光聲成像技術(shù)及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)展

曾禮漳， 楊思華, 邢　達(dá)

(華南師范大學(xué)生物光子學(xué)研究院，激光生命科學(xué)研究所暨激光生命科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510631)

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光聲成像技術(shù)及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)展

曾禮漳， 楊思華*, 邢達(dá)

(華南師范大學(xué)生物光子學(xué)研究院，激光生命科學(xué)研究所暨激光生命科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510631)

摘要：光聲成像技術(shù)是一種具有廣泛應(yīng)用前景的無損生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，其結(jié)合了純光學(xué)成像高選擇特性和純超聲成像中深穿透特性的優(yōu)點(diǎn)，克服了光在組織中的高散射限制，實(shí)現(xiàn)了對活體深層組織的高分辨、高對比度成像．近年，光聲成像技術(shù)得到了飛速發(fā)展，從技術(shù)層面到應(yīng)用層面都在不斷突破．文中闡述了光聲成像技術(shù)的基本原理，介紹各種光聲成像方法模式的發(fā)展現(xiàn)狀，總結(jié)光聲成像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)并展望其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景及面臨的挑戰(zhàn)．

關(guān)鍵詞：光聲成像； 高分辨率； 生物醫(yī)學(xué)

光聲成像技術(shù)是即將臨床應(yīng)用的新一代醫(yī)學(xué)影像方法．目前開展光聲成像在生物醫(yī)學(xué)方向研究的國家主要有美國、英國、中國、日本等．具有代表性的研究團(tuán)隊(duì)和他們的成果有：由美國華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的WANG等設(shè)計開發(fā)的光聲顯微成像系統(tǒng)[1-2]，美國休斯敦TomoWave實(shí)驗(yàn)室的ORAEVSKY等研發(fā)的基于多元陣列換能器和并行采集電路的Louisa 3D小動物與Louisa 3D乳腺光聲成像系統(tǒng)[3-4]，美國佛羅里達(dá)大學(xué)的JIANG等將有限元算法用于光聲成像中[5-6]，英國倫敦學(xué)院大學(xué)的Beard PC團(tuán)隊(duì)發(fā)展了基于Fabry Perot聚合物薄膜傳感干涉儀的光聲成像技術(shù)[7]， 德國慕尼黑技術(shù)大學(xué)的RAZANSKY小組通過應(yīng)用多波長成像以反映心臟、腫瘤的血流狀況，同時像吲哚青綠 (ICG)、納米殼和納米棒等外源造影劑也被應(yīng)用到光聲成像中來解決一些診斷問題[8-11]．

近10余年來，華南師范大學(xué)邢達(dá)教授課題組深入研究成像算法、探測模式以及應(yīng)用基礎(chǔ)等，取得了一些重要的科研成果：在算法方面，WANG等[12]提出將光聲信號進(jìn)行逆卷積的方法去除探測器脈沖響應(yīng)對探測光聲信號的影響，YANG等[13-14]成功地將小角度濾波反投影應(yīng)用于多元線性陣列探測技術(shù)進(jìn)行圖像重建，使圖像的分辨率得到大幅提高；在系統(tǒng)研發(fā)方面，YIN等[15]首次采用多元線性陣列探測器結(jié)合相控聚焦技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了快速的光聲信號采集；在應(yīng)用方面，YANG等[16-17]首先將光聲成像技術(shù)應(yīng)用于腦損傷的無損檢測，XIANG等[18]將光聲成像引入光動力治療中對血管損傷的檢測，YIN等[19]將光聲成像和雙環(huán)檢測系統(tǒng)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了血氧飽和度的定點(diǎn)連續(xù)實(shí)時檢測，2010年以來該課題組將預(yù)臨床光聲內(nèi)窺鏡系統(tǒng)用于離體腸癌組織以及正常腸組織的甄別[20]，發(fā)展了基于掃描振鏡的光聲顯微系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了光學(xué)分辨率的光聲成像，在國際上首次提出了光聲成像檢測生物組織粘彈性的新方法[21-23]．目前，課題組利用光聲粘彈成像方法開展識別易損動脈粥樣硬化斑塊的應(yīng)用研究；發(fā)展了基于功能納米探針的光聲成像——光聲分子成像，可以在活體層面對病理過程進(jìn)行分子水平的定性和定量研究，將為實(shí)現(xiàn)目標(biāo)疾病的早期診斷提供強(qiáng)大的技術(shù)支持[24-28]；進(jìn)一步發(fā)展了微型多光譜光聲內(nèi)窺成像系統(tǒng)，該系統(tǒng)用于檢測心腦血管疾病，已經(jīng)在動物模型中開展實(shí)驗(yàn)研究，取得重大研究成果[29]，內(nèi)窺光聲成像系統(tǒng)目前已經(jīng)開始著手臨床研究．此外，華南師范大學(xué)唐志列教授研究小組[30]、福建師范大學(xué)的李暉教授研究小組[31]、天津大學(xué)的姚建全院士研究小組[32]、南開大學(xué)的方暉教授研究小組以及中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的宋亮博士研究小組也在開展光聲成像技術(shù)研究[33-35]．

