VUR在健康兒童中發(fā)病率為1%，而在尿路感染患兒中為20%～50%。VUR和反復(fù)尿路感染可導(dǎo)致持續(xù)性的腎臟損害和瘢痕化，從而可能引起高血壓和慢性腎損害甚至腎衰竭[1]。目前，VUR的確診依賴于排尿期膀胱尿道造影(VCUG)，VCUG是一種侵入性、具有一定輻射危險性的影像學(xué)檢查，會給患兒帶來一定的痛苦，并具有潛在的醫(yī)源性感染風(fēng)險[2]。本研究旨在探討PCT對VUR患兒的診斷價值及其與反流嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 方法

1.1 尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 正規(guī)清潔中段尿(尿液停留在膀胱4～6 h)細(xì)菌定量培養(yǎng)出的革蘭陽性球菌≥每毫升104菌落形成單位或革蘭陰性桿菌≥每毫升105菌落形成單位。

1.2 研究對象納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①2012年1月1日至2015年12月31日湖南省兒童醫(yī)院(我院)診斷為尿路感染的連續(xù)住院患兒，②首次發(fā)生尿路感染年齡為1個月至17歲的患兒，③住院24 h內(nèi)進(jìn)行了PCT及CRP檢測、VCUG檢查和尿液細(xì)菌定量培養(yǎng)等。排除醫(yī)院獲得性尿路感染者和進(jìn)行過尿道外科手術(shù)者。

1.3 VCUG適應(yīng)證[3]和結(jié)果判讀 本文以VCUG作為金標(biāo)準(zhǔn)判斷VUR。①首次發(fā)熱性尿路感染者先行泌尿系統(tǒng)超聲檢查，若超聲結(jié)果異常，則在感染控制后行VCUG檢查；②對較嚴(yán)重腎積水或超聲提示存在輸尿管擴(kuò)張、囊腫及膀胱憩室、膀胱壁增厚和后尿道擴(kuò)張可能的患兒行VCUG檢查。由2名高年資放射科醫(yī)師雙盲情況下對結(jié)果進(jìn)行判讀，若結(jié)果不一致則進(jìn)行科內(nèi)會診，以會診結(jié)論作為最終結(jié)果。

1.4 VCUG分級標(biāo)準(zhǔn)和分組 根據(jù)VCUG判斷有無VUR[4]，并結(jié)合國際VUR放射學(xué)診斷分級系統(tǒng)[5]對有反流者進(jìn)行分級(Ⅰ～Ⅴ級)，分為無反流組和反流組[輕度反流亞組(Ⅰ～Ⅱ級)和重度反流亞組(Ⅲ～Ⅴ級)]。

1.5 PCT和CRP檢測方法 在入我院24 h內(nèi)的早晨7時空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 rpm離心10 min，分離血清，2 h內(nèi)上機(jī)檢測。PCT采用一步免疫測定夾心法和熒光檢測原理，應(yīng)用法國生物梅里埃公司與德國BRAHMS公司聯(lián)合開發(fā)的mini VIDAS分析儀及PCT配套試劑上機(jī)檢測。檢出限為0.05 ng·mL-1。CRP根據(jù)免疫散射比濁原理，利用美國德靈公司BNII特定蛋白分析儀及其配套試劑上機(jī)檢測，參考范圍0～8.0 mg·L-1。

1.6 資料收集 采集住院病歷中的性別、月齡和VCUG信息，僅截取入院24 h內(nèi)的PCT和CRP檢測結(jié)果行多因素分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 先以shapiro-wilk w檢驗(yàn)數(shù)據(jù)資料的正態(tài)性，月齡、PCT和CRP均呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)(P25，P75)表示，反流組及無反流組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。無反流組、輕度及重度反流亞組間PCT和CRP比較采用kruskal-wallis檢驗(yàn)，若有差異，采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)后再進(jìn)行兩兩比較。PCT、CRP與VUR等級的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)，分別以有或無VUR作為因變量，年齡等級(<12月齡及≥12月齡)、性別、PCT等級(<最佳截值及≥最佳截值)和CRP為自變量，進(jìn)行二元logstic回歸，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上所有統(tǒng)計(jì)過程均由SPSS 13.0完成。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的尿路感染患兒187例，排除非首發(fā)尿路感染15例、醫(yī)院獲得性尿路感染8例、腎臟發(fā)育不良者4例、已行尿道外科手術(shù)者4例，進(jìn)入本文分析的尿路感染患兒156例，其中經(jīng)VCUG確診的VUR (反流組)58例(36.7%)，男31例，女27例， 中位月齡11.5(8.0,17.3)；輕度反流亞組38例，男24例，女14例，中位月齡 12.0(9.0,17.3)，重度反流亞組20例,男7例，女13例，中位月齡11.0(6.3,17.5)。無反流組98例,男48例，女50例，中位月齡17.0(9.0,37.3) 。無反流組與反流組患兒月齡(Z=-1.667,P=0.096)、男女比例(χ2=0.291，P=0.590)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 無反流組和反流組PCT及CRP的比較 PCT (ng·mL-1)反流組高于無反流組[1.01(0.78，1.28)vs0.40(0.10,0.60)], 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.863,P=0.000)。CRP(mg·L-1)反流組高于無反流組, [14.2(8.9,31.1)vs11.0(6.6,19.5)], 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.327,P=0.02)。PCT無反流組低于輕度反流亞組[0.99(0.68,1.16)]和重度反流亞組[1.57(0.93,1.96)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.231，P<0.001；Z=-6.176，P<0.001)。CRP無反流組與輕度反流亞組[12.6(8.5,19.5)]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.834，P=0.404)，與重度反流亞組[28.9(12.7,45.2)]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.318，P=0.001)。PCT和CRP輕度反流亞組及重度反流亞組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.257，P=0.001；Z=-2.994，P=0.003)。

