以蛋白激酶C-θ為靶點的免疫抑制劑研究進展

劉俊麟，徐翔，崔志峰

(浙江工業(yè)大學 生物工程學院，浙江 杭州 310032)

以蛋白激酶C-θ為靶點的免疫抑制劑研究進展

劉俊麟，徐翔，崔志峰Δ

(浙江工業(yè)大學 生物工程學院，浙江 杭州 310032)

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)至少含有12個亞型，其中PKC的θ亞型(PKC-θ)可參與T細胞受體(T-cell receptor，TCR)和共刺激分子CD28介導的信號整合，調(diào)控白細胞介素(interleukin-2，IL-2)的表達和早期T細胞的活化，是自身免疫疾病的主要作用靶點。本文對近年來報道的以PKC-θ為靶點的免疫抑制藥物星型孢菌素、Sotrastaurin、噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈、吡啶甲腈、氨基嘧啶、AS2521780、甲氧基肉桂醛和單紫杉烯作一綜述，旨在為高效、低毒的新型免疫抑制藥物的研究提供參考。

蛋白激酶C；PKC-θ；免疫突觸；免疫抑制劑

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是磷脂依賴性的Ser/Thr蛋白激酶?；赑KC對活化劑和輔因子的依賴性，將其分為3個亞族：傳統(tǒng)的PKC(conventional PKC，cPKC)亞族(α， βI，βII， γ)需要Ca2+，甘油二酯(diacylglycerol，DAG)，磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)的活化；新型的PKC(novel PKC，nPKC)亞族(ε， δ， θ， η)對Ca2+不敏感，只依賴于DAG和PS；而非典型的PKC(atypical PKC，aPKC)亞族(ζ， ι/λ)對Ca2+和DAG均無依賴性[1]。

PKC的結(jié)構(gòu)(圖1)含有4個保守區(qū)(C1-C4)和5個可變區(qū)

(V1-V5)。PKC的N端調(diào)節(jié)區(qū)差異很大，傳統(tǒng)的PKC亞族N端含有假底物區(qū)域(PS)，DAG結(jié)合域(C1a和C1b)，Ca2+結(jié)合域(C2)。新型的PKC亞族N端含有C2樣區(qū)域，PS，C1a和C1b區(qū)域。非典型的PKC亞族N端沒有C2區(qū)域，C1區(qū)域與其他亞族也不同，不能結(jié)合DAG，特殊的PB1(Phox/Bem 1)區(qū)域使它可以與其他蛋白質(zhì)相互作用。PKC的C端保守區(qū)含有ATP結(jié)合區(qū)(C3)，底物結(jié)合區(qū)(C4)[2]。新型PKC亞族中C2樣區(qū)域不能與Ca2+相結(jié)合，但是它可以與活化PKC受體(receptor for activated C kinase，RACK)相互作用，調(diào)控PKC的轉(zhuǎn)位現(xiàn)象[3]。

圖1 蛋白激酶C的結(jié)構(gòu)[2]Fig.1 Structure of protein kinase C

PKC的θ亞型(PKC-θ)可參與T細胞受體(T-cell receptor，TCR)和共刺激分子CD28介導的信號整合，調(diào)控白細胞介素(interleukin-2，IL-2)的表達，對成熟T細胞的活化，增殖和存活發(fā)揮重要的作用，是自身免疫疾病的主要作用靶點[4-5]。本文對PKC-θ在T細胞內(nèi)的調(diào)控功能作了簡要的介紹，對近年來報道的以PKC-θ為靶點的免疫抑制藥物如星型孢菌素、Sotrastaurin、噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈、吡啶甲腈、氨基嘧啶、AS2521780、甲氧基肉桂醛和單紫杉烯的結(jié)構(gòu)與作用機理，及其在自身免疫性疾病治療方面的應用前景研究作一概述。

