均相自發(fā)泡法制備抗菌多孔復(fù)合骨修復(fù)支架*

李　根，李麗梅，蔣佳興，李炯炯，左　奕，李玉寶，鄒　琴，張　利，李吉東

(四川大學(xué) 分析測(cè)試中心，成都 610064)

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均相自發(fā)泡法制備抗菌多孔復(fù)合骨修復(fù)支架*

李根，李麗梅，蔣佳興，李炯炯，左奕，李玉寶，鄒琴，張利，李吉東

(四川大學(xué) 分析測(cè)試中心，成都 610064)

摘要：與植入骨修復(fù)材料相關(guān)的感染仍是臨床面臨的難題，能控釋或緩釋抗菌劑的骨修復(fù)材料在易感染骨缺損修復(fù)領(lǐng)域越來越受到青睞。在具有良好生物相容性和成骨作用的納米羥基磷灰石/聚氨酯(nHA/PU)復(fù)合材料中添加磷酸銀作為抗菌劑，復(fù)合磷酸氫鈣結(jié)晶水合物(DCPD)作為發(fā)泡劑水的來源，通過釋放DCPD中結(jié)晶水與PU中異氰酸根反應(yīng)產(chǎn)生CO2氣體實(shí)現(xiàn)了復(fù)合材料均相發(fā)泡成型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，85 ℃條件下自發(fā)泡制備的載磷酸銀羥基磷灰石/磷酸氫鈣/聚氨酯(Ag3PO4-nHA/DCPD/PU)復(fù)合支架的孔隙率高達(dá)80%，抗壓強(qiáng)度可達(dá)2.83MPa；制備的抗菌支架能有效抑制細(xì)菌在材料表面黏附，與細(xì)菌接觸24h后抑菌率可達(dá)95.45%。該方法簡便易行，制備的孔隙分布均勻、貫通性好、孔隙率高和力學(xué)性能佳的抗菌復(fù)合支架在骨修復(fù)領(lǐng)域有較大的應(yīng)用潛力。

關(guān)鍵詞：抗菌；聚氨酯；納米羥基磷灰石；磷酸銀；自發(fā)泡

0引言

臨床發(fā)現(xiàn)骨修復(fù)材料植入機(jī)體后，細(xì)菌易在植入材料表面定植，常會(huì)導(dǎo)致與植入材料相關(guān)的細(xì)菌感染，影響材料周圍細(xì)胞和組織與材料間的良性交互作用，甚至造成骨質(zhì)流失，導(dǎo)致骨修復(fù)失敗。一旦感染發(fā)生，患者即使口服或注射大劑量抗生素也難以起到有效治療作用，而且抗生素的濫用正在不斷增長細(xì)菌耐藥性。因此，研制自身具有抗菌、抗感染性能的骨修復(fù)材料已成為生物材料領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一[1-3]。

研究人員嘗試在骨修復(fù)材料中加入抗菌成分，如銀及其化合物、二氧化鈦、殼聚糖、季銨鹽、抗生素等[4-9]，賦予材料抗菌性能。二氧化鈦(TiO2)是光催化型抗菌劑，在植入材料領(lǐng)域難以發(fā)會(huì)作用；季銨鹽存在化學(xué)穩(wěn)定性差、易產(chǎn)生抗藥性、有溶血作用、對(duì)革蘭氏陰性菌(如：大腸桿菌)抑制作用弱等缺點(diǎn)；殼聚糖耐熱性差、加工困難、藥效持久性差。載抗生素類骨修復(fù)材料植入體內(nèi)雖在局部能發(fā)揮較好的抗菌作用，但隨著抗生素逐漸釋放，后期殘留在材料中的抗生素?zé)o法達(dá)到有效殺菌濃度，進(jìn)而易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；同時(shí)載抗生素類材料存在藥物突釋，以及不同生理環(huán)境下藥效變低等缺點(diǎn)。銀系抗菌劑具有抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)，已在抗菌骨修復(fù)材料領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注[4,10-11]。硝酸銀中銀離子釋放過快，作為抗菌劑難以滿足持續(xù)、長效抗菌需求；磷酸銀微溶于水，在有水存在的環(huán)境中可緩慢釋放出高抗菌活性的銀離子，起到抗菌作用。課題組前期在可注射聚氨酯中添加磷酸銀制備了抗菌根管充填材料，研究表明，當(dāng)復(fù)合材料中的磷酸銀添加量為3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))時(shí)，制備的根管充填材料兼具強(qiáng)抗菌性能和良好的生物相容性[12]。