本文從光聲成像技術(shù)的基本原理出發(fā)，簡單介紹光聲成像的研究熱點(diǎn)問題，包括光聲顯微成像技術(shù)、光聲粘彈成像成像技術(shù)、光聲內(nèi)窺成像技術(shù)、光聲分子功能成像及光聲多模態(tài)成像,并展望了光聲成像技術(shù)的未來發(fā)展方向及亟待解決的問題．

1光聲成像技術(shù)的原理

脈沖激光照射生物組織時，位于組織體內(nèi)的吸收體吸收脈沖光能量，產(chǎn)生瞬時升溫并膨脹，產(chǎn)生超聲波．這時位于組織體表面的超聲探測器可以接收到這些外傳的超聲波，并根據(jù)探測到的光聲信號來重建組織內(nèi)光能量吸收分布的圖像[12-15](圖 1)．該方法有機(jī)地結(jié)合了光學(xué)成像和聲學(xué)成像的特點(diǎn)，可提供深層組織高分辨率和高對比度的組織斷層圖像，通過光聲成像得到高分辨率和高對比度的組織圖像，從原理上避開了光散射的影響，突破了高分辨率光學(xué)成像深度“軟極限”(約1 mm)，可實(shí)現(xiàn)50 mm的深層活體內(nèi)組織成像．因此，光聲成像必將帶來生物醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的一次革新．光聲成像技術(shù)引起了眾多研究者的關(guān)注，成為近年來醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)．

光聲成像將光學(xué)成像和超聲成像的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，一方面，在光聲成像中用來重建圖像的信號是超聲信號，生理組織對超聲信號的散射要比對光信號的散射低2～3個數(shù)量級，因此可提供較深的成像深度和較高的空間分辨率；另一方面，相比純超聲成像，光聲圖像中不同組織間的光學(xué)對比度較高．與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相比，光聲成像具有如下特點(diǎn)：(1)光聲成像能夠?qū)崿F(xiàn)高特異性光譜組織的選擇激發(fā)，不僅可以反映組織結(jié)構(gòu)特征，更能夠?qū)崿F(xiàn)功能成像，開創(chuàng)一種有別于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的新成像方法與技術(shù)手段．(2)光聲成像結(jié)合了光學(xué)成像和聲學(xué)成像的優(yōu)點(diǎn)，可突破激光共聚焦顯微成像、雙光子激發(fā)顯微成像、光學(xué)弱相干層析成像等高分辨率光學(xué)成像深度“軟”極限(約1 mm)；另一方面，擁有更高的分辨率，其圖像分辨率可達(dá)到亞微米、微米量級，可實(shí)現(xiàn)高分辨率的分子成像．(3)光聲成像是一種非入侵、非電離的無損傷的成像技術(shù)．因此，無損光聲成像作為一種新興的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)在一定深度下獲得足夠高的分辨率和圖像對比度，圖像傳遞的信息量大，可以提供形態(tài)及功能信息，將在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景．

圖1　光聲信號激發(fā)與探測(A)和光聲成像實(shí)現(xiàn)過程示意圖(B)

2光聲成像模式

目前光聲成像技術(shù)主要集中在以下幾個方面：光聲顯微成像、光聲粘彈成像、光聲內(nèi)窺成像、光聲分子功能成像及光聲多模態(tài)聯(lián)合成像技術(shù)．

2.1光聲顯微成像

光聲顯微成像技術(shù)是光聲成像技術(shù)的重要組成部分[21,36]，其原理圖如圖2所示．光聲顯微成像結(jié)合了純光學(xué)成像高對比度特性和純超聲成像高穿透深度特性的優(yōu)點(diǎn)，從原理上避開了光散射的影響，可以提供高分辨率和高對比度的組織成像．與常用的純光學(xué)高分辨顯微成像技術(shù)，如激光共聚焦顯微成像、雙光子激發(fā)顯微成像、光學(xué)干層析成像等相比，光聲顯微成像分辨率可達(dá)到微米甚至亞微米,成像深度達(dá)到1～2 mm，成像深度/分辨率達(dá)到100以上．光聲顯微鏡可直接成像黑色素、血色素等人體內(nèi)源性分子，無需引進(jìn)外源性染料分子或者其他造影劑．