1 PKC-θ是自身免疫疾病的作用靶點

PKC-θ是PKC家族中新型PKC亞族的成員之一，不依賴Ca2 +，只依賴DAG和PS的激活?；罨腜KC-θ可磷酸化特異底物引發(fā)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，調(diào)控多種生命過程和疾病的發(fā)生[6]?？乖碳細胞后，激活的磷脂酶γ1水解包膜磷脂肌醇并產(chǎn)生DAG，DAG可以與PKC-θ的C1區(qū)結(jié)合并促進PKC-θ由胞質(zhì)向胞膜轉(zhuǎn)移，引發(fā)PKC-θ的肽鏈構(gòu)象改變，N 端假底物區(qū)與激酶區(qū)解離導致PKC-θ激活[7]。在淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase，Lck)的參與下，PKC-θ的V3區(qū)可以與共刺激分子CD28相結(jié)合。與PKC其他亞型相比，PKC-θ最顯著的特點是在受到抗原刺激時，它可以易位進入免疫突觸(immunological synapse，IS)位點，IS 是指TCR-抗原肽與抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell，APC)的主要組織相容性復合物( major histocompatibility complex，MHC)識別之后，在T細胞與APC之間形成的接觸區(qū)。IS由中心超分子激活簇(central supramolecular activation cluster ，cSMAC)和外圍超分子激活簇(peripheral supramolecular activation cluster ，pSMAC)組成。TCR/CD28與PKC-θ共同定位于IS，通過信號整合誘導下游信號因子如核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)、激活蛋白(activator protein 1，AP-1)和活化T細胞核因子(nuclear factor of actiated T cells，NF-AT)調(diào)控白細胞介素IL-2的產(chǎn)生[8-10]。

NF-κB是PKC-θ在T細胞內(nèi)的主要靶標，PKC-θ可磷酸化膜相關(guān)鳥苷酸激酶(membrane-associated guanylate kinase，MAGUK)Carma1，Carma1的N端含有caspase募集域(Caspase recruitment domain，CARD)和卷曲螺旋域，磷酸化的Carma1可與Bcl10和Malt1形成低聚物Carma1-Bcl10-Malt1，Malt1可調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，NF-κB核定位序列暴露并從細胞溶質(zhì)轉(zhuǎn)移進入細胞核內(nèi)，調(diào)控IL-2的基因轉(zhuǎn)錄和T細胞活化[11]。激活蛋白AP-1是c-Jun和c-Fos蛋白組成的異源二聚體，PKC-θ可磷酸化STE20相關(guān)脯氨酸/丙氨酸豐富激酶(Ste20-related proline/alanine-rich kinase，SPAK)，SPAK對AP-1轉(zhuǎn)錄因子的激活發(fā)揮重要作用[12]。PKC-θ調(diào)控NF-AT的轉(zhuǎn)錄目前仍有爭議，但是，PKC-θ缺陷T淋巴細胞的Ca2+-NFAT通路明顯受到部分抑制[13]。

PKC-θ的超表達是自身免疫疾病的標志，如GLK(Germinal center kinase-like kinase，MAPKKKK-3)是PKC-θ的活化劑，當GLK超表達時，可激活PKC-θ，刺激IKK(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)，導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生，并且，在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的外周血T細胞中GLK的表達量明顯高于健康受試者[14]。此外，PKC-θ的活性受到抑制可改善患者的疾病狀態(tài)，如在Th1(T Helper Type 1，Th1)依賴性抗原誘導的關(guān)節(jié)炎模型中，PKC-θ缺陷性小鼠與野生型小鼠相比，其骨破壞和關(guān)節(jié)軟骨的損害程度明顯較輕，可能與CD4+T細胞內(nèi)細胞因子IFN-γ，IL-2，IL-4的表達密切相關(guān)[15]。在異基因骨髓移植模型中，PKC-θ過表達可促進移植物抗宿主疾病(graft-versus-host-disease，GVHD)，PKC-θ受到抑制后能夠明顯改善患者器官移植后的排斥反應[16]。因此，PKC-θ參與TCR/CD28 誘導的T細胞活化信號級聯(lián)反應，對于成熟T淋巴細胞的增殖和活化具有重要意義，PKC-θ是一個新型的自身免疫疾病的治療靶點。