聚氨酯由軟硬段構(gòu)成的嵌段聚合物，可根據(jù)需求選擇不同軟硬段或調(diào)整軟硬段比例即可獲得不同理化性能和降解性能，因其良好的生物相容性、力學(xué)性能和性能可調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)已在骨組織工程領(lǐng)域廣泛研究[13-15]。納米羥基磷灰石/聚氨酯(nHA/PU)多孔骨修復(fù)支架材料已顯示出優(yōu)良的生物相容性和成骨作用[16-17]。因合成聚氨酯原料中存在的異氰酸根可與水反應(yīng)生成CO2，制備聚氨酯類多孔支架常用水作為發(fā)泡劑[17-18]。盡管水安全無毒，但隨著反應(yīng)進(jìn)行，復(fù)合材料體系粘度逐漸增大，后期加入的發(fā)泡劑水很難均勻分散其中，從而影響支架孔隙結(jié)構(gòu)均勻性和孔隙連通性。在復(fù)合材料合成過程中將發(fā)泡劑水以磷酸鈣鹽結(jié)晶水的形式均勻復(fù)合在聚氨酯復(fù)合材料中，在高于結(jié)晶水釋放溫度條件下，釋放結(jié)晶水與PU中的異氰酸根反應(yīng)生成CO2，可實(shí)現(xiàn)復(fù)合材料均相發(fā)泡，制得孔隙均勻、貫通性好、力學(xué)性能佳的磷酸鈣鹽/聚氨酯復(fù)合多孔骨修復(fù)支架。

基于臨床需求和前期的研究基礎(chǔ)，本研究在nHA/PU材料中復(fù)合磷酸銀作為抗菌劑，復(fù)合磷酸氫鈣結(jié)晶水合物(DCPD)作為發(fā)泡劑，在一定條件下使DCPD釋放結(jié)晶水，實(shí)現(xiàn)聚氨酯基復(fù)合材料均相發(fā)泡，制備孔隙率高、孔隙均勻、貫通性好的抗菌復(fù)合骨修復(fù)支架，并對(duì)支架的理化性能和抗菌性能進(jìn)行表征。

1實(shí)驗(yàn)部分

1．1試劑與原料

蓖麻油(CO)、1，4-丁二醇(BDO)、辛酸亞錫購自成都市科龍化工試劑廠，異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、甘油(GL)購自上海晶純生化科技股份有限公司，DCPD購自天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，均為分析純，Ag3PO4購自百靈威科技有限公司，nHA按文獻(xiàn)方法由本實(shí)驗(yàn)室自制[18]。

1．2多孔支架的制備

首先參考文獻(xiàn)方法[18]制備nHA/DCPD/PU復(fù)合材料，然后在大于75 ℃溫度條件下使DCPD釋放結(jié)晶水與聚氨酯預(yù)聚體中的異氰酸根反應(yīng)生成CO2，實(shí)現(xiàn)復(fù)合材料均相自發(fā)泡成型，其中無機(jī)填料約占30%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。即在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取15g甘油改性的蓖麻油(GCO)加入三頸瓶中，70 ℃油浴加熱并保持一定強(qiáng)度的機(jī)械攪拌0.5h，加入6.5gDCPD固體粉末(過300目篩)、6.5gnHA粉末，使其與改性的蓖麻油充分混合。逐漸滴加15gIPDI(蓖麻油與IPDI的摩爾比為1∶1.5)，反應(yīng)得到nHA/DCPD/PU復(fù)合材料預(yù)聚物。然后加入0.05mL催化劑辛酸亞錫，反應(yīng)約0.5h，再加入0.5mLBDO作為擴(kuò)鏈劑，繼續(xù)反應(yīng)約2h，在90 ℃熟化發(fā)泡24h，洗滌、烘干得到nHA/DCPD/PU復(fù)合多孔支架。Ag3PO4-nHA/DCPD/PU的制備方法同上，無機(jī)填料占30%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，包括5.85gnHA、5.85gDCPD和1.3gAg3PO4粉末；發(fā)泡溫度為85 ℃。所制備的復(fù)合支架的編號(hào)及成分如表1所示。

