葛根素聯(lián)合替米沙坦對(duì)肥胖性高血壓患者脂肪因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性及胰島素抵抗的影響

郭亞東　邢占良　舒寶瑞　劉春玲　賈子雷

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·論著·

葛根素聯(lián)合替米沙坦對(duì)肥胖性高血壓患者脂肪因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性及胰島素抵抗的影響

郭亞東邢占良舒寶瑞劉春玲賈子雷

062550河北省任丘市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

【摘要】目的觀察葛根素聯(lián)合替米沙坦對(duì)肥胖性高血壓患者脂肪因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性及胰島素抵抗的影響。方法選取診治的肥胖性高血壓患者160例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組80例。對(duì)照組給予替米沙坦治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用葛根素治療，療程1個(gè)月。比較2組體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(W/H)、脂肪因子(脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素)、腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FLns)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)變化。結(jié)果與對(duì)照組比較，觀察組治療后BMI、W/H、瘦素、抵抗素、PRA、AngⅡ、FBG、FLns、HOMA-IR顯著降低，脂聯(lián)素、ISI顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論葛根素聯(lián)合替米沙坦治療肥胖性高血壓能夠有效減輕腹型肥胖，調(diào)控脂肪因子分泌，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活及改善胰島素抵抗。

【關(guān)鍵詞】葛根素；替米沙坦；肥胖性高血壓；脂肪因子；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；胰島素抵抗

原發(fā)性高血壓是臨床常見的心血管疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1,2]。肥胖與高血壓的關(guān)系已經(jīng)明確，我國(guó)65%～75%的原發(fā)性高血壓患者合并有不同程度的肥胖[3]。腎交感神經(jīng)激活在高血壓發(fā)病中發(fā)揮重要作用，而肥胖能夠引起腎交感神經(jīng)的過度激活從而促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展。近年來，對(duì)肥胖性高血壓患者腎交感神經(jīng)過度激活的機(jī)制研究已成為熱點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)脂肪因子(脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素)分泌失調(diào)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活和胰島素抵抗在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。本研究通過觀察葛根素聯(lián)合替米沙坦對(duì)肥胖性高血壓患者血清脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素水平，血漿腎素(PRA)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平及胰島素抵抗的影響，旨在探討葛根素聯(lián)合替米沙坦治療肥胖性高血壓的可能機(jī)制，為葛根素在肥胖性高血壓治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月至2015年6月我院門診及住院的原發(fā)性高血壓且體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2患者160例為研究對(duì)象，符合2004年《中國(guó)高血壓防治指南》制定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)≥90 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器功能衰竭者；(2)惡性腫瘤、自身免疫性疾病患者；(3)藥物過敏者；(4)近期服用過減肥藥及降脂藥者；(5)繼發(fā)性高血壓患者。160例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組80例。對(duì)照組：男56例，女24例；年齡40～61歲，平均年齡(57.22±9.13)歲；高血壓Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)46例，Ⅲ級(jí)14例；合并冠心病22例，合并糖尿病18例。觀察組：男52例，女28例；年齡38～62歲，平均年齡(55.63±8.76)歲；高血壓Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)48例，Ⅲ級(jí)15例；合并冠心病25例，合并糖尿病16例。2組年齡、性別比、高血壓分級(jí)、合并疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組一般資料比較　n=80

1.2方法2組治療期間均予以限鹽、控制飲食、戒煙酒、避免過勞，同時(shí)給予降壓、調(diào)脂、擴(kuò)血管等常規(guī)藥物治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予替米沙坦40 mg，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用400 mg葛根素葡萄糖注射液，靜脈滴注，1次/d。2組療程均為1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)觀察2組BMI、腰臀比(W/H)、脂肪因子(脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素)、腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FLns)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)變化。

1.4檢測(cè)方法

1.4.1標(biāo)本采集：采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，靜置30 min，3 000 r/min離心15 min，-80℃凍存。

1.4.2脂肪因子測(cè)定:采用放射免疫法測(cè)定血清脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素水平，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程技術(shù)研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4.3PRA、AngⅡ測(cè)定:采用放射免疫法測(cè)定血漿PRA、AngⅡ水平，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程技術(shù)研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4.4FBG、FLns測(cè)定:采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG水平?；瘜W(xué)發(fā)光法測(cè)定FLNS水平。試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程技術(shù)研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4.5HOMA-IR、ISI:采用穩(wěn)態(tài)模式法計(jì)算HOMA-IR、ISI。HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5。ISI=Ln[1/(FBG×FINS)]。

