DeltaV批量控制在實(shí)現(xiàn)單抗藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用

寧盼焦尚彬蔣能群任志剛

（1.西安理工大學(xué)自動(dòng)化與信息工程學(xué)院，西安 710048；2.陜西省復(fù)雜系統(tǒng)控制與智能信息處理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710048；3.艾默生過程控制有限公司，上海 201206；4.艾默生科技資源(西安)有限公司，西安 710075）

?

DeltaV批量控制在實(shí)現(xiàn)單抗藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用

寧盼1,2焦尚彬1,2蔣能群3任志剛4

（1.西安理工大學(xué)自動(dòng)化與信息工程學(xué)院，西安 710048；2.陜西省復(fù)雜系統(tǒng)控制與智能信息處理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710048；3.艾默生過程控制有限公司，上海 201206；4.艾默生科技資源(西安)有限公司，西安 710075）

摘 要批量生產(chǎn)過程在現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)過程中已占有重要的地位。在ISA S88標(biāo)準(zhǔn)中所定義的適用于批量生產(chǎn)的相關(guān)術(shù)語(yǔ)的基礎(chǔ)之上，以單抗藥物生產(chǎn)過程作為實(shí)例，利用艾默生過程管理公司的DeltaV系統(tǒng)批量控制軟件在該生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)配方的具體應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)應(yīng)用于單抗藥物大規(guī)模生產(chǎn)的DCS批量控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)。

關(guān)鍵詞批量控制；DeltaV；配方；DCS

目前單抗藥物已成為生物制藥行業(yè)中增長(zhǎng)最快的細(xì)分領(lǐng)域，單抗藥物以靶向性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)在癌癥、自身免疫性疾病等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，代表了藥品治療領(lǐng)域的最新發(fā)展方向，成為了全球靶向治療性藥物的主流。隨著單抗藥物在生物制藥行業(yè)的快速發(fā)展，各大從事單抗藥物生產(chǎn)的企業(yè)通過自研、合作等方式發(fā)展治療性的單抗藥物產(chǎn)品。但是，在單抗藥物的生產(chǎn)過程中，還存在較多技術(shù)壁壘，各個(gè)企業(yè)目前都處于摸索階段，技術(shù)并不成熟。

隨著工業(yè)自動(dòng)化過程控制理論和計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展，批量控制得到了廣泛的應(yīng)用，特別是在精細(xì)化工行業(yè)中已被廣泛采用[1]。因此，本文針對(duì)單抗藥物生產(chǎn)過程中如何實(shí)現(xiàn)大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)以及下游抗體純化的難點(diǎn)，采用了DCS過程控制軟件中符合ISA S88標(biāo)準(zhǔn)[2]的批量控制軟件包來實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程中批量的控制和配方的管理。研究控制方案，并設(shè)計(jì)出一套有效的批量控制系統(tǒng)，使得產(chǎn)品的配方可隨時(shí)生成、更換，快速響應(yīng)原料、市場(chǎng)的變化。

1 批量控制模型

在ISA S88中，批量生產(chǎn)過程的定義：將有限量的物料按照規(guī)定的加工順序在一個(gè)或多個(gè)設(shè)備中加工以獲得有限量產(chǎn)品的加工過程，即以有順序的操作步驟進(jìn)行批量產(chǎn)品生產(chǎn)的過程稱為批量生產(chǎn)過程。該標(biāo)準(zhǔn)定義了過程模型、物理模型和程序控制模型以及相關(guān)的術(shù)語(yǔ)，雖然三者從不同的角度描述了批量控制，但它們是相互關(guān)聯(lián)的。程序控制模型中的元素與物理模型中的相應(yīng)元素相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了過程模型中相關(guān)的生產(chǎn)任務(wù)。

三種模型間的關(guān)系[3]見圖1：

圖1 三種模型間的關(guān)系Fig.1 The relationship among the three models

其中，物理模型用來描述批量生產(chǎn)中的設(shè)備，分為過程單元（Process Cell）、設(shè)備單元（Unit）、設(shè)備模塊（Equipment Module）和控制模塊（Control Module）。程序控制模型分為程序（Procedure）、單元程序（Unit Procedure）、單元操作（Operation）和階段（Phase）。其中，階段是程序控制模型中最基本的構(gòu)件，若干個(gè)階段則組成操作。在一個(gè)單獨(dú)的設(shè)備單元中的一組按順序執(zhí)行的操作則組成該設(shè)備的單元程序。最后，由設(shè)備單元程序按照規(guī)定的操作順序來完成整個(gè)批量生產(chǎn)的程序。