表1復(fù)合支架的編號(hào)及成分

Table1Theabbreviationandcompositionoffabricatedcompositescaffolds

樣品Ag3PO4含量/wt%nHA含量/wt%DCPD含量/wt%PU含量/wt%nHA/DCPD/PU0151570Ag3PO4-nHA/DCPD/PU313.513.570

1．3表征方法

采用掃描電子顯微鏡(SEM，JSM-6500LV，Jeol，Japan)觀察多孔支架的形貌結(jié)構(gòu)；使用能譜儀(EDS)分析Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架表面鈣、磷和銀元素分布，掃描時(shí)間為60s；利用X射線衍射儀(XRD，DX-2000，中國丹東方圓公司)分析復(fù)合材料中無機(jī)物晶相；利用傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR，Nicolet6700，USA)分析材料中官能團(tuán)的位置和強(qiáng)度變化；采用AG-IC50型(SHIMADZU，Japan)力學(xué)試驗(yàn)機(jī)，依據(jù)國標(biāo)GB/T1 041-92測(cè)試支架的抗壓強(qiáng)度和彈性模量，試驗(yàn)的壓頭速度為0.5mm/min。

1．4孔隙率測(cè)定

采用水浸漬法測(cè)定孔隙率：干燥待測(cè)樣品，測(cè)量體積為V，稱重(W1)；然后浸入去離子水(密度ρ)中直至充盈浸透，取濕樣稱重(W2)，由下述公式(1)計(jì)算孔隙率P。

(1)

1．5抗細(xì)菌粘附實(shí)驗(yàn)

選用金黃色葡萄球菌(S.aureus,ATCC25923)評(píng)價(jià)支架的抗菌性能。將nHA/DCPD/PU、Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架(?6mm×2mm)用環(huán)氧乙烷滅菌，浸入2mL濃度約106CFU/mL的菌懸液中，于(37±1) ℃ 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。取出樣品用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗，經(jīng)固定、梯度脫水、臨界點(diǎn)干燥、噴金等處理后用SEM觀察細(xì)菌在不同材料表面的粘附情況。

1．6抑菌率實(shí)驗(yàn)

分別依次向6支試管中加入200μL濃度為106CFU/mL的金黃色葡萄球菌菌懸液，然后將Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架(?6mm×2mm)分別放入其中3支試, 剩余3支試管為空白對(duì)照。加入材料后開始計(jì)時(shí)，分別作用1，3，7，12和24h后，用移液槍從每支試管中移取200μL至2mL的生理鹽水中，充分混勻，作適當(dāng)稀釋，取3～4個(gè)稀釋度，分別移取200μL置于兩個(gè)培養(yǎng)皿，傾注15mL40～45 ℃的營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)動(dòng)培養(yǎng)皿，使金黃色葡萄球菌均勻地分布到營養(yǎng)瓊脂平板上。瓊脂凝固后翻轉(zhuǎn)平板，在(37±1) ℃孵箱內(nèi)培養(yǎng)48h，作活菌菌落計(jì)數(shù)。所有實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，按式(2)計(jì)算抑菌率(Bacteriostaticrate)

(2)

式中，Ncontrol為對(duì)照液平均菌落數(shù)，CFU/mL；Nsample為被試樣液平均菌落數(shù)，CFU/mL。

2結(jié)果與討論

2.1多孔支架形貌

DCPD在溫度大于75 ℃逐漸釋放出結(jié)晶水，可與PU中的—NCO反應(yīng)生成CO2，實(shí)現(xiàn)材料自發(fā)泡成型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，添加磷酸銀的復(fù)合材料在85 ℃發(fā)泡制備的Ag3PO4-nHA/DCPD/PU復(fù)合支架與90 ℃發(fā)泡制備的nHA/DCPD/PU支架結(jié)構(gòu)相似，因此本文用90 ℃制備的nHA/DCPD/PU支架作為對(duì)照組。SEM觀察表明，兩種復(fù)合支架均富含貫穿孔，孔徑分布較均勻，主要集中在300～700μm(圖1(a,b))，此孔結(jié)構(gòu)有利于提高細(xì)胞粘附，增加血管和組織的長入，以及有益于營養(yǎng)物的循環(huán)[19]。

由圖1(c)-(e)可知，Ca、P和Ag元素在Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架中分布均勻，表明nHA、DCPD和Ag3PO4都均勻地分布在PU基體中。EDS面掃描圖中各種元素的分布密度反映了材料中各種元素的含量，Ca和P元素含量較Ag元素高，與初始原料中的元素含量相對(duì)應(yīng)。