圖2　光聲顯微成像系統(tǒng)[21]1

2.2光聲粘彈成像

生物組織的粘彈性在很大程度上依賴于組織的分子構(gòu)成以及這些分子構(gòu)成塊在宏觀、微觀上的組織形式．光聲粘彈成像作為一種新的成像方法，其成像原理圖如圖3所示[22-23]．光聲粘彈成像通過檢測光聲激發(fā)與光聲信號產(chǎn)生過程中的相位延遲來獲取有關(guān)組織的粘彈性信息進(jìn)行成像，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)的光聲成像不能提供組織粘彈特性的不足．生物組織粘彈特性的研究引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，如正常細(xì)胞比癌細(xì)胞以及藥物作用的癌細(xì)胞的粘彈性系數(shù)均有明顯差異.光聲粘彈成像以相位作為對比度，反應(yīng)的是力學(xué)特性信息；光聲吸收成像以光聲信號幅值作為對比度，反映的是結(jié)構(gòu)形態(tài)信息.2種成像模式結(jié)合互補(bǔ)檢測可以提高檢測的準(zhǔn)確性和完整性，具有很大的臨床應(yīng)用前景．

圖3　光聲粘彈成像系統(tǒng)[23]2565

2.3光聲內(nèi)窺成像

光聲內(nèi)窺成像技術(shù)將會成為光聲成像技術(shù)的主要發(fā)展方向[29],將主要用于心腦血管疾病中易損斑塊的早期檢測與診斷以及胃腸癌診斷方面，血管內(nèi)光聲成像系統(tǒng)結(jié)構(gòu)見圖4．大量研究證明，易損斑塊破裂是急性心腦血管事件的主要發(fā)病機(jī)制，約70%的致命性急性心肌梗塞和冠心病猝死都由其引起．易損斑塊就像體內(nèi)的定時炸彈，會導(dǎo)致健康人在毫無征兆的情況下突然死亡．因此，在易損斑塊發(fā)展早期對其進(jìn)行識別是心腦血管界面臨的核心挑戰(zhàn)．

現(xiàn)有的易損斑塊影像識別手段如CT、MRI及IVUS等雖然具備各自的優(yōu)勢，但依然無法滿足對易損斑塊研究的需要．光聲血管內(nèi)窺成像針對現(xiàn)有斑塊組分成像方法與技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足，可有效顯示斑塊微細(xì)結(jié)構(gòu)，定量分析膠原、脂質(zhì)和纖維的相對與絕對含量，為斑塊組織成分的精確識別和易損性的早期判斷提供新的高特異性、敏感性和高分辨的在體檢測方法．

2.4光聲分子成像

光聲成像技術(shù)與分子標(biāo)記技術(shù)結(jié)合是光聲成像發(fā)展的一個新方向——光聲分子成像．光聲分子成像有望在活體層面實(shí)現(xiàn)分子水平的病理成像[25,37-38]，可使疾病的診斷水平提前至分子異常階段，可在體內(nèi)直接觀察疾病的起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列過程，并觀察疾病的基因、分子水平異常變化和特征,是一種非侵入性診斷疾病的方法．光聲分子成像的基本思想是將靶向分子特異性抗體或配體連接到光聲造影劑表面構(gòu)成具有靶向性光聲探針，依靠抗原-抗體或配體-受體之間的特異性結(jié)合，使光聲探針主動結(jié)合到病變組織特異分子位置，從而實(shí)現(xiàn)特異性光聲分子成像．光聲分子成像技術(shù)的關(guān)鍵在于構(gòu)建高光-聲轉(zhuǎn)化效率的探針．結(jié)合分子標(biāo)記技術(shù)，再對檢測目標(biāo)物分子實(shí)現(xiàn)選擇性激發(fā)，顯著提高目標(biāo)分子和正常組織的選擇性光吸收差異，提高激發(fā)效率和光聲強(qiáng)度，從而提高光聲成像的對比度和分辨率，實(shí)現(xiàn)高靈敏度、高選擇性的光聲分子成像．光聲分子成像技術(shù)將為分子影像技術(shù)研究開辟一條全新的途徑，可望在細(xì)胞與分子水平對病變組織的改變進(jìn)行觀察和分析，并得出早期診斷信息．