近幾年來各個(gè)過程控制系統(tǒng)供應(yīng)商以自身的DCS或PLC為基礎(chǔ)相繼推出了各自的批量控制軟件，比如：艾默生過程管理公司的批量控制軟件，在順序功能圖（SFC）的基礎(chǔ)上增加了上層的管理功能，用圖表來完成主程序和子程序、變量和函數(shù)的調(diào)用協(xié)調(diào)關(guān)系。本文在艾默生過程管理公司的批量控制軟件的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)單抗藥物大規(guī)模生產(chǎn)的批量控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。

2 基于DeltaV Batch的單抗藥物生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)

2.1 單抗藥物制備工藝

在單抗藥物大規(guī)模生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)工藝主要包括以下幾個(gè)工藝階段：生物反應(yīng)、收獲、超濾、層析、納濾、原液封裝，另外還有兩個(gè)輔助的工藝段：培養(yǎng)基和緩沖液制備。具體的工藝模型如圖2所示。

圖2 工藝模型Fig.2 Process model

生物反應(yīng)器是利用酶或生物體所具有的生物功能，在體外進(jìn)行生化反應(yīng)的裝置系統(tǒng)。培養(yǎng)基提供適合微生物生長(zhǎng)繁殖或積累代謝產(chǎn)物的營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)。緩沖液主要應(yīng)用在層析過程中，為層析系統(tǒng)的工作提供所需要的液體環(huán)境。

由于在單抗藥物生產(chǎn)過程中緩沖液的種類多、更新快，對(duì)控制的要求也特別高，因此，針對(duì)單抗藥物的生產(chǎn)過程采用批量生產(chǎn)過程，使得單抗藥物的大規(guī)模生產(chǎn)更易于實(shí)現(xiàn)。

2.2 批量控制系統(tǒng)架構(gòu)

批量控制系統(tǒng)軟件為C/S架構(gòu)，如圖3所示，允許實(shí)時(shí)運(yùn)行應(yīng)用程序。一套服務(wù)器軟件安裝于應(yīng)用站中，客戶端軟件安裝于DeltaV工作站上。批量執(zhí)行器處理各個(gè)批量的執(zhí)行，并且擁有所有工廠設(shè)備和階段邏輯組態(tài)信息，而客戶端作為人機(jī)交互接口為操作人員提供圖形界面、生產(chǎn)數(shù)據(jù)采集、運(yùn)行狀態(tài)監(jiān)控。DeltaV批量控制系統(tǒng)配有一個(gè)完整的一體化數(shù)據(jù)庫(kù)，它能協(xié)調(diào)所有的組態(tài)活動(dòng)，最終完成相應(yīng)的滿足生產(chǎn)控制要求的組態(tài)[4]。

圖3 批量控制系統(tǒng)架構(gòu)Fig.3 The architecture of batch control system

2.3 批量控制系統(tǒng)軟件設(shè)計(jì)

2.3.1 單元的劃分

在項(xiàng)目設(shè)計(jì)初期，根據(jù)工藝流程和工藝路徑的選擇來決定單元（Unit）的劃分。在單抗藥物生產(chǎn)過程中，工藝階段分為上游工藝與下游工藝：上游工藝主要完成培養(yǎng)基的制備與細(xì)胞液的收獲，下游工藝負(fù)責(zé)細(xì)胞原料液的純化，所以Unit劃分比較簡(jiǎn)單如圖4所示，包括培養(yǎng)基制備（VE 1063、VE 1062、VE 1061）、細(xì)胞液收獲（VE 1111）、超濾（VE 1121、VE 1131）、層析（SK 1131、SK 1132）、緩沖液制備（VE 1211、VE 1121）與緩沖液存儲(chǔ)（VE 1212、VE 1213、VE 1214、VE 1222、VE 1223、VE 1224）單元。