圖1復(fù)合多孔支架的SEM照片

Fig1SEMmicrographsofcompositeporousscaffolds

2.2X射線衍射分析

從圖2可以看出，nHA/DCPD/PU和Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架的XRD譜圖中均出現(xiàn)了nHA、DCPD和無水磷酸氫鈣(DCPA)的衍射峰，峰強(qiáng)度較弱，可能是無機(jī)粒子被PU包覆，使其衍射峰強(qiáng)度減弱。DCPD和DCPA衍射峰同時(shí)出現(xiàn)表明在發(fā)泡過程中部分DCPD脫去結(jié)晶水，生成了DCPA，以DCPA形式存在于復(fù)合材料中。從Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架的XRD譜圖可觀察到明顯的Ag3PO4的衍射峰。盡管Ag3PO4在材料中含量較低，但因磷酸銀結(jié)晶度高，仍顯示出較強(qiáng)的衍射峰強(qiáng)度。

圖2nHA/DCPD/PU和Ag3PO4-nHA/DCPD/PU復(fù)合支架的XRD譜圖

Fig2XRDpatternsofnHA/DCPD/PUandAg3PO4-nHA/DCPD/PUcompositescaffolds

2.3FT-IR分析

圖3為支架的紅外光譜圖，3 338，1 712，1 520和1 230cm-1附近出現(xiàn)的吸收峰表明反應(yīng)生成了氨基甲酸酯交聯(lián)鍵[18, 20-21]。

圖3nHA/DCPD/PU和Ag3PO4-nHA/DCPD/PU復(fù)合支架的紅外光譜圖

Fig3FT-IRspectraofnHA/DCPD/PUandAg3PO4-nHA/DCPD/PUcompositescaffolds

2.4支架孔隙率與力學(xué)性能

表2列出了nHA/DCPD/PU和Ag3PO4-nHA/DCPD/PU復(fù)合多孔支架的孔隙率、抗壓強(qiáng)度和彈性模量。結(jié)果顯示，Ag3PO4的加入對(duì)復(fù)合支架的孔隙率沒有明顯影響，復(fù)合支架的孔隙率在80.5%左右；但對(duì)復(fù)合支架的力學(xué)性能產(chǎn)生了顯著的影響，抗壓強(qiáng)度和模量分別增加到2.83和116MPa，相比nHA-DCPD/PU支架增加了87%和170%。制備的抗菌復(fù)合支架的孔隙率和力學(xué)強(qiáng)度都能較好的滿足骨組織工程支架的要求[22]。

表2nHA/DCPD/PU和Ag3PO4-nHA/DCPD/PU多孔復(fù)合支架的孔隙率和力學(xué)性能

Table2PorosityandmechanicalpropertiesofnHA/DCPD/PUandAg3PO4-nHA/DCPD/PUcompositescaffolds

組成孔隙率/%強(qiáng)度/MPa模量/MPanHA/DCPD/PU80.3±1.221.51±0.1543.49±4.24Ag3PO4-nHA/DCPD/PU80.7±3.772.83±0.4116±24.93

2.5抗細(xì)菌粘附實(shí)驗(yàn)

由圖4可以看出，與金黃色葡萄球菌菌懸液共培養(yǎng)24h后，nHA/DCPD/PU支架表面附著大量細(xì)菌(圖4(a))，Ag3PO4-nHA/DCPD/PU表面僅有少量細(xì)菌粘附，說明Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架具有較強(qiáng)的抗細(xì)菌粘附能力(圖4(b))。說明分布在材料表面的磷酸銀可有效抑制金黃色葡萄球菌在材料表面粘附和增殖，發(fā)揮接觸抗菌作用。

圖4金黃色葡萄球菌在復(fù)合多孔支架表面粘附的SEM照片

Fig4SEMmicrographsofS.aureusadhesiononcompositeporousscaffolds

2.6抑菌率實(shí)驗(yàn)

