兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療真菌性角膜潰瘍的療效

王曉通，何樂(lè)

(1.浙江省杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院 眼科，浙江 杭州 311100；2.浙江省杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院 重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 杭州 311100)

兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療真菌性角膜潰瘍的療效

王曉通1Δ，何樂(lè)2

(1.浙江省杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院 眼科，浙江 杭州 311100；2.浙江省杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院 重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 杭州 311100)

目的 探討兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療真菌性角膜潰瘍的臨床療效及安全性。方法 選取來(lái)浙江省杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院眼科治療并確診的真菌性角膜潰瘍患者82例單眼發(fā)病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對(duì)照組41例予兩性霉素B治療；研究組41例予兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療，記錄2組患者前房積膿、角膜潰瘍、異物感、畏光流淚等臨床癥狀改善時(shí)間，同時(shí)對(duì)比臨床療效及不良反應(yīng)狀況。結(jié)果 對(duì)照組治療后有效率(73.17%)低于研究組治療后有效率(90.24%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者臨床癥狀改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者均無(wú)惡性臟器損害，研究組不良反應(yīng)率(9.76%)與對(duì)照組(12.20%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射能顯著緩解真菌性角膜潰瘍患者的臨床癥狀，效果顯著。

兩性霉素B；自體血清注射；真菌性角膜潰瘍

真菌性角膜潰瘍是常見(jiàn)的感染性角膜疾病之一，致盲率極高。臨床眼部癥狀、體征不具有特征性，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)菌絲即可確診[1]。目前真菌性角膜潰瘍呈逐漸增加的趨勢(shì)[2]。近年來(lái)隨著抗生素的臨床應(yīng)用及醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)飛速發(fā)展，真菌性角膜潰瘍的診斷率顯著增高。然而現(xiàn)階段臨床仍缺乏有效的治療措施，如何短時(shí)間內(nèi)緩解癥狀成為真菌性角膜潰瘍治療的關(guān)鍵。兩性霉素B在真菌性角膜潰瘍的治療中為首選藥物之一，得到廣泛的應(yīng)用。然而角膜潰瘍的真菌性形態(tài)學(xué)改變要求藥物能夠在深部角膜組織中達(dá)到足夠濃度，而且維持足夠時(shí)間，才能起到殺滅真菌作用。很多患者容易對(duì)真菌藥產(chǎn)生耐藥性，病情不容易控制[3]，臨床上真菌性角膜潰瘍患者血清中各種生長(zhǎng)因子對(duì)角膜上皮層、基質(zhì)層的愈合起促進(jìn)作用[4]。本院近些年嘗試采用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合自體血清注射對(duì)真菌性角膜潰瘍進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2009年3月～2015年5月來(lái)浙江省杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院眼科治療并確診為真菌性角膜潰瘍患者82例作研究對(duì)象，均為單眼發(fā)病，臨床表現(xiàn)為不同程度眼痛、畏光、異物感，角膜潰爛、前房積膿，進(jìn)行角膜刮片和細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌菌絲孢子，存在抗生素使用史，視力銳減。經(jīng)患者或家屬簽字同意，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對(duì)照組41例予兩性霉素B治療；研究組41例予兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療，2組間基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①早期存在異物感，眼痛、畏光、流淚等刺激癥狀；②角膜病灶呈灰白色、微隆起、表面粗糙、易刮除；③可伴有虹膜睫狀體炎反應(yīng)，出現(xiàn)灰白色的黏稠前房積膿；④使用抗生素治療無(wú)效；⑤角膜刮片染色發(fā)現(xiàn)菌絲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除存在嚴(yán)重心、肝、腎肺等臟器功能或惡性腫瘤患者；②排除存在相關(guān)藥物過(guò)敏者以及依從性差者；③妊娠或哺乳期婦女除外；④精神障礙不能正常交流患者除外。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均行手術(shù)清創(chuàng)，常規(guī)麻醉消毒后，刮除潰瘍表面的菌絲及壞死組織，術(shù)后予以常規(guī)角膜營(yíng)養(yǎng)藥物輔助治療。對(duì)照組予注射用兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020283)治療，兩性霉素B配置為濃度0.25%～0.3%的滴眼液，1～2滴/次，持續(xù)1 h，療程30 d；研究組予兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療，抽取患者自體靜脈血12 mL，置于無(wú)菌血清試管中30 min，血液凝固后4000 r/min離心，注射器抽取黃色的血清置于無(wú)菌滴眼瓶里，低溫保存，并標(biāo)明血清采集日期，防止過(guò)期，保存4 d，自體血清于球結(jié)膜下注射，每次0.6 mL，1次/2天，療程30 d。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo)