圖4 DeltaV系統(tǒng)的Unit定義Fig.4 The unit custom view of DeltaV system

2.3.2 設(shè)備模塊的劃分

在項(xiàng)目實(shí)施階段，運(yùn)用DeltaV Batch軟件進(jìn)行物理模型的設(shè)計(jì)，首先進(jìn)行工藝分析，以緩沖液制備罐為例，工藝過程中主要涉及進(jìn)罐管線和出罐管線的在線清洗（CIPS）、在線消毒（SIPS）、傳料、加固體料以及罐壓的控制等；其次，對(duì)相關(guān)工藝流程單元進(jìn)行設(shè)備的劃分和組合，即基于單元?jiǎng)澐衷O(shè)備模塊的過程。緩沖液制備罐按功能劃分和組合設(shè)備模塊，如表1和表2所示。

表1 緩沖液制備罐工藝功能劃分Tab. 1 Buffer preparation tank craft functions division

表2 罐壓控制工藝的功能組合Tab. 2 Tank pressure control craft feature set

2.3.3 Phase的建立

Phase是批量控制系統(tǒng)中最小的單元，像一個(gè)具有固定功能格式的主程序，它的內(nèi)部根據(jù)一定的關(guān)系和條件設(shè)置了批量控制中Running、Stopping、Holding、Aborting、Restarting等功能塊[5]，功能塊的運(yùn)行受到Failure Monitor和運(yùn)行狀態(tài)和操作的控制，這些功能塊就是SFC。為了批量控制的繼承性和共享性，它有類或模板的定義，具有同樣的過程階段和單元可以引用相同的類，在類中的過程變量用定義的假名，在批量控制模塊中只需引用類，用實(shí)際的過程變量將假名進(jìn)行解析。

在本項(xiàng)目中Phase的建立主要通過調(diào)用物理模型中的設(shè)備模塊來實(shí)現(xiàn)具體的工藝操作，以緩沖液制備罐和存儲(chǔ)罐為例，使用到的Phase包括：Phase1、PH_BUFHOLD_CIPS：緩沖液存儲(chǔ)罐的在線清洗；Phase2、PH_BUFHOLD_SIPS：緩沖液存儲(chǔ)罐的在線消毒；Phase3、PH_BUFPRE_ADD：緩沖液制備罐加固體料； Phase4、PH_BUFPRE_TRANS：緩沖液傳送；Phase5、PH_BUFPRE_RINSE：緩沖液制備罐沖洗；Phase6、PH_BUFTRANS_RSE：緩沖液傳輸管線的沖洗；Phase7、PH_BUFTRANS_SIPS：緩沖液傳輸管線的在線消毒。具體基于單元類的Phase定義視圖如圖5所示。

圖5 基于單元類的Phase定義Fig.5 The custom view of phase based on unit class

2.3.4 配方的編寫

配方可定義為按照指定順序開始和停止的一序列的步[6]。配方使批量工廠使用相同的過程設(shè)備生產(chǎn)許多不同的產(chǎn)品。其結(jié)構(gòu)必須符合ISA S88標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)程序控制模型的要求。配方包括程序（Procedure）、單元程序（Unit Procedure）、單元操作（Operation）和階段（Phase）四部分，在這些過程中引用批量控制單元并定義配方變量以傳遞給控制單元（Modules）進(jìn)行過程控制。

程序功能圖（PFC）是配方邏輯的圖解表示。運(yùn)用配方工作室部件板的步驟、遷移條件和一個(gè)終止構(gòu)建PFC。在配方編寫過程中需要完成步驟的順序調(diào)用、配方參數(shù)的上傳以及轉(zhuǎn)換條件的定義。在DeltaV系統(tǒng)中配方的流程如圖6所示。

圖6 配方的流程Fig.6 Recipe process

在單抗藥物生產(chǎn)過程中，由于需要配置多種緩沖液，以完成分離和純化，因此在配方中需要根據(jù)緩沖液的不同種類來調(diào)整配方參數(shù)，從而控制新的配方的生成，有效地減少了配方的維護(hù)工作。

2.3.5 批量控制系統(tǒng)的調(diào)試

DeltaV批量操作員界面（Batch Operator Interface）是用于操作員監(jiān)視和控制所有自動(dòng)化批量操作的一個(gè)圖表環(huán)境。它是DeltaV系統(tǒng)提供的應(yīng)用程序，可以立即用于發(fā)送批量命令。首先，通過批量列表視圖加載和啟動(dòng)批量，如圖7所示。用戶可以在階段控制視圖中利用DeltaV系統(tǒng)的仿真軟件完成所有Phase的測(cè)試，Phase測(cè)試完成后在批量執(zhí)行器上下載配方，配方的具體運(yùn)行情況如圖8所示，DeltaV系統(tǒng)中Phase的運(yùn)行效果圖如圖9所示，可在PFC視圖中監(jiān)視一個(gè)完整Phase的運(yùn)行狀況。圖10所示為批量配方程序運(yùn)行效果圖，在圖10的左下角還增加了信息欄（Message Banner），可以在此顯示正在運(yùn)行的批量ID號(hào)、程序、單元程序以及階段、階段中正在執(zhí)行的的動(dòng)作。