圖4　血管內(nèi)光聲成像系統(tǒng)示意圖

2.5光聲與多模態(tài)聯(lián)合成像

光聲與其他成像方法結(jié)合實(shí)現(xiàn)多模態(tài)聯(lián)合成像，是光聲成像向縱深發(fā)展的一個重要方向[39-41]．光聲與多模態(tài)聯(lián)合成像可同時進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能成像，為腫瘤診斷等生理、病理檢測提供最佳的靈敏度和特異性．多模態(tài)成像技術(shù)將不同的成像模態(tài)集成到同一個成像系統(tǒng)，由于每一種成像模態(tài)(X光、超聲、MRI和PET等)都有基于特定物質(zhì)波和人體相互作用的規(guī)律，基于這些不同規(guī)律研制的成像技術(shù)和設(shè)備觀測人體時得到的人體的信息也就不完全相同．可見，光聲成像與多模態(tài)聯(lián)合成像是目前生物醫(yī)學(xué)成像的發(fā)展趨勢．此外，光聲成像反映的光吸收率，在理論上能與測量散射、熒光和偏振的光學(xué)成像技術(shù)相融合，可形成一套集組織結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)分子功能成像于一體的活體高分辨深度層析成像系統(tǒng)，也有待進(jìn)一步深入研究．

3光聲成像技術(shù)在醫(yī)學(xué)的應(yīng)用

光聲斷層成像清晰地探測到活體小鼠腦血管分布，根據(jù)血容量、血流、血氧等參數(shù)反映了腦功能信息(圖 5)[16-17]，光聲成像技術(shù)將為腦功能研究提供新的技術(shù)手段．基于光聲成像反映光吸收的特性，研究者發(fā)展了多波長光聲成像技術(shù)并且應(yīng)用于腫瘤成像，獲得高分辨率的腫瘤新生血管的形態(tài)學(xué)信息、由血氧飽和度反映的腫瘤代謝信息．光聲成像技術(shù)為腫瘤的早期診斷與治療監(jiān)控提供了強(qiáng)大的技術(shù)支持．多波長光聲成像在檢測活體深層熒光蛋白表達(dá)以及基因活性方面取得令人振奮的效果，多波長內(nèi)窺光聲成像針對動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行檢測，通過光譜解析獲得了動脈粥樣硬化斑塊組分信息，為光聲內(nèi)窺成像應(yīng)用于心腦血管疾病檢測奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[29](圖 6)．

A～F分別為小鼠損傷后第1、3、5、7、9、11天的腦部皮層血管光聲重建圖像；G為損傷恢復(fù)后小鼠腦部解剖照片．

圖5光聲腦部損傷恢復(fù)過程的連續(xù)監(jiān)控成像[16]3

Figure 5Continuous monitoring and imaging of the recovery process of photoacoustic brain injury[16]3

A，C，E和G 分別為0、5、10、15周的脂質(zhì)相對濃度地圖；B，D，F(xiàn)和H 為對應(yīng)的油紅O染色結(jié)果．

圖6血管內(nèi)光聲斷層成像監(jiān)控動脈粥樣硬化發(fā)展過程[29]386

Figure 6Developing process of lipid accumulating and arterial wall remodeling in relation to the duration of high-fat diet monitored by IVPAT and histology[29]386

隨著光聲顯微鏡的出現(xiàn)，光聲成像發(fā)展到了一個新的階段．光聲顯微鏡將橫向分辨率提高了一個數(shù)量級(達(dá)到45 μm)．利用多波長光聲顯微成像技術(shù)不僅可以獲得高分辨率黑色素瘤的實(shí)體和周圍微血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)圖像(圖7)，還可以得到活體動物的血氧飽和度信息．亞波長光學(xué)分辨率光聲顯微鏡的出現(xiàn)將光聲成像技術(shù)的分辨率提高到前所未有的高度(221 nm)．光學(xué)分辨率的光聲顯微鏡可以輕而易舉地對黑色素瘤細(xì)胞和血紅細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞成像．光聲納米探針的發(fā)展為光聲成像增添了活力．基于外源光聲納米探針，研究者們發(fā)展了光聲分子成像和光聲治療．光聲分子成像實(shí)現(xiàn)了在磁環(huán)境中對在血液中循環(huán)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行探測以確定腫瘤細(xì)胞是否轉(zhuǎn)移，最后發(fā)展成了光聲流式細(xì)胞儀．光聲治療利用光聲納米探針的光聲效應(yīng)來選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，開創(chuàng)了一種選擇性好、無副作用的腫瘤治療方法．