2結(jié)果

2.12組患者BMI、W/H比較治療前2組BMI、W/H比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組BMI、W/H較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組下降程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表22組患者BMI、W/H比較

組別BMI(kg/m2)W/H對(duì)照組 治療前31.78±2.830.92±0.15 治療后29.23±2.56*0.88±0.13*觀察組 治療前32.01±2.850.93±0.12 治療后25.85±2.34*#0.83±0.14*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.22組患者脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素比較治療前2組脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組脂聯(lián)素較治療前升高，瘦素、抵抗素較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素比較　±s

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.32組患者PRA、AngⅡ比較治療前2組PRA、AngⅡ比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后PRA、AngⅡ較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組下降程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表42組患者PRA、AngⅡ比較

組別PRA(μg·L-1·h-1)AngⅡ(pmol/L)對(duì)照組 治療前4.32±0.6349.43±7.05 治療后3.18±0.48*36.02±5.31*觀察組 治療前4.40±0.7147.79±6.78 治療后1.98±0.29*#19.77±2.43*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.42組患者FBG、FLNS比較治療前2組FBG、FLns比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后FBG、FLNS較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療后FBG、FLNS與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表52組患者FBG、FLNS比較

組別FBG(mmol/L)FLNS(mU/L)對(duì)照組 治療前6.08±0.7826.13±4.23 治療后5.98±0.6725.39±4.20觀察組 治療前6.10±0.7225.78±4.17 治療后5.34±0.45*18.42±2.67*

注：與治療前比較,*P<0.05

2.52組患者HOMA-IR、ISI比較治療前2組HOMA-IR、ISI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組HOMA-IR較治療前下降，ISI較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表62組患者HOMA-IR、ISI比較

組別HOMA-IRISI對(duì)照組 治療前3.50±0.57-5.11±0.78 治療后3.02±0.43*-4.28±0.65*觀察組 治療前3.49±0.55-0.50±0.76 治療后2.26±0.35*#-3.33±0.48*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

3討論

肥胖是原發(fā)性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖性高血壓患者占原發(fā)性高血壓人群的65%～75%。目前，肥胖性高血壓發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為影響人類健康的全球性問題?；A(chǔ)和臨床研究表明，腎交感神經(jīng)活性在肥胖性高血壓早期和發(fā)展過程中明顯升高，而給予交感神經(jīng)阻滯劑可使平均動(dòng)脈壓明顯下降，提示腎交感神經(jīng)過度激活可能是肥胖性高血壓的重要發(fā)病機(jī)制之一[5-7]。然而，肥胖性高血壓患者腎交感神經(jīng)過度激活的具體機(jī)制尚未闡明，其中脂肪因子(脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和胰島素抵抗在這一過程中可能發(fā)揮重要作用[8,9]。

研究顯示，肥胖性高血壓狀態(tài)下脂肪因子分泌失衡，從而導(dǎo)致腎交感神經(jīng)過度激活[7]。脂聯(lián)素是脂肪組織分泌最多的脂肪因子，在體內(nèi)發(fā)揮抑制血管平滑肌增殖、調(diào)節(jié)胰島素敏感性等生理作用。近來研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素還能進(jìn)入腦脊液中，通過加速能量消耗降低體質(zhì)量，而肥胖人群血清脂聯(lián)素水平下降，這可能是肥胖發(fā)生的重要病理機(jī)制。此外，脂聯(lián)素水平降低與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及心腦血管事件密切相關(guān)[10]。周琦等[4]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖性高血壓患者血清脂聯(lián)素水平較單純肥胖和單純高血壓患者顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而后兩者血清脂聯(lián)素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明除了降壓外，控制體重對(duì)肥胖性高血壓患者的治療至關(guān)重要。相關(guān)研究表明，瘦素是導(dǎo)致腎交感神經(jīng)激活的最關(guān)鍵脂肪因子，可以通過上調(diào)腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等機(jī)制發(fā)揮作用[11]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，采用腎素抑制劑阿利吉侖或敲除肥胖性高血壓模型小鼠下丘腦瘦素受體能夠抑制腎素表達(dá)及腎交感神經(jīng)的過度激活，并使血壓下降[12]。抵抗素是白色脂肪組織特異性分泌的分泌型多肽。Sinorita等[13]研究證實(shí)肥胖者體內(nèi)抵抗素水平明顯高于非肥胖者，能夠引起脂肪代謝紊亂和胰島素抵抗，從而引起高胰島素血癥和高酯血癥。目前認(rèn)為抵抗素是肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病之間的橋梁，其水平升高和代謝綜合征相互作用、相互影響。Kosari等[14]觀察到腦室內(nèi)注射抵抗素可使腎交感神經(jīng)活性增加約40%，而PI3K抑制劑則能夠阻斷這一過程，提示抵抗素可能通過激活PI3K發(fā)揮作用。胰島素抵抗在肥胖性高血壓發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，在此狀態(tài)下機(jī)體出現(xiàn)高胰島素血癥，后者明顯增強(qiáng)了腎臟的水鈉重吸收功能，使交感神經(jīng)過度激活和血壓升高[15]。因此，改善胰島素抵抗的藥物對(duì)于肥胖性高血壓患者的治療有重要意義。