2.3 PCT、CRP與VUR分級的相關(guān)性 PCT、CRP與VUR等級的相關(guān)系數(shù)r分別為0.651 (P<0.001)和 0.228 (P=0.004), PCT與CRP的相關(guān)系數(shù)為0.142 (P=0.078)。

2.4 PCT及CRP區(qū)分有無反流的診斷參數(shù) 圖1顯示，PCT區(qū)分有無反流的最佳截值為0.77 ng·mL-1，CRP區(qū)分有無反流的最佳截值為12.3 mg·L-1。表1顯示，PCT的敏感度為77.6%，特異度90.8%，ROC曲線下面積0.877(0.811～0.943)；CRP敏感度65.5%，特異度56.1%，ROC曲線下面積0.612(0.521～0.702)。

圖1 PCT及CRP區(qū)分非VUR與VUR的ROC曲線

2.5 VUR患病風(fēng)險的logistic回歸 鑒于CRP敏感度和特異度均低于70%， 不適宜作為區(qū)分有無反流的指標(biāo)，將CRP作為單因素納入VUR患病風(fēng)險的logistic回歸中。單因素分析中CRP及PCT等級差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，行多因素logistic回歸分析，在控制了性別和CRP等因素的情況下，PCT≥0.77 ng·mL-1的尿路感染患兒VUR的風(fēng)險是PCT<0.77 ng·mL-1的3.604倍。

表2 VUR患病風(fēng)險多因素分析

注 logistic回歸賦值：性別女=0，男=1；PCT<0.77 ng·mL-1=0，PCT≥0.77 ng·mL-1=1

3 討論

本研究中，經(jīng)尿液細(xì)菌培養(yǎng)確診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的尿路感染患兒共156例，根據(jù)VCUG結(jié)果確定存在反流患兒58例，中位年齡11.5個月，無反流患兒98例，中位年齡17.0個月，患病者男女比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.291，P=0.590)。提示應(yīng)著重關(guān)注2歲以下嬰幼兒尿路感染及其合并VUR的早期識別與治療。

對于何時進(jìn)行VCUG以確診VUR，2007年中國一個專家共識[3,6]認(rèn)為：對年齡<2歲、尿路感染伴發(fā)熱的患兒，經(jīng)核素腎靜態(tài)掃描(99mTc-DMSA)檢測顯示有腎損害或B超顯像泌尿系統(tǒng)異常者均應(yīng)進(jìn)行VCUG。然而，50%～80%患兒的VCUG結(jié)果無異常，說明無必要進(jìn)行VCUG檢查的患兒，存在高成本侵入性的輻射風(fēng)險[2]。因此，近年來國內(nèi)外不少學(xué)者致力于尋找一種新的更便捷的檢測手段以解決這一難題。

PCT是一種無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，在系統(tǒng)性、嚴(yán)重細(xì)菌性感染的早期，血清PCT即可顯著升高，并維持8～24 h，對于尿路感染的診斷與鑒別診斷具有一定的臨床價值[7,8]。相對于VCUG，PCT的檢測較為簡便、標(biāo)準(zhǔn)化且結(jié)果穩(wěn)定，受檢測者主觀因素影響較小。本研究中尿路感染伴反流患兒的PCT(中位數(shù)1.01 ng·mL-1)及CRP(中位數(shù)14.2 mg·L-1)水平均高于非反流患兒的PCT(中位數(shù)0.40 ng·mL-1)及CRP(中位數(shù)11.0 mg·L-1)，這與文獻(xiàn)報道[7]的結(jié)果相似，說明這兩種炎癥標(biāo)志物對區(qū)分VUR具有一定的臨床價值。本研究中PCT與VUR等級存在較強(qiáng)相關(guān)性(r=0.651，P<0.001)，而CRP與VUR等級的相關(guān)性較弱(r=0.228，P=0.004)，與文獻(xiàn)報道[8,9]的變化趨勢類似。PCT水平隨著VUR級別的增加(即反流嚴(yán)重程度的增加)呈現(xiàn)逐漸升高趨勢，可能因VUR級別增加，腎臟瘢痕形成的危險性增加，導(dǎo)致PCT水平呈現(xiàn)相應(yīng)的逐級升高趨勢[10]。ROC曲線提示，對于區(qū)分VUR及非VUR，PCT具有較高的敏感性、特異性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值及曲線下面積，診斷性能優(yōu)于CRP，與以往的報道結(jié)果一致[8,10]。CRP雖然是常用的傳統(tǒng)炎性反應(yīng)的早期指標(biāo)，但易受多種因素影響而對細(xì)菌感染缺乏特異性，敏感性亦低于PCT，于炎癥反應(yīng)8～12 h后才開始升高，且濃度升高與臨床預(yù)后并不相關(guān)。國外學(xué)者建議以PCT=0.5 ng·mL-1作為截?cái)嘀?，將定量PCT檢測值作為二分類變量以評估不同VUR級別與PCT的關(guān)系[10,11]，本研究根據(jù)ROC曲線下面積取得PCT及CRP的最佳截值，進(jìn)行VUR患病風(fēng)險的logistic回歸顯示：PCT≥0.77 ng·mL-1的患兒發(fā)生VUR的危險性是PCT<0.77 ng·mL-1患兒的3.6倍，國外研究者M(jìn)ortazavi及Halimi-Asl[9,12]得出了類似的結(jié)論。提示對于就診疑似VUR的尿路感染患兒，結(jié)合PCT對VUR較高的陽性預(yù)測值(83.3%)，PCT值高低可初步預(yù)測VUR的患病風(fēng)險以及判斷VUR的嚴(yán)重程度，從而減少不必要的VCUG檢查[9,11]。

