復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化患者血清降鈣素原及肝纖維化標(biāo)志物影響研究

夏建萍，應(yīng)豪

(寧波市第二醫(yī)院 肝病科，浙江 寧波 315000)

復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化患者血清降鈣素原及肝纖維化標(biāo)志物影響研究

夏建萍Δ，應(yīng)豪

(寧波市第二醫(yī)院 肝病科，浙江 寧波 315000)

目的 探究復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化患者血清降鈣素原及肝纖維化標(biāo)志物的影響。方法 選取確診乙型肝炎肝硬化患者62例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組31例。對(duì)照組予恩替卡韋治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予復(fù)方丹參片治療，治療12個(gè)月。檢測(cè)治療前后血清降鈣素原(PCT)、肝功能及肝纖維化標(biāo)志物的變化，觀察其臨床療效及安全性。結(jié)果 與治療前比較，2組血清PCT、ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平均降低(P<0.05)，PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比較，治療組血清PCT及PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均較低(P<0.05)，ALT、AST、TBIL及HBV-DNA均較低(P<0.01)，臨床療效較高(P<0.01)。結(jié)論 復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化有較好的臨床療效，可有效降低血清PCT水平，顯著改善肝功能及肝纖維化。

乙型肝炎肝硬化；恩替卡韋；復(fù)方丹參片；降鈣素原；肝纖維化

慢性乙型肝炎是一種常見(jiàn)病、高發(fā)病[1]，也是臨床常見(jiàn)的慢性傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[2]，而我國(guó)約有1.7億HBV感染者[3]，因此乙型肝炎的防治已成為嚴(yán)峻重視的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肝硬化是一種慢性、進(jìn)行性肝病，由病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用導(dǎo)致的彌漫性肝損害[4]，而乙型肝炎病毒被認(rèn)為是引起肝硬化的主要因素之一。乙型肝炎肝硬化患者常伴有眾多并發(fā)癥，所以臨床療效一直不理想，而目前治療手段主要是保肝治療法及抗病毒類(lèi)藥物治療[5-6]。恩替卡韋作為一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，具有強(qiáng)有效的抗乙型肝炎病毒作用，且耐藥率低。本研究應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片治療乙型肝炎肝硬化，有較好的臨床療效及保護(hù)肝臟的作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月～2014年8月在寧波市第二醫(yī)院住院確診的62例乙型肝炎肝硬化患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組31例。治療組男20例，女11例，年齡24～65歲，平均(42.8±5.6)歲，平均病程(5.2±0.6)年。Child-pugh分級(jí)，A級(jí)13例，B級(jí)18例；對(duì)照組男17例，女14例，年齡25～63歲，平均(43.3±5.9)歲，平均病程(4.9±0.5)年。Child-pugh分級(jí)，A級(jí)15例，B級(jí)16例。2組在一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]中HBV肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBeAg 陽(yáng)性且HBV-DNA≥105拷貝/mL；均符合Child-pugh分級(jí)，A級(jí)及B級(jí)；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，本人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌或其他慢性肝病合并感染者；合并感染HAV、HCV、HDV及HEV 型肝炎病毒；入選前服用過(guò)抗病毒藥物者；合并肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者；對(duì)恩替卡韋和復(fù)方丹參片不能耐受者；嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器功能不全者；依從性差，無(wú)法配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等常規(guī)保肝治療，并給予一定的營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)照組患者給予恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052237)空腹服用(餐前或餐后至少2 h)，每次0.5 mg，每天1次；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上再予復(fù)方丹參片(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z11021185)口服，每次3片，每天3次。2組患者均治療12個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)：2組均治療前后，采晨起空腹肘靜脈血5 mL，以2500 r/min，離心20 min，取上層血清于試管中，置于-80 ℃冰箱中保存。

1.2.3 PCT及肝功能檢測(cè)：血清PCT水平均由VIDAS全自動(dòng)免疫熒光分析儀(鄭州飛龍醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢測(cè)，ALT、AST 和TBIL水平等肝功能采用日立7100全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，HBV-DNA水平由美國(guó)BLD-RADiQ5全自動(dòng)熒光定量PCR系統(tǒng)檢測(cè)。

1.2.4 肝纖維化標(biāo)志物：肝纖維化四項(xiàng)檢查：PCⅢ(Ⅲ型前膠原)、Ⅳ-C(Ⅳ型膠原)、LN(層粘連蛋白)、HA(透明質(zhì)酸酶)，采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒由上海達(dá)為科生物科技有限公司提供。

1.2.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《病毒性肝炎防治方案》與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效，主要臨床癥狀消失，肝功能檢查正?；蚪咏Ｋ?，HBV-DNA定性檢查陰性；有效，主要臨床癥狀明顯改善，ALT、AST 、TBIL水平降低≥50%，HBV-DNA滴度下降≥2×105IU/mL；無(wú)效，臨床主要癥狀無(wú)改善或加重，HBV-DNA定性檢查陽(yáng)性。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.6 安全性：觀察及記錄患者服藥過(guò)程中出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)，并積極給予對(duì)癥治療。

2 結(jié)果

2.1 血清PCT及肝功能指標(biāo)的變化 與治療前比較，2組血清PCT、 ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平均降低(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，治療組血清PCT水平較低(P<0.05)，ALT、AST及TBIL均較低(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血清PCT及肝功能指標(biāo)水平的比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 肝纖維化指標(biāo)的變化 與治療前比較，2組PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比較，治療組PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 肝纖維化指標(biāo)的變化比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 臨床療效 經(jīng)12個(gè)月治療后，治療組治療有效率為90.32%，對(duì)照組為77.42%，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.72，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組臨床療效比較[(n)%]