① 臨床療效：參照黃芳的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，觀察并記錄患者臨床癥狀、體征變化情況，行實(shí)驗(yàn)室檢查確定療效。痊愈為經(jīng)初始藥物治療后，角膜潰瘍與前房積膿完全消失，臨床癥狀明顯改善，熒光素染色檢查陰性，實(shí)驗(yàn)室檢查潰瘍部位不存在致病性真菌；顯效為經(jīng)初始藥物治療后，角膜大部分潰瘍消失，前房積膿明顯減少>50%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，熒光素染色陰性，實(shí)驗(yàn)室檢查潰瘍部位不存在致病性真菌；無(wú)效為經(jīng)初始藥物治療后，潰瘍及前房膿腫消除面積較小或未消除，熒光素染色陽(yáng)性，實(shí)驗(yàn)室檢查角膜仍存在致病真菌?？傆行?治愈率+顯效率。

②臨床癥狀改善狀況：治療過(guò)程中觀察并記錄前房膿腫、角膜潰瘍、異物感、畏光流淚等臨床癥狀改善時(shí)間。

③不良反應(yīng)狀況：治療過(guò)程中常規(guī)檢測(cè)血尿常規(guī)，肝腎功能，1次/月，對(duì)2組患者的不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察和記錄。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本資料分析 2組患者基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本資料分析

2.2 2組患者治療后臨床效果分析 對(duì)照組治療后有效率為73.17%，研究組治療后有效率為90.24%，研究組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.970，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后臨床效果分析[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組患者治療中臨床癥狀改善狀況對(duì)比 2組患者治療后臨床癥狀及體征均有不同程度改善，研究組患者前房膿腫、角膜潰瘍、異物感、畏光流淚等相關(guān)癥狀的改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療中臨床癥狀改善時(shí)間對(duì)比Tab.3 Comparison of clinical symptoms improvement time between two groups(±s，d)

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.4 2組間治療過(guò)程中不良反應(yīng)狀況對(duì)比 2組患者均無(wú)患者因藥物治療而退出研究，均無(wú)肝、腎等臟器功能損害。研究組僅4例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，占9.76%，未進(jìn)行處理，停藥后癥狀逐漸消失；對(duì)照組僅3例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例患者發(fā)熱，占12.20%，2組間不良反應(yīng)率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.125，P=0.724>0.05)。

3 討論

真菌性角膜炎(fungal keratitis，F(xiàn)K)是臨床眼科極易引起致盲性的眼部疾患，多因?yàn)榻悄ね鈧蟮睦^發(fā)感染所致，尤其以植物性外傷后感染所致多見(jiàn)[6]。多種影響因素相互作用導(dǎo)致真菌性角膜潰瘍的發(fā)病率大幅升高，當(dāng)局部抵抗力處于較低狀態(tài)時(shí)，致病菌引發(fā)角膜上皮損毀，或角膜手術(shù)后，眼角膜損傷，進(jìn)而導(dǎo)致真菌性角膜炎發(fā)作[7]，給患者帶來(lái)了極大的痛苦，在較短時(shí)間內(nèi)可導(dǎo)致視力減退甚至失明，并影響到生活質(zhì)量及預(yù)后。臨床角膜移植手術(shù)是最有效的治療手段，然而角膜供體匱乏及昂貴的手術(shù)費(fèi)用限制其臨床廣泛應(yīng)用，目前藥物治療仍是治療的主要手段之一。因此提高藥物治療的臨床療效仍是臨床醫(yī)師切實(shí)可行的主要方法。合理選擇抗真菌藥物、提高抗真菌藥物有效性成為臨床研究的重點(diǎn)之一。兩性霉素B成為臨床深部真菌感染病癥治療的主要藥物[8]，兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥物[9]，是臨床使用的一線抗真菌藥，在真菌性角膜潰瘍的治療上得到廣泛應(yīng)用，具有抗真菌譜廣作用，然而目前給藥途徑仍然以局部點(diǎn)眼為主，臨床效果有限[10]。自體血清輔助治療可減輕角膜刺激癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)角膜潰瘍愈合，能促進(jìn)病灶恢復(fù)及組織愈合。然而關(guān)于兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療真菌性角膜潰瘍臨床療效及安全性的文獻(xiàn)研究較少。