2 以PKC為靶標的免疫抑制劑

2.1 星型孢菌素類化合物 星型孢菌素(Staurosporine) 是從鏈霉菌(Streptomycesstaurosporeus)的代謝物中提取得到的吲哚[2，3-α]咔巴唑類生物堿(圖2-A)，可有效的抑制PKC激酶的活性，IC50為2.7 nmol/L[17]。以星型孢菌素作為先導物，合成了大量的吲哚咔巴唑和吲哚馬來酰亞胺類物質(zhì)，其中典型化合物為Sotrastaurin(STN，AEB071)(圖2-B)[18]。

圖2 星型孢菌素類化合物Fig.2 Staurosporine and its derivatives

STN是由諾華制藥(Novartis)公司研發(fā)，化學名為3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮，STN的喹唑啉基和吲哚部分與PKC的ATP結(jié)合位點緊密結(jié)合，可抑制PKC-α，PKC-βⅠ，PKC-δ，PKC-ε，PKC-η，PKC-θ亞型，IC50分別為2.1 nmol/L，2.0 nmol/L，1.3 nmol/L，6.2 nmol/L，6.1 nmol/L，1.0 nmol/L。STN抑制小鼠和人體混合T淋巴細胞反應(Mixed lymphocyte reactions，MLR)的IC50分別為128 nmol/L和34 nmol/L，抑制效率相當于環(huán)孢素的1/3[18]。STN抑制TCR/CD28介導的Jurkat T細胞活化后IL-2的表達，IC50為54 nmol/L[19]。

STN是以PKC為靶點的免疫抑制劑，目前已用于自身免疫性疾病臨床研究。STN治療銀屑病療效顯著，隨機口服25，100，200和300 mg的STN，每天2次，服用2周后，臨床和組織學檢測顯示，服用劑量為300 mg的患者第14天，銀屑病面積嚴重程度指數(shù)(psoriasis area severity index，PASI)下降了69%，且不良反應較少，服用安慰劑組的患者PASI僅下降了5.3%[20]。但是，STN用于腎移植和肝臟移植存在嚴重的不良反應。雙盲、隨機和多中心的腎移植臨床Ⅱ期研究顯示STN并未具有優(yōu)于FK506的治療效果[21]。其臨床Ⅱ期肝臟移植研究僅僅實施了6個月就被迫終止[22]。STN能否用于器官移植治療令人擔憂。

2.2 噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈類化合物 惠氏制藥(Wyeth)公司Nathan等人以噻吩并[2，3-b]吡啶為先導物合成2-鏈烯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(圖3-A)，其抑制PKC-θ的IC50為3.8 nmol/L。動物細胞試驗顯示[23]，該物質(zhì)抑制抗CD3/CD28抗體誘導的野生型小鼠T淋巴細胞IL-2產(chǎn)生，IC50為170 nmol/L，抑制PKC-θ缺陷型小鼠T淋巴細胞IL-2產(chǎn)生，IC50>1000 nmol/L。因此，認為它的確阻礙T淋巴細胞內(nèi)PKC-θ激酶信號通路。但是，該化合物水溶性較差，并且也抑制酪氨酸激酶Lyn的活性[23]。Lyn參與B細胞抗原受體(B cell antigen receptor，BCR)介導的信號轉(zhuǎn)導通路，Lyn活性受到抑制后，降低了外周血B淋巴細胞終末端分化，對治療自身免疫疾病極為不利[24]，因此，該物質(zhì)并未做相關(guān)的藥物研究。

Wu等[25]合成新的噻吩并[2，3-b]吡啶類化合物，4-(4-甲基-1H-吲哚-5-氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(圖3-B)，其C-4位為4-甲基-5-吲哚基胺，C-2位為5-甲氧基-2-(二甲基氨基)甲基苯基。它抑制PKC-θ， PKC-β，PKC-η，PKC-ε，PKC-δ，IC50分別為16、22、360、95、130 nmol/L，而抑制Src激酶家族(Src family kinase，SFK)Lck，Src，Hck，F(xiàn)yn等的 IC50均大于5 μmol/L。但是，其在小鼠和人體肝臟內(nèi)穩(wěn)定性不好，相關(guān)的免疫抑制試驗未見報道。