2.4 不良反應(yīng) 服藥中對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心，1例頭痛，及時(shí)予對(duì)癥處理后癥狀可消失，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢性乙型肝炎是一個(gè)發(fā)病緩慢的過(guò)程，乙型肝炎病毒在機(jī)體內(nèi)不斷的復(fù)制，易引起肝臟的免疫病理?yè)p傷，導(dǎo)致肝臟炎癥發(fā)生、發(fā)展，最終誘發(fā)纖維化。目前，我國(guó)慢性乙型肝炎患者約有2000萬(wàn)，5年內(nèi)約有8%～20%進(jìn)展為肝硬化[8]。最新國(guó)內(nèi)外乙型肝炎防治指南或共識(shí)均提出，抗病毒是乙型肝炎肝硬化患者的首要治療內(nèi)容[9]，而恩替卡韋則是優(yōu)先選擇的抗HBV口服藥物。

恩替卡韋是強(qiáng)效選擇性鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物[10]，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有藥物活性的三磷酸鹽，與多聚酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，作用于HBV復(fù)制中啟動(dòng)、逆轉(zhuǎn)錄及DNA依賴(lài)性合成的過(guò)程[11]，終止DNA鏈的延伸，從而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。次外，恩替卡韋能明顯減輕肝細(xì)胞壞死和小葉炎性反應(yīng)，有效減少肝星狀細(xì)胞的活化[12]，抑制了膠原纖維的合成，從而阻止肝纖維化的發(fā)生。恩替卡韋已成為抗HBV的一線優(yōu)勢(shì)用藥，且具有安全性好、耐藥率低及耐受性好等特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為乙型肝炎肝硬化持續(xù)因素是濕熱邪毒，內(nèi)在原因是正氣虧損，主要病理因素則是肝絡(luò)瘀阻。復(fù)方丹參片的主要功效為活血化瘀，理氣止痛，方中丹參祛瘀，活血養(yǎng)血，佐以三七活血化瘀，冰片行氣止痛，諸藥共奏活血化瘀，理氣止痛之功。有研究表明，復(fù)方丹參片可明顯改善肝纖維化[13]，提高肝內(nèi)血流灌注。研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，在不良反應(yīng)上，只對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心，1例頭痛，及時(shí)予對(duì)癥處理后癥狀可消失。表明復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化具有良好的療效，安全性高。

肝纖維化4項(xiàng)檢查中，治療組PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均明顯低于對(duì)照組，提示復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化狀況，并減緩肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程。目前，肝纖維化4項(xiàng)對(duì)肝纖維化的診斷有較高的臨床價(jià)值[14]，是衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度的重要依據(jù)。有研究證實(shí)[15]，慢性肝炎肝纖維化隨著肝組織炎癥活動(dòng)程度加重而升高，2者之間存在一定的密切聯(lián)系。降鈣素原(PCT)是診斷和檢測(cè)細(xì)菌性感染性疾病的一個(gè)重要參數(shù)，并且實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞是感染時(shí)PCT的主要來(lái)源。在肝功能指標(biāo)及血清PCT水平上，治療組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，表明復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋能有效降低乙型肝炎肝硬化患者血清PCT水平，改善其肝功能及抑制炎癥的進(jìn)展。有關(guān)研究報(bào)道，HBV-DNA可除HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16]。因此聯(lián)合檢測(cè)肝纖維4項(xiàng)檢查、肝功能及PCT，可對(duì)乙型肝炎肝硬化患者治療及預(yù)后評(píng)估提供一定的理論依據(jù)。

通過(guò)對(duì)62例乙型肝炎肝硬化患者的治療，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參片聯(lián)合恩替卡韋具有良好的臨床療效，可有效降低血清PCT水平，明顯改善患者肝功能，抑制肝纖維化的發(fā)展，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究納入病例較少，療效及安全性需臨床進(jìn)一步的觀察和驗(yàn)證。

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(編校：王冬梅)

Effect of compound danshen tablets combined with entecavir on hepatitis B liver cirrhosis in patients with serum procalcitonin and liver fibrosis markers

XIA Jian-pingΔ, YING Hao

(Department of Hepatic, The Second Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo explore effect of compound danshen tablets combined with entecavir on hepatitis B liver cirrhosis in patients with serum procalcitonin and liver fibrosis markers.Methods62 patients with hepatitis B cirrhosis were selected and randomly divided into control group and treatment group, 31 cases in each group.Control group was treated with entecavir , treatment group were treated on the basis of control group combined with compound danshen tablets for 12 months treatment.Serum levels of PCT, liver function and liver fibrosis markers and clinical efficacy and safety were compared pre-and post- treatment.ResultsCompared with pre treatment, serum PCT, ALT, AST, TBIL and HBV-DNA level were decreased(P<0.05), PC III, IV-C, LN and HA levels were decreased(P<0.05); compared with control group, serum PCT and PC III, IV-C, LN and HA levels in treatment group were lower(P< 0.05), ALT, AST, TBIL and HBV-DNA were lower(P<0.01), the clinical efficacy was higher(P< 0.01).ConclusionCompound danshen tablets combined with entecavir for liver fibrosis in patients with hepatitis B has better clinical efficacy, can effectively reduce the serum PCT levels, significantly improve the liver function and liver fibrosis.

hepatitis B cirrhosis; entecavir; compound danshen tablet; calcitonin; liver fibrosis

夏建萍，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：肝病，E-mail：xjp20160312@163.com。

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10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.39