塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌患者血清IL-6及IL-8的影響

袁雁，徐丹英

(浙江省嘉興市第二醫(yī)院 乳腺外科，浙江 嘉興 314000)

塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌患者血清IL-6及IL-8的影響

袁雁Δ，徐丹英

(浙江省嘉興市第二醫(yī)院 乳腺外科，浙江 嘉興 314000)

目的 探究塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌患者血清白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)水平影響。方法 收集2013年3月～2015年4月浙江省嘉興市第二醫(yī)院腫瘤科收治的老年三陰性乳腺癌患者64例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各32例。2組患者均給予TAC方案，對(duì)照組在化療結(jié)束后給予枸櫞酸他莫昔芬片10 mg口服，2次/天，試驗(yàn)組在化療結(jié)束后給予塞來(lái)昔布膠囊200 mg口服，2次/天。2組患者1個(gè)療程均為3周，共治療6個(gè)療程。治療結(jié)束后對(duì)比分析2組臨床療效、血清IL-6、IL-8、雌激素水平以及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，試驗(yàn)組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(93.75%vs. 75.00%，χ2=4.267，P<0.05)，治療后2組血清IL-6、IL-8、雌酮(oestrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2) 水平下降(P<0.05)，促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平上升(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清IL-6、IL-8、E1、E2水平較低(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平較高(P<0.05)。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率較低(21.88%vs. 56.25%，χ2=7.94，P<0.05)。結(jié)論 塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌的臨床療效顯著，有效降低血清IL-6、IL-8水平，調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平，藥物安全性高。

塞來(lái)昔布；老年三陰性乳腺癌；白介素-6；白介素-8

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體 (progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)均陰性的乳腺癌[1]，其病理以及分子生物學(xué)特征具有獨(dú)特性，占乳腺癌發(fā)病率的15%。由于本疾病缺乏內(nèi)分泌及抗HER-2治療的靶點(diǎn)，預(yù)后差、易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，并且尚無(wú)針對(duì)性的治療方案，嚴(yán)重影響患者日常生活，甚至危及患者生命，死亡率較高。因此，三陰性乳腺癌的早期診斷以及治療尤為關(guān)鍵。抗癌活性的他莫昔芬是治療三陰性乳腺癌的臨床常用藥物，但其發(fā)揮藥效的用時(shí)易產(chǎn)生如骨髓抑制等一系列不良反應(yīng)?，F(xiàn)代研究顯示，低毒藥物聯(lián)用化療藥物后對(duì)腫瘤化療產(chǎn)生的體質(zhì)量減輕、進(jìn)食量減少毒副反應(yīng)有不同程度的改善作用[2]，增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性。塞來(lái)昔布是一種新型COX-2選擇性抑制劑[3]，臨床用于急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，近年研究顯示，塞來(lái)昔布對(duì)上皮組織癌有一定的抑制作用[4]，基本無(wú)細(xì)胞毒性，與化療藥物聯(lián)用不會(huì)造成二次傷害。本研究以老年三陰性乳腺癌患者64例為研究對(duì)象，探究塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌患者血清IL-6及IL-8水平影響，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年3月～2015年4月浙江省嘉興市第二醫(yī)院腫瘤科收治的老年三陰性乳腺癌患者64例，年齡55～85歲，平均年齡(72.46±7.39)歲，中位體表面積1.61 m2(1.34～1. 89 m2) ，中位Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)92( 80 ～100) ，病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，腫瘤>2 cm 21例，腫瘤≤2 cm 43例，按國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)TNM臨床分期，Ⅰ期32例，Ⅱ期20例，Ⅲ期10例，Ⅳ期2例，均為絕經(jīng)后。采用隨機(jī)數(shù)字分配法，隨機(jī)分配為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其中試驗(yàn)組32例，年齡57～85歲，平均年齡(73.64±7.54)歲；對(duì)照組32例，年齡55～83歲，平均年齡(71.04±7.10)歲。2組患者平均年齡、KPS評(píng)分、病理類型、病理分型以及腫瘤大小等一般資料均相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南[5]中三陰性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者乳腺出現(xiàn)大小不一的腫塊，邊界不清楚；病變時(shí)乳房局部皮膚凹陷；乳腺刺痛、脹痛以及隱痛；乳腺輪廓改變、乳頭乳暈改變；乳頭溢液伴有腫塊，溢液可為無(wú)色、乳白色、淡黃色或血性等；②經(jīng)乳腺癌鉬靶X射線、乳腺B超以及乳腺腫塊切除病理檢查確診為三陰性乳腺癌；③患者年齡>55歲，均為自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中使用藥物有過(guò)敏體質(zhì)者，接受免疫抑制劑治療的患者，消化道潰瘍/出血，乙肝、艾滋病等嚴(yán)重傳染性疾病患者，阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過(guò)敏反應(yīng)的患者；②冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛以及嚴(yán)重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭，重度心力衰竭患者；③合并其他惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者給予TAC方案，其中紫杉醇注射液(?？谑兄扑帍S有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043045)175 mg/m2+ 注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930106)50 mg/m2+注射用異環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950291)500 mg/m2靜脈滴注，1次/天，每周期第1天使用，對(duì)照組在化療結(jié)束后給予枸櫞酸他莫昔芬片(海南海靈化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H46020268)10 mg口服，2次/天，試驗(yàn)組在化療結(jié)束后給予塞來(lái)昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120063)200 mg口服，2次/天。2組患者1個(gè)療程均為3周，共治療6個(gè)療程。患者每3周進(jìn)行肝腎功能以及血常規(guī)檢測(cè)，每3月行1次胸片檢查。