圖3 噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈類化合物Fig.3 Thieno [2，3-b]pyridine-5-carbonitrile derivatives

2.3 吡啶甲腈類化合物 Joan等人報道人工合成的第一代3-吡啶腈類PKC-θ抑制劑(圖4-A)，其C-4位為4-甲基吲哚-5-氨基基團， C-5位為5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃[26]。它抑制PKC-θ，PKC-η，PKC-ε，PKC-β的IC50分別為4.5 nmol/L，140 nmol/L，12 nmol/L，2.5 μmol/L。抑制野生型小鼠T淋巴細胞IL-2產(chǎn)生的IC50為86 nmol/L，抑制PKC-θ缺陷型小鼠T淋巴細胞IL-2產(chǎn)生的IC50為1900 nmol/L。因此，這是一個專一性強的PKC-θ抑制劑[27]。

Prashad等人以雙環(huán)雜芳環(huán)作為取代基，合成第二代3-吡啶腈類PKC-θ抑制劑(圖4-B)，其C-4位為4-甲基吲哚-5-氨基，C-5位為5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基。它抑制 PKC-θ，PKC-β，PKC-η，PKC-ε，PKC-ζ的IC50分別為0.28 nmol/L， 2.5 μmol/L，33 nmol/L，2.5 nmol/L，>100 μmol/L。抑制野生型小鼠T淋巴細胞IL-2產(chǎn)生的IC50為21 nmol/L，抑制PKC-θ缺陷型小鼠T淋巴細胞IL-2產(chǎn)生的IC50為880 nmol/L。它可逆性的抑制人肝微粒細胞色素P450活性的IC50大于10 μmol/L，口服生物利用率為35%，是一個理想的PKC-θ抑制劑，但是其藥代動力學研究未公布[28]。

Boschelli等[29]對5-乙烯基芳基-3-吡啶腈結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到新一代的3-吡啶腈類PKC-θ抑制劑，其C-5位為(E)-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基甲基]吡啶-2-基}乙烯基(圖4-C)，抑制PKC-θ的IC50為1.1 nmol/L。此外，它抑制小鼠和人T淋巴細胞白介素IL-2產(chǎn)生，IC50分別為34 nmol/L和500 nmol/L，其代謝和溶解度穩(wěn)定，有望成為潛在的以PKC-θ為靶點的免疫抑制藥物。

圖4 吡啶甲腈類化合物Fig.4 Pyridinecarbonitrile derivatives

2.4 氨基嘧啶類化合物 2，4-二氨基-5-氟嘧啶類化合物(圖5-A)是由Rigel報道的PKC-θ抑制劑，但它對細胞色素P4503A4(CYP3A4)也表現(xiàn)出時間依賴性抑制(Time-dependent inhibition，TDI)，而且還是P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物。最近，Kunikawa等[30]以2，4-二氨基-5-氟嘧啶為先導物，合成一系列2，4-二氨基-5-氟嘧啶類的PKC-θ抑制劑，其中代表化合物(圖5-B)，化學名為N2-[3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氟-N4-{[(3S)-1-甲基-3-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺，抑制PKC-θ的IC50為3.0 nmol/L，而且特異性提高，對CYP3A4無明顯的抑制效應，也非P-糖蛋白(P-gp)的底物?；衔?-B的免疫抑制活性尚未公布。

