阿爾茨海默病治療的前景

維悌

我們知道，阿爾茨海默病是一種癡呆癥。在我國已有至少600萬人罹患此病，每年還有幾十萬人新患這個可怕的疾病。到目前為止，阿爾茨海默病的起因還不完全清楚，也沒有有效的治療方法。然而，全世界的科學(xué)家們正在全力尋找能夠治療阿爾茨海默病的藥物。

美國研究人員杰夫瑞·卡明斯醫(yī)學(xué)博士、科學(xué)博士在2014年發(fā)表的論文中指出：“10年以來，在244種潛在的并在人群中試驗(yàn)的阿爾茨海默病治療藥物中，只有一種獲得了美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)。這種藥物是美金剛（Namenda），用于治療與阿爾茨海默病類似的癡呆癥。

自從上述論文發(fā)表以來，美國食品藥品管理局又批準(zhǔn)了另一種藥物“namzaric”。這是其他兩種已經(jīng)上市的用于阿爾茨海默病的藥物的復(fù)合制劑，它們是鹽酸多奈哌齊與美金剛。這意味著至今為止也只有五種藥物可用于治療阿爾茨海默病。

一系列藥物研究正在進(jìn)行中

卡明斯作為位于美國拉斯維加斯的克利夫蘭診所路福腦健康中心的主任，與該領(lǐng)域的其他研究人員一樣對此抱有樂觀態(tài)度。他說，研究人員正在測試107種潛在的阿爾茨海默病治療藥物。

卡明斯說：“這些藥物中包括一系列已經(jīng)上市的原本治療高血壓和多動癥等疾病但獲得‘重生的藥物。大部分正在研究的藥物旨在減輕阿爾茲海默病的癥狀，而不是對潛在的疾病進(jìn)程的終結(jié)，而后者是對研究人員更大的挑戰(zhàn)?！?/p>

正在研發(fā)的新藥物中，研究人員正用來測試一些治療方法，即將藥物作用于兩種蛋白質(zhì)——β-淀粉樣蛋白和TauTau蛋白的組合體，人們在阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了這種組合體。他們也在嘗試用某些藥物治療炎癥，這些治療的目標(biāo)都是減緩阿爾茨海默病的惡化。

美國阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會首席科學(xué)官和創(chuàng)始執(zhí)行董事霍華德·菲力特醫(yī)學(xué)博士說：“過去35年的研究結(jié)果已經(jīng)告訴醫(yī)生們，有很多因素影響引發(fā)阿爾茨海默病，腦細(xì)胞的凋亡也有多種方式?！?/p>

因此，菲力特和其他專家一致認(rèn)為，不可寄望于有任何單一的藥物能夠減緩或逆轉(zhuǎn)癡呆癥這種復(fù)雜的疾病，它們影響了500多萬美國人。他們期待著治療艾滋病的進(jìn)程——不再是死亡判決，而發(fā)明一種雞尾酒藥物療法——一樣能治療阿爾茨海默病的模式。

阿爾茨海默病協(xié)會全球科學(xué)研究主任亨德里克斯·杰姆斯博士說：“我們需要進(jìn)行組合治療試驗(yàn)?！?/p>

尋找淀粉樣蛋白

亨德里克斯說：“幾十年來，研究人員們的研究都集中于一個目標(biāo)：淀粉樣斑塊，即阿爾茨海默病患者大腦中兩種異常標(biāo)志物之一。淀粉樣蛋白斑塊是由腦細(xì)胞與一種叫做β-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)組成的。研究人員們曾經(jīng)認(rèn)為，這是導(dǎo)致阿爾茨海默病腦細(xì)胞受損的原因。而今天有許多人認(rèn)為，這種斑塊是大腦對抗β-淀粉樣蛋白的最后一道防線。”直到最近，淀粉樣蛋白斑塊的存在可通過腦活檢或腦組織病理檢查確認(rèn)。尸檢研究表明，有20%的阿爾茨海默病死者實(shí)際上沒有這些斑塊。亨德里克斯說：“這可能有助于解釋為什么抗淀粉樣蛋白化合物的測試失敗了?！?/p>

美國食品藥品管理局于2012年首次批準(zhǔn)了一種被稱為Amyvid的放射性染料，用于幫助醫(yī)生和研究人員利用PET（正電子發(fā)射斷層掃描）來檢查是否存在淀粉樣斑塊，以排除患者是否患有阿爾茨海默病。

研究人員還在測試另一種放射性藥物，利用PET以檢出Tau蛋白“纏結(jié)”物，Tau蛋白是罹患阿爾茨海默病的另一標(biāo)志物。這些扭曲的“纏結(jié)”物導(dǎo)致大腦細(xì)胞被餓死。菲力特說：“但是，在老年罹患癡呆癥的患者之中，大概有20%的人其大腦里并未檢出淀粉樣斑塊?！?/p>

盡管美國食品藥品管理局尚未批準(zhǔn)這種放射性藥物，但研究人員正在使用它來幫助那些愿意參加研究試驗(yàn)的患者，確定他們是否真的罹患阿爾茨海默病，而不是由于其他病癥導(dǎo)致癡呆癥。