外用抗真菌藥物角膜組織穿透力差、對(duì)真菌僅起抑制作用，治療效果差[11]。據(jù)報(bào)道兩性霉素B脂質(zhì)體適用于多種真菌導(dǎo)致的角膜感染，能夠破壞細(xì)胞膜的通透性，改變滲透壓，引起電解質(zhì)失衡從而破壞細(xì)胞代謝，抑制真菌生長(zhǎng)。然而部分真菌可能發(fā)生“真菌壁增厚、菌絲中菌絲”等形態(tài)學(xué)改變，導(dǎo)致抗真菌藥物很難滲透入病灶區(qū)。治療上往往需要在前房和深部組織達(dá)到足夠的藥物濃度，才能消滅或抑制真菌的活動(dòng)[12]。自體血清中含有大量白蛋白、球蛋白、抗體及多種生長(zhǎng)因子[13]，增強(qiáng)角膜組織對(duì)抗真菌毒性侵襲的能力。另外血清中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以改善組織營(yíng)養(yǎng)，刺激細(xì)胞再生，加速組織修復(fù)。本次研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組治療有效率73.17%相比，研究組治療有效率較高(90.24%)(P<0.05)，說(shuō)明兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療療效的顯著性；而且2組患者治療后臨床癥狀及體征均有不同程度改善，研究組患者前房膿腫、角膜潰瘍、異物感、畏光流淚等相關(guān)癥狀的改善時(shí)間明顯縮短(P<0.05)，說(shuō)明兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射能短時(shí)間內(nèi)緩解真菌性角膜潰瘍患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，加速破損組織再生，效果顯著。

兩性霉素B是臨床有效的拮抗真菌藥物，然而兩性霉素B屬分子量大的藥物，難以通過(guò)脂質(zhì)豐富的角膜上皮，故臨床應(yīng)用效果不佳[14]，另外其難溶于水，滴注后透視性較差，而且不良反應(yīng)比較明顯，臨床應(yīng)用時(shí)要謹(jǐn)慎。研究發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜下注射自體血清治療真菌性角膜潰瘍效果良好，正確的護(hù)理操作可以減輕患者的不適感，有利于角膜潰痛的恢復(fù)[15]。本次研究發(fā)現(xiàn)2組患者均無(wú)肝、腎、心、肺等臟器功能損害。研究組不良反應(yīng)率9.76%(4/41)與對(duì)照組不良反應(yīng)率12.20%(5/41)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也說(shuō)明兩性霉素B聯(lián)合自身抗體注射治療不僅具有更強(qiáng)的抑制真菌的功能，而且通透性良好，應(yīng)用于真菌性角膜潰瘍的療效顯著，且安全性高，基本不會(huì)影響到整體的治療效果。

本次研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于單用兩性霉素B治療，采用兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療能在短時(shí)間內(nèi)顯著緩解真菌性角膜潰瘍患者的臨床癥狀，效果確切。然而關(guān)于兩性霉素B聯(lián)合自體血清注射治療的有效性及臨床使用合理性、操作性需要更大樣本數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。

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(編校：王儼儼)

Clinical efficacy of amphotericin B combined with autologous serum injection in the treatment of fungal corneal ulcer

WANG Xiao-Tong1Δ, HE Le2

(1. Department of Ophthalmology, The Fifth People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China; 2. Intensive Care Unit, The Fifth People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of amphotericin B combined with autologous serum injection in the treatment of fungal corneal ulcer. MethodsA total of 82 cases with fungal corneal ulcer of monocular disease were collected and randomly divided into the experimental group and control group with 41 patients in each group. Patients in the control group were treated by amphotericin B therapy; patients in the experimental group were treated by amphotericin B combined with autologous serum injection. The symptoms improvement time of anterior chamber abscess, corneal ulcer, foreign body sensation, photophobia and lacrimation of the two groups were recorded, and the clinical efficacy and adverse reactions were compared. ResultsThe effective rate of the control group (73.17%) was lower than the experimental group (90.24%), with statistical significance (P<0.05). The clinical symptoms improvement time of the experimental group were significantly lower than the control group, with statistical significance (P<0.05).There was no malignant organ damage in two groups, there was no significant difference in adverse reactions between experiment group and control group (9.76%vs. 12.20%).ConclusionAmphotericin B combined with autologous serum injection could relieve the clinical symptoms of patients with fungal corneal ulcer with obvious effects.

amphotericin B; autologous serum injection ; fungal corneal ulcer

王曉通，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：眼科，E-mail：wxt19691208@163.com。

R772.21

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.56