作為新一代的無損醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，光聲成像可以無標(biāo)記地對單個細(xì)胞成像、對血管形態(tài)的高分辨成像、對不同組織的成分進(jìn)行解析和對血液參數(shù)高特異性的功能檢測，實(shí)現(xiàn)了從細(xì)胞到組織結(jié)構(gòu)的多尺度示蹤及功能成像，可用于研究動物體腦功能、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和腫瘤形態(tài)結(jié)構(gòu)，生理、病理特征，血流異常、藥物代謝功能、深層熒光蛋白表達(dá)、基因活性等方面的內(nèi)容，并為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域提供了重要研究及監(jiān)測手段，具有良好的發(fā)展前景和廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力．預(yù)測光聲成像技術(shù)將會引起基礎(chǔ)生命科學(xué)以及臨床醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的變革．

圖7　血管光聲圖像(A)和血管直徑統(tǒng)計比較(B)[42]

4展望

光聲成像技術(shù)結(jié)合了光學(xué)成像高對比度特性和超聲成像高穿透深度特性的優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)中具有廣闊的應(yīng)用前景．目前光聲成像已經(jīng)顯示了一個最重要的應(yīng)用點(diǎn)：光聲血管成像．光聲血管成像可以應(yīng)用到心腦血管疾病檢測，如斑塊組分的光聲成像識別；腦功能成像以及腫瘤早期檢測和治療監(jiān)控．在斑塊組分識別方面，光聲成像可望取代OCT，作為IVUS的有力補(bǔ)充．腫瘤早期檢測方面，光聲成像是乳腺X射線照相術(shù)有益的補(bǔ)充，前哨淋巴腺成像將是利用光聲成像檢測腫瘤轉(zhuǎn)移較為合適的應(yīng)用對象．光聲成像還能夠提供大腦的結(jié)構(gòu)和功能成像，而且它們是廉價的、高分辨率、實(shí)時成像系統(tǒng)，甚至可以做成病床邊的便攜式儀器．此外作為光聲成像的擴(kuò)展，射頻誘導(dǎo)的熱聲成像是一種能夠?qū)崿F(xiàn)更高成像深度的成像模式．光聲成像與分子標(biāo)記技術(shù)相結(jié)合，可靶向性定位重大疾病的特征分子，將有可能實(shí)現(xiàn)對重大疾病的早期特異性檢測，具有良好的發(fā)展前景和廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力．

光聲成像技術(shù)的發(fā)展雖然已日趨完善，但依然面臨大量的難題．如:在光聲顯微成像方面，如何提高光聲顯微成像的成像速度使其更加適應(yīng)臨床診斷及檢測，發(fā)展非接觸式光聲顯微成像技術(shù)使其更加方便實(shí)際應(yīng)用；在光聲粘彈成像方面，如何提高粘彈成像的檢測靈敏度及準(zhǔn)確度，開發(fā)內(nèi)窺式粘彈成像技術(shù)提供心血管疾病檢測的新方法；在內(nèi)窺成像方面，如何解決血管內(nèi)血液對光聲成像的影響問題及脈沖激光能量的控制與斑塊破裂風(fēng)險評估問題等等．隨著技術(shù)的不斷發(fā)展及研究的不斷深入,這些問題都將能有所突破與改善．

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【中文責(zé)編：莊曉瓊 英文責(zé)編：肖菁】

Progress on Photoacoustic Imaging and Its Biomedical Application

ZENG Lizhang, YANG Sihua*, XING Da

(MOE Key Laboratory of Laser Life Science and Institute of Laser Life Science,College of Biophotonics, South China Normal University, Guangzhou 510631, China)

Abstract：Photoacoustic imaging (PAI) is a kind of nondestructive biomedical imaging technology with wide application prospect. It overcomes the optical diffusion limit and provides deeper tissue imaging with high spatial resolution by integrating high selectivity of optical imaging with deep penetrating of ultrasonic imaging. PAI has potential for clinical application. Recently, PAI technology is developed fastly in methodology and medical applications.The principle and development status of PAI are described in this paper. Finally, the advantages of the PAI are summarized, and the application prospects of PAI in biomedical field are discussed.

Key words：photoacoustic imaging; high spatial resolution; biomedical

收稿日期：2016-01-12《華南師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)》網(wǎng)址：http://journal.scnu.edu.cn/n

基金項(xiàng)目：國家科技部重點(diǎn)基礎(chǔ)研究973計劃項(xiàng)目(2011CB910402，2010CB732602)；教育部“長江學(xué)者與創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計劃”項(xiàng)目(IRT0829)

*通訊作者:楊思華，研究員，Email：yangsh@scnu.edu.cn.

中圖分類號：O439

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號:1000-5463(2016)01-0009-07