1.2.2 觀察指標(biāo)：

① 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下，治療結(jié)束后病灶完全消失，乳腺疼痛、乳頭溢液、皮膚凹陷、脹痛以及隱痛等臨床癥狀和體征完全消失為顯效；最大徑之和縮小≥30%，臨床癥狀和體征明顯改善為有效；頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)新病灶，臨床癥狀和體征無(wú)改善或加重，最大徑之和縮小不足30%或增大為無(wú)效。總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組患者例數(shù)]×100%。

② 2組患者白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、雌激素水平檢測(cè)：于患者治療前后采取空腹外周靜脈血3 mL，置于無(wú)菌無(wú)抗凝管內(nèi)，靜置30 min，3000 r/min離心15 min，取上清液，收集其血清標(biāo)本于-70 ℃冰柜內(nèi)冷凍保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)，取出并解凍，采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、IL-8、雌酮(oestrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)與促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療后，試驗(yàn)組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(93.75%vs. 75.00%，χ2=4.267，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 血清IL-6、IL-8以及雌激素水平比較 治療前2組患者血清IL-6、IL-8、E1、E2、FSH、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組血清IL-6、IL-8、E1、E2水平下降(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平上升(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清IL-6、IL-8、E1、E2水平較低(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平較高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血清IL-6、IL-8以及雌激素水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組出現(xiàn)2例輕微消化道反應(yīng)，2例肌肉關(guān)節(jié)痛，2例脫發(fā)，1例潮熱，總不良反應(yīng)發(fā)生率為21.88%(7/32)，對(duì)照組出現(xiàn)3例肌肉關(guān)節(jié)痛，4例輕微消化道反應(yīng)，2例脫發(fā)，3例陰道出血，2例尿潴留，4例白細(xì)胞減少，總不良反應(yīng)發(fā)生率為56.25% (18/32)。試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=7.94，P<0.05)。

3 討論

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[7]，位居女性惡性腫瘤死亡率的首位，其發(fā)病率在各種惡性腫瘤中上升幅度最快，40歲左右是乳腺癌發(fā)病高峰年齡。三陰性乳腺癌是乳腺癌的一個(gè)特殊亞型，患者的癌細(xì)胞突變并喪失正常細(xì)胞功能，組織結(jié)構(gòu)紊亂，癌細(xì)胞脫落隨著血行轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)等通路轉(zhuǎn)移至全身，臨床治愈越發(fā)困難，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者正常工作生活，威脅生命健康。老年患者存在免疫力功能下降等，但相比年輕患者病情進(jìn)展緩慢，惡性程度較低，更易治療。因此，老年三陰性乳腺癌的早期治療備受當(dāng)今學(xué)者關(guān)注。

塞來(lái)昔布是新一代非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，在癌痛治療中應(yīng)用廣泛[8]，能夠通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)，從而抑制炎癥、鎮(zhèn)痛，由于其有效成分中不含有抑制胃腸道保護(hù)作用的環(huán)氧化酶-1(COX-1)，因此其不良反應(yīng)較小。本研究顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組臨床總有效率較高(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率較低(P<0.05)，證實(shí)塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌的臨床療效顯著，能夠減輕脫發(fā)、陰道出血、尿潴留以及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，藥物安全性高。