在DeltaV系統(tǒng)調(diào)試過程中，配方按照Procedure、Unit Procedure、 Operation和 Phase一層一層的往底層執(zhí)行，當(dāng)執(zhí)行到Phase層時(shí)，控制相應(yīng)的設(shè)備模塊完成相應(yīng)的控制任務(wù)。為保證通訊的可靠性，DeltaV控制網(wǎng)絡(luò)采用隔離的以太局域網(wǎng)，可以提供控制器和工作站之間的通訊，使用的是標(biāo)準(zhǔn)以太網(wǎng)集線器和交換機(jī)。

圖7 DeltaV系統(tǒng)中批量加載運(yùn)行效果Fig.7 The running sketch of batch loading in DeltaV system

圖8 配方的運(yùn)行步驟Fig.8 Recipe running step

圖9 DeltaV系統(tǒng)中Phase的運(yùn)行效果Fig.9 The running sketch of phase in DeltaV system

圖10 批量配方中緩沖液罐SIP效果Fig.10 The sketch of buffer preparation tank SIP in recipe

3 總結(jié)與展望

本文實(shí)現(xiàn)了單抗藥物大規(guī)模生產(chǎn)的批量控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，已經(jīng)投入生產(chǎn)的批量控制系統(tǒng)的實(shí)際運(yùn)行情況表明，該批量控制系統(tǒng)穩(wěn)定性強(qiáng)、可操作性好，實(shí)現(xiàn)了工藝過程中工藝參數(shù)的實(shí)時(shí)監(jiān)控與調(diào)整，達(dá)到了擴(kuò)展靈活以及配方修改簡(jiǎn)單的預(yù)期目標(biāo)，得到了客戶的肯定。同時(shí)，DeltaV Batch在過程控制領(lǐng)域成熟的使用經(jīng)驗(yàn)和良好的應(yīng)用業(yè)績(jī)，證明了它在生物制藥行業(yè)中有著廣闊的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)

[1]李若明.批量控制在精細(xì)化工生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].自動(dòng)化與儀表，2013，28（8）.

[2]ANSI/ISA-S88.01—1995，Batch control Part 1： Models and terminology[S].North Carolina： Instrument Society of America，1995.

[3]鄭莉.DCS批量控制在精細(xì)化工裝置上的典型應(yīng)用[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2011，32（6）：45-48.

[4]黃建華，董小玲.基于無(wú)模型控制技術(shù)的應(yīng)用[J].蘭州石化職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，（3）：19-21.

[5]朱峻嶺，林躍，于海斌.基于基金會(huì)現(xiàn)場(chǎng)總線的批量控制的階段的實(shí)現(xiàn) [J].信息與控制，2005，34（6）：720-723.

[6]趙楠.基于DCS的化工結(jié)晶過程的批量控制[J].中國(guó)儀器儀表，2012：57-60.

中圖分類號(hào)：TQ 460.6+3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：2095-817X（2016）02-0015-000

收稿日期：2015-10-21

作者簡(jiǎn)介：寧盼（1991—），女，碩士，研究方向?yàn)闄z測(cè)技術(shù)與自動(dòng)化裝置。

Application of DeltaV Batch Control Method in Realization of Antibody Production

Ning Pan1,2, Jiao Shangbing1,2, Jiang Nengqun3, Ren Zhigang4
（1. School of Automation & Information Engineering, Xi'an University of Technology, Xi'an 710048; 2. Complex Systems Control & Intelligent Information Process Laboratory, Xi'an 710048; 3. Emerson Process Management Co., Ltd, Shanghai 201206; 4. Emerson Xi'an Engineering Center, Xi'an 710075）

Abstract:Batch production has played a more and more important role in modern industrial activities. Based on the terminologies defined and used in the standard ISA S88, in this article, with antibody production as an example, the application of Emerson Process Management DeltaV batch control software in the realization of recipe in the production was presented, which implements the design of batch control system applied to life science program.

Keywords:batch control; DeltaV; recipe; DCS