因Ag3PO4-nHA/DCPD/PU能有效抑制細(xì)菌在材料表面黏附，本研究進(jìn)一步測(cè)試了該抗菌支架對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌率，結(jié)果如圖5所示。Ag3PO4-nHA/DCPD/PU與菌懸液接觸培養(yǎng)1，3，7，12和24h后，抑菌率分別為52.38%，68.25%，85.56%，90.37%與95.45%。抑菌率隨著抗菌時(shí)間的延長而呈現(xiàn)出增大趨勢(shì)，12h后抑菌率即超過90%，說明Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架對(duì)金黃色葡萄球菌具有高效的抑制和殺滅作用。其機(jī)理可能是隨著抗菌時(shí)間的延長，更多銀離子從支架中釋放出來，發(fā)揮抗菌作用。

圖5Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌率

Fig5BacteriostaticrateofAg3PO4-nHA/DCPD/PUscaffoldsagainstS.Aureus

3結(jié)論

(1)在nHA/PU材料中復(fù)合磷酸銀作為抗菌劑，復(fù)合DCPD作為發(fā)泡劑水的來源，通過釋放結(jié)晶水與PU中異氰酸根反應(yīng)產(chǎn)生CO2氣體實(shí)現(xiàn)了復(fù)合材料均相發(fā)泡，制備了孔隙分布均勻、貫通性好、孔隙率高和力學(xué)性能佳的抗菌復(fù)合骨修復(fù)支架。

(2)Ag3PO4-nHA/DCPD/PU支架能有效抑制細(xì)菌在材料表面黏附，與細(xì)菌接觸24h后抑菌率可達(dá)95%，表明添加3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)) 的Ag3PO4可賦予磷酸鈣/聚氨酯復(fù)合支架良好的抗菌活性。

(3)制備的兼具適宜孔結(jié)構(gòu)和高抗菌性能的復(fù)合多孔支架在骨修復(fù)領(lǐng)域有較大的應(yīng)用潛力。

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Preparationofantibacterialcompositeporousscaffoldsbyhomogeneousself-foamingmethod

LIGen,LILimei,JIANGJiaxing,LIJiongjiong,ZUOYi,LIYubao,ZOUQin,ZHANGLi,LIJidong

(Analytical&TestingCenter,SichuanUniversity,Chengdu610064,China)

Abstract:Infectionassociatedwithimplantedbonerepairmaterialsisstillachallengingissueinclinic.Thebonerepairmaterialswithlocaldrug-deliverycapacityhavedrewmuchattentioninsusceptiblebonedefectrepairrecently.Inthepresentstudy,Ag3PO4wasselectedasanantibacterialagentandincorporatedintothenano-hydroxyapatite/polyurethane(nHA/PU)composite,whichhavebeenprovedtobeabiocompatiblematerialswithgoodosteogenesis.Calciumhydrogenphosphatedihydrate(DCPD)wasaddintothenHA/PUcompositeandservedasfoamingagent.Undercertaincondition,thecrystallinewatercanreleasefromDCPDandreactwithisocyanate(—NCO)togenerateCO2,resultinginthehomogeneousself-foamingofthecomposite.TheresultsrevealedthattheporosityandcompressivestrengthoffabricatedAg3PO4loadednano-hydroxyapatite/Calciumhydrogenphosphatedihydrate/polyurethane(Ag3PO4-nHA/DCPD/PU)compositescaffoldscanreach80.7%and95.45%,respectively.ThefabricatedAg3PO4-nHA/DCPD/PUscaffoldsalsocanpreventbacteriaadhesiononthematerialsurfaceeffectivelyandbacteriostaticratecanreach95.45%afterincubationthebacteriawiththematerialsfor24h.TheresultantAg3PO4-nHA/DCPD/PUcompositescaffoldswithhighporosity,uniformporousstructureandinterconnectivityaswellasstrongantibacterialpropertiesfabricatedbysuchafacilemethodhaveagreatpotentialtobeappliedinthefieldsofbonerepair.

Keywords:antibacterial;polyurethane;nano-hydroxyapatite;silverphosphate；homogeneousself-foaming

文章編號(hào)：1001-9731(2016)06-06176-05

* 基金項(xiàng)目：國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)重點(diǎn)資助項(xiàng)目(2013AA032203); 國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31370971); 四川大學(xué)優(yōu)秀青年學(xué)者基金資助項(xiàng)目(2014SCU04A20).

作者簡介：李根(1991-)，男，河南南陽人，碩士，師承李吉東副教授，從事生物材料研究。

中圖分類號(hào)：TB33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1001-9731.2016.06.032

收到初稿日期：2016-03-28 收到修改稿日期：2016-05-10 通訊作者：李吉東，E-mail:nic1979@scu.edu.cn