替米沙坦是新一代AngⅡ1型(AT1)受體拮抗劑，通過阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合抑制醛固酮釋放和血管收縮，從而產(chǎn)生降壓作用，并能提高組織對(duì)胰島素的敏感性，已在臨床上應(yīng)用于高血壓的治療。葛根素是從中藥葛根中提取的異黃酮類物質(zhì)，具有降糖、降脂、保護(hù)心腦血管、抗腫瘤、提高免疫力等藥理作用?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能有效改善代謝綜合征-高血壓大鼠的胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活，從而產(chǎn)生降壓、降糖和降脂作用[16]。本研究通過分析葛根素聯(lián)合替米沙坦對(duì)160例肥胖性高血壓患者脂肪因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性及胰島素抵抗的影響。本結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后觀察組治療后BMI、W/H、瘦素、抵抗素、PRA、AngⅡ、FBG、FLns、HOMA-IR顯著降低，脂聯(lián)素、ISI顯著升高(P<0.05)，提示葛根素聯(lián)合替米沙坦治療肥胖性高血壓能夠明顯減輕腹型肥胖，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活并改善胰島素抵抗。

綜上所述，葛根素聯(lián)合替米沙坦治療肥胖性高血壓能夠明顯調(diào)控脂肪因子分泌，改善胰島素抵抗和高胰島素血癥并抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活。本研究表明葛根素聯(lián)合替米沙坦在肥胖性高血壓治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Effects of puerarin combined with telmisartan on adipocytokines,activity of renin angiotensin system and insulin resistance in patients with obesity-related hypertension

GUOYadong,XINGZhanliang,SHUBaorui,etal.

IntensiveCareUnit,People’sHospitalofRenqiuCity,Hebei,Renqiu062550,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of puerarin combined with telmisartan on adipocytokines, activity of renin-angiotensin system and insulin resistance in patients with obesity-related hypertension.MethodsA total of 160 patients with obesity-related hypertension who were admitted and treated in our hospital from June 2013 to June 2015 were randomly divided into observation group (n=80) and control group (n=80). The patients in control group were treated by telmisartan,however,the patients in observation group were treated by puerarin combined with telmisartan,with a treatment course of 1 month for both groups. After treatment,the body mass index (BMI), the ratio of waist vs hipratio (W/H), levels of adipocytokines (adiponectin, leptin and resistin), renin (PRA), angiotensin Ⅱ(AngⅡ), fasting plasma glucose (FBG), fasting insulin (FLns), homeostasis model insulin resistance index method (HOMA-IR) and insulin sensitivity index (ISI) were detected and compared between two groups.ResultsAfter the treatment,the BMI, W/H, leptin, resistin, PRA, AngⅡ, FBG, FLns and HOMA-IR in observation group were significantly decreased, as compared with those in control group,however,the levels of adiponectin and ISI in observation group were significantly higher than those of control group (P<0.05).ConclusionPuerarin combined with telmisartan in treatment of obesity-related hypertension can effectively alleviate abdominal obesity,decrease BMI and W/H,regulate the levels of adipocytokines, inhibit the activation of renin-angiotensin system and improve insulin resistance.

【Key words】puerarin; telmisartan; obesity hypertension; adipocytokines; renin-angiotensin system;insulin resistance

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.13.014

【中圖分類號(hào)】R 544.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)13-1970-04

(收稿日期：2016-02-11)