治療高血壓，同時能幫助大腦？

研究人員說，阿爾茨海默病治療上一個有前途的領(lǐng)域是使用那些已經(jīng)被批準(zhǔn)治療其他癥狀或疾病的藥物。來自美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的阿哈勃·哈加醫(yī)學(xué)博士說：“這一研究途徑可以節(jié)省時間，因?yàn)樗幬镆驯淮_認(rèn)是安全的。只要研究人員宣布它們對阿爾茨海默病有療效，醫(yī)生馬上就可以為患者開處方?！?/p>

哈加醫(yī)學(xué)博士已經(jīng)從菲力特醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的美國阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會獲得將近100萬美元以進(jìn)行關(guān)于一種治療高血壓的藥物的兩項(xiàng)研究。這種藥物是坎地沙坦（Atacand），將其用于有輕度認(rèn)知損害（MCI）和記憶喪失的患者，這兩者加大了患者罹患癡呆癥的風(fēng)險。

幾十年前，科學(xué)家們首先注意到高血壓可能與癡呆癥的高風(fēng)險有關(guān)。哈加說，他曾注意到，那些用藥物控制高血壓的患者，往往大腦比那些未治療高血壓的患者更清晰。

如果服用坎地沙坦的患者擁有更好的記憶力和思維能力，哈加希望搞清楚，這到底是藥物降低了血壓所致還是藥物本身的作用。

正在測試的其他藥物包括下列三種。

苯磷硫胺。苯磷硫胺是脂溶性維生素B1的一種衍生物。研究人員認(rèn)為，它可以幫助大腦更好地使用血糖和減緩智力功能下降。阿爾茨海默病的致病理論之一，就是大腦喪失了有效使用血糖的能力。已經(jīng)被批準(zhǔn)治療糖尿病的鼻內(nèi)胰島素，也正在測試之中。

左乙拉西坦。這種治療癲癇的藥物能夠降低癲癇發(fā)作，也能降低大腦中其他類型過度活躍的電活動，這種過度電活動已被證實(shí)可能造成記憶能力和思維能力的喪失。

聯(lián)合使用布洛芬和一種用于治療某些過敏和哮喘的被稱為色甘酸的藥物呢，治療目標(biāo)為腦部炎癥。

實(shí)驗(yàn)性藥物

菲力特醫(yī)學(xué)博士說，他感到最興奮的是能夠幫助促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長和存活的治療方法。2015年，他領(lǐng)導(dǎo)的基金會把藥物開發(fā)首獎授予弗蘭克·龍格醫(yī)學(xué)博士，因?yàn)樗_發(fā)的藥物可以模仿被稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子的正常腦蛋白，而它們能夠幫助神經(jīng)元的生長和存活。

龍格醫(yī)學(xué)博士是美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)首席科學(xué)家，他開發(fā)的藥物已經(jīng)能夠扭轉(zhuǎn)有與阿爾茨海默病類似癥狀的小鼠腦力下降的趨勢。針對輕度至中度阿爾茨海默病患者的試驗(yàn)，預(yù)計將在2016年晚些時候開始。

另一種實(shí)驗(yàn)性藥物為solanezumab，它能把β-淀粉樣蛋白移出大腦。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在早期階段，它似乎減緩了阿爾茨海默病的惡化。其他實(shí)驗(yàn)性的藥物的治療方法，則試圖阻礙β-淀粉樣蛋白的形成或者攻擊有害的Tau蛋白。

預(yù)防阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)

一些研究尋求治療方法，以改善那些已經(jīng)被診斷出患有阿爾茨海默病者的健康狀態(tài)，另外一些研究則正在測試某些化合物，以求能夠幫助那些處于高風(fēng)險中的人們預(yù)防罹患阿爾茨海默病。

卡明斯參與了兩種預(yù)防實(shí)驗(yàn)。一個名為“明天”的國際性研究項(xiàng)目招募了超過5000名65～83歲的志愿者參與，他們沒有記憶障礙癥狀，但被預(yù)診斷為容易患阿爾茨海默病。潛在的參與者都進(jìn)行血液測試以尋找兩個遺傳標(biāo)志：載脂蛋白E（ApoE）和TOMM40。

科學(xué)家們已經(jīng)知道，載脂蛋白E基因中的一個，被稱為載脂蛋白E4，是老年人罹患阿爾茨海默病的危險因子。至于TOMM40是否是危險因子，目前尚不清楚，而這正是“明天”研究項(xiàng)目很想弄清的問題之一。這項(xiàng)研究也想檢驗(yàn)治療糖尿病藥物吡格列酮（Actos）是否可能在高危人群中預(yù)防阿爾茨海默病。

卡明斯的其他預(yù)防性實(shí)驗(yàn)是在無癥狀阿爾茨海默病患者中進(jìn)行抗淀粉樣蛋白治療的研究。這一研究項(xiàng)目是招募65～85歲的長者，他們沒有記憶障礙的癥狀，但在PET（正電子發(fā)射斷層掃描）中顯示在大腦中存在某種含量的淀粉樣斑塊。他們正在服用一種實(shí)驗(yàn)性抗淀粉樣蛋白抗體，或者隨機(jī)服用安慰劑。

亨德里克斯說：“我可以想象，防止在大腦發(fā)生蛋白斑塊和纏結(jié)的損傷，會比修復(fù)這樣的損傷要容易一些?！?