圖5 氨基嘧啶類化合物Fig.5 Aminopyrimidines derivatives

2.5 AS2521780 日本Fukahori等[31]首次發(fā)現(xiàn)AS2521780(圖6)能夠抑制人體PKC，抑制PKC-θ的IC50為 0.48 nmol/L，是PKC其他亞型抑制效率的30倍，并且對酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶均無明顯的抑制活性。體外動物細胞實驗顯示，AS2521780抑制TCR信號轉(zhuǎn)導通路中IL-2產(chǎn)生，IC50為14.0 nmol/L，抑制CD3/CD28誘導的人體T細胞增殖，IC50為17.0 nmol/L。AS2521780抑制鼠脾細胞和食蟹猴外周血淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes，PBLs)細胞因子IL-2的產(chǎn)生，IC50分別為8.9 nmol/L和10.5 nmol/L。小鼠口服AS2521780分別為3， 10 和30 mg/kg，以劑量依賴性的方式抑制伴刀豆球蛋白A(Concanavalin A，ConA)誘導的細胞因子IL-2， IFN-γ，TNF-α和IL-17A的產(chǎn)生。小鼠誘導佐劑性關(guān)節(jié)炎模型表明，30 mg/kg的AS2521780幾乎完全改善了小鼠足腫脹現(xiàn)象，無毒副作用。

小鼠異位心臟移植模型顯示，AS2521780單藥治療能夠延長小鼠移植存活時間，口服30 mg/kg的AS2521780，心臟移植小鼠存活時間為20 d，同等劑量的STN(蛋白激酶非特異性免疫抑制藥物)治療的小鼠移植存活時間僅為14 d，可見AS2521780與STN相比，療效更好。1 mg/kg的AS2521780分別與0.02 mg/kg的 FK506，15 mg/kg的霉酚酸酯聯(lián)合治療心臟移植，移植存活時間與單藥治療相比，可延長13 d。此外，非人靈長類NHP腎移植模型也出現(xiàn)同樣的結(jié)果，腎組織病理學研究結(jié)果顯示FK506治療腎移植后，6/7的動物患有IIA， IIB和 III 型急性T細胞調(diào)節(jié)的排斥反應(T cell-mediated rejection，TCMR)，而用AS2521780治療后，5/6的動物的TCMR并未超過I型。與FK506相比，AS2521780治療腎移植安全性更好，而且動物體重和血漿肝酶(如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶)的水平均無明顯升高。從以上實驗均可看出，AS2521780確實能顯著的延長動物器官移植存活時間[32]。但是，其臨床治療人體自身免疫性疾病有待研究。

圖6 AS2521780Fig.6 AS2521780

2.6 甲氧基肉桂醛類化合物 4-羥基肉桂酸(4-hydroxycinnamic acid，HCA)是T細胞抑制劑，其衍生物4-羥基-3-甲氧基肉桂醛(4-hydroxy-3-methoxycinnamaldehyde，4H3MC，圖7)具有抗真菌活性，并能夠抑制黑色素瘤細胞黑色素的產(chǎn)生。最近，Akber等[33]研究發(fā)現(xiàn)，4H3MC還具有免疫抑制的活性，能夠顯著性的抑制Jurkat T細胞和人外周血白細胞(peripheral blood leukocytes，PBLs)細胞因子IL-2的產(chǎn)生，其IC50分別為2.5 μmol/L和2.8 μmol/L，其對T細胞的抑制活性是HCA的5倍左右。研究顯示，4H3MC明顯的抑制了PKC激酶的活性及T細胞中PKC-θ的磷酸化作用，對TCR介導的膜-近端信號通路如Zap70的磷酸化作用效果不明顯。因此，認為4H3MC通過PKC-θ途徑抑制T細胞的活性。

圖7 4-羥基-3-甲氧基肉桂醛Fig.7 4-hydroxy-3-methoxycinnamaldehyde

2.7 單紫杉烯 單紫杉烯(Aplotaxene)的結(jié)構(gòu)式為C17H28，化學名為(8Z，11Z，14Z)-十七-1，8，11，14，四烯，是土木香根部提純獲得的香精油的主要成分(圖8)。土木香，為菊科旋覆花屬，多年生草本植物，可供藥用，其根可治療哮喘，咳嗽，肺結(jié)核，消化不良，以及傳染病和寄生蟲病等其他各種疾病[34]。已報道土木香根部提純物具有抗菌，抗腫瘤和抗惡性細胞增殖的活性[35]。