本研究僅納入了住院患兒，門診也存在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒，存在病例選擇偏倚；因條件限制，未行核素腎靜態(tài)掃描(99mTc-DMSA)對尿路感染患兒的腎臟損害及瘢痕形成情況的評估；對VUR危險因素的Logistic回歸分析回顧性研究，僅納入了年齡、性別、PCT及CRP等；存在就診前抗生素治療史，對尿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、PCT和CRP水平有一定的影響。

綜上所述，本研究中PCT對于對兒童尿路感染伴VUR的識別及分級的預(yù)測具有一定的臨床價值，有助于減少不必要的VCUG。同時，高水平PCT可能可作為預(yù)測VUR的獨(dú)立指標(biāo)。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Diagnosticvalueandassociationofprocalcitoninwithurinarytractinfectionsandvesicoureteralrefluxinchildren

KANGYan,ZHANGLin

(DepartmentofClinicalLaboratory,HunanChildren'sHospital,Changsha410007,China)

Corresponding Author：ZHANG Lin, E-mail: juujing@sina.com

ObjectiveTo explore the diagnositc value and association with procalcitonin(PCT) in children with urinary tract infection and vesicoureteral reflux(VUR). MethodsFrom Jan 1st2012 to Dec 31st. 2015, children admitted with the first urinary tract infection from in-patient of one hospital were recruited in the study, all the patients performed the detection of PCT, CRP, VCUG and urine bacterial culture. Children with hospital acquired urinary tract infection, or experienced with urinary tract operation were excluded. All patients were divided into non-VUR group and VUR group(including mild VUR subgroup and severe VUR subgroup), as well as sequential grades according the results of VCUG(gold standard). Data of PCT, CRP(detected within 24 h of admission), urine bacterial culture, ultrasonography of the urinary system, voiding cystourethrography(VCUG)were collected for analyzing. Diagnositic performances of PCT and CRP in VUR were compared.ResultsAmong 156 children included, 58 had VUR (including 38 cases of mild VUR and 20 cases of severe VUR),98 had no VUR, there was no difference in age and sex between VUR and non-VUR groups(Z=-1.667,P=0.096；χ2=0.291，P=0.590). Levels of PCT (ng·mL-1) and CRP (mg·L-1) in the VUR group[1.01(0.78，1.28)vs0.40(0.10,0.60)；14.2(8.9,31.1)vs11.0(6.6,19.5)] were significantly higher than the non-VUR group(Z=-7.863,P=0.000；Z=-2.327,P=0.02). There were statisitical differences in PCT level among groups of non-VUR, mild VUR subgroup[0.99(0.68,1.16)], and severe VUR subgroup[1.57(0.93,1.96)]. There were statisitical differences in CRP level between groups of non-VUR and severe VUR subgroup[28.9(12.7,45.2)]. There were statisitical differences in PCT and CRP level between mild VUR subgroup and severe VUR subgroup. But there was no statisitical difference in CRP level between non-VUR and mild VUR subgroups[12.6(8.5,19.5)]. The best cutoff of PCT to discriminate VUR and non-VUR was 0.77 ng·mL-1, with the sensitivity of 77.6%, specificity of 90.8%, AUC ROC of 0.877(0.811～0.943). After adjusting for sex, CRP and other confounding factors, the risk of children with PCT≥0.77 ng·mL-1was 3.604 times higher than children with PCT<0.77 ng·mL-1.ConclusionProcalcitonin may play a role in determining the presence of vesicoureteral reflux in children with urinary tract infections, and may be independently used to predict the VUR.

Procalcitonin; Children; Urinary tract infection; Vesicoureteral reflux; Odds ratio

湖南省兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科 長沙，410007

張林，E-mail: juujing@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.06.008

2016-08-12

2016-11-18)