IL-6是一種具有復(fù)雜生物功能的細(xì)胞因子，在肝細(xì)胞中表達(dá)存在，具有較高的生物性能，由單核細(xì)胞、B細(xì)胞及骨髓瘤細(xì)胞等細(xì)胞分泌，并具有協(xié)同造血細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及肝細(xì)胞等細(xì)胞增殖分化的作用，正常機(jī)體內(nèi)IL-6水平低，但在病變情況下IL-6水平增高，導(dǎo)致IL-6堆積，損傷免疫功能。研究顯示，IL-6的高度表達(dá)可能導(dǎo)致ER陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后較差[9]。IL-8是一種反映腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子，在機(jī)體內(nèi)由纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞等分泌生成，參與哺乳動(dòng)物整個(gè)生殖過(guò)程，具有強(qiáng)效促血管生成作用。曾有研究顯示[10]，IL-8能夠促進(jìn)乳腺癌組織的轉(zhuǎn)移，乳腺癌患者IL-8含量是否呈高表達(dá)狀態(tài)，有助于判斷乳腺癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后。雌激素是女性相關(guān)的重要內(nèi)分泌指標(biāo)，對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，尤其是雌激素分泌過(guò)多，孕激素以及黃體酮分泌量降低，對(duì)乳腺癌變具有診斷作用。本研究顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清IL-6、IL-8、E1、E2水平較低(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平較高(P<0.05)，證實(shí)塞來(lái)昔布能夠抑制IL-6、IL-8的分泌以及表達(dá)，調(diào)節(jié)激素水平，降低腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的可能性。

本研究通過(guò)對(duì)本院腫瘤科收治的老年三陰性乳腺癌患者64例的臨床療效、血清IL-6、IL-8、雌激素水平以及不良反應(yīng)進(jìn)行研究，證實(shí)了塞來(lái)昔布對(duì)老年三陰性乳腺癌的臨床療效顯著，有效降低血清IL-6、IL-8水平，調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平，藥物安全性高。在下一步研究中，本課題組將進(jìn)行藥理學(xué)方面研究，對(duì)本研究做進(jìn)一步研究。

[1] 韓華正.三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(5)：470-474.

[2]鞠海，柳芳，李洪梅，等.健脾散結(jié)丸對(duì)胃腸功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49(7)：564-566.

[3]周海存，劉宏斌.塞來(lái)昔布防治胃癌的機(jī)制及應(yīng)用前景[J].中華消化外科雜志，2013，12(4)：317-320.

[4]余文韜，蔣剛.塞來(lái)昔布抗乳腺癌的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè)，2013，22(23)：1-3.

[5]徐兵河.2009年《NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南》(中國(guó)版)重點(diǎn)內(nèi)容解讀[J].中華乳腺病雜志(電子版)，2009，3(4)：4-8.

[6]馬建輝.重視實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的變革--RECIST概要[J].中華泌尿外科雜志，2006，27(2)：77-79.

[7]李富.磁共振成像在乳腺癌診斷及新輔助化療中的應(yīng)用[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32(4)：673-675.

[8]李泓錫，姚鵬.非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物用于癌痛治療的最新進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2015，24(18)：2081-2084.

[9]孫平，張洋，張靜.乳腺癌患者血清內(nèi)IL-6和CCL-18的表達(dá)及臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23(8)：1072-1074.

[10]林文源，劉華，陳琳，等.乳腺癌患者血清IGF-I、CA153和IL-8水平檢測(cè)的臨床意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2013，20(4)：218-220.

(編校：王儼儼)

Effect of celecoxib on serum IL-6 and IL-8 in senile triple negative breast cancer

YUAN YanΔ, XU Dan-ying

(Department of Breast Surgery, Jiaxing Second Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo explore the effect of celecoxib on serum levels of IL-6 and IL-8 in patients with senile triple negative breast cancer.Methods64 cases with senile triple negative breast cancer collected from March 2013 to April 2015 in our hospital, and randomly divided into control group and experimental group, 32 cases in each group. The two groups

TAC scheme, the control group received tamoxifen citrate tablets 10 mg orally, twice daily and the experimental group received celecoxib capsules 200 mg orally, twice daily, at the end of the chemotherapy, for a consecutive treatment of 6 courses, three weeks as one course. The clinical curative effect, serum interleukin-6 and interleukin-8, estrogens levels and adverse reactions were compared between two groups post-treatment.ResultsAfter treatment, the total effective rate in experimental group was higher than that in control group (93.75%vs. 75.00%，χ2=4.267，P<0.05). The serum levels of IL-6,IL-8, oestrone(E1)and estradiol(E2) decreased (P<0.05) and the serum levels of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone(LH) increased in two groups post-treatment (P<0.05). The total adverse reactions in experimental group was lower than that in control group(21.88%vs. 56.25%，χ2=7.94，P<0.05).ConclusionCelecoxib has the significant efficacy in the treatment of patients with senile triple negative breast cancer, could reduce serum IL-6 and IL-8 levels and regulate estrogens levels with fewer adverse reactions.

celecoxib; senile triple negative breast cancer; interleukin-6; interleukin-8

浙江省自然科學(xué)基金 (LY12H29004)

袁雁，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：乳腺癌化療，E-mail：cookyydr@163.com。

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.11