Na等[36]首次發(fā)現(xiàn)土木香根部提純物單紫杉烯具有免疫抑制活性，單紫杉烯以濃度依賴性的方式抑制Jurkat T細胞的細胞因子IL-2的表達，IC50為5-10 μmol/L，3 h內(nèi)抑制活性最強，6 h內(nèi)活性穩(wěn)定。CD69是早期T細胞活化后即可檢測到的表面分子，研究發(fā)現(xiàn)，單紫杉烯使CD69的表達量顯著降低，單紫杉烯對人外周血白細胞PBLs的細胞因子IL-2的表達同樣有抑制作用。并且，其最佳抑制濃度對細胞凋亡和壞死并無影響，初步表明單紫杉烯并非是誘導T細胞凋亡而抑制T細胞活化。對單紫杉烯免疫抑制機理的研究發(fā)現(xiàn)，在抗CD3/CD28和PMA/A23187處理的T細胞中，單紫杉烯顯著性的抑制了T細胞內(nèi)PKC-θ的磷酸化。在T細胞與B細胞結(jié)合試驗中，共聚焦顯微鏡觀察顯示單紫杉烯不僅抑制了PKC-θ的磷酸化，并阻礙了PKC-θ在免疫突觸位點cSMAC區(qū)的積累。此外，單紫杉烯對PKC-α，PKC-ε， PKC-δ的磷酸化作用無影響。但是，PKC-ζ的磷酸化受到抑制，并且發(fā)現(xiàn)，PKC-ζ與PKC-θ是一種物理性的相互作用，在PKC-θ的下游發(fā)揮作用。實驗顯示，單紫杉烯具有以PKC-θ為靶標的免疫抑制作用。

圖8 單紫杉烯Fig.8 Aplotaxene

3 結(jié)語

PKC-θ是新型的PKC亞型之一，不依賴于Ca2+，PKC-θ可參與調(diào)控TCR和共刺激分子CD28介導的信號整合，調(diào)控IL-2的表達和早期T細胞的活化，是自身免疫疾病的新型的作用靶點[4-5]。星型孢菌素是第一個報道的以PKC為靶標的免疫抑制劑，其衍生物STN是諾華制藥公司開發(fā)的治療銀屑病的可選藥物[20]。諾華制藥公司還報道了大量人工合成的PKC-θ抑制劑，為其用于免疫疾病治療做了大量的研究。AS2521780是迄今為止報道的以PKC-θ為靶點的免疫抑制劑中抑制活性最高，特異性最好的。在小鼠關(guān)節(jié)炎模型、小鼠異位心臟移植模型和非人靈長類NHP腎移植模型中，AS2521780都顯示出低毒、高效的特性，這些實驗數(shù)據(jù)可以為AS2521780的臨床研究提供重要的參考[31-32]。藥用植物來源的單紫杉烯具有明確的以PKC-θ為靶標的免疫抑制作用，藥用植物提取物副作用小，在器官移植和自身免疫疾病的輔助治療方面可能會有舉足輕重的作用[36]。因此，以PKC-θ為靶點的免疫抑制藥物的研究具有較好的發(fā)展前景。

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(編校：譚玲)

Progresses in the research of immunosuppressor which take protein kinase C-θ as target

LIU Jun-lin, XU Xiang, CUI Zhi-fengΔ

(College of Biological Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310032, China)

Protein kinase C (PKC) is consisted of at least 12 subunits, and its theta subunit (PKC-θ) was found can participate in the signal integration of T cell receptor (TCR) and co-stimulatory molecules CD28, and regulate the expression of Interleukin-2 (IL-2) and activation of early stage T cells, is the primary target of autoimmune disease. This review summarize the immunosuppressive drugs which take the PKC-θ as their target, including staurosporine, sotrastaurin, thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles, pyridine carbonitrile, amino pyrimidine, AS2521780, methoxycinnamaldehyde and aplotaxene, aim at providing reference of research for new immunosuppressive drugs with high efficiency and low toxicity.

protein kinase C; PKC-θ; immunological synapse; immunosuppressor

劉俊麟，女，碩士，研究方向：酶抑制劑的篩選，E-mail：liujunlin1991@163.com；崔志峰，通信作者，男，博士，教授，研究方向：酶抑制劑研究， E-mail：zfcui@zjut.edu.cn。

R979.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.60