新型綠色Knoevenagel反應(yīng)進展

巴飛非 王洪國 廖克儉

摘 要：Knoevenagel反應(yīng)在有機化學(xué)中是很重要的一類縮合反應(yīng)，能夠在活潑亞甲基和羰基之間脫水形成碳碳雙鍵，廣泛應(yīng)用于合成以及一鍋法串聯(lián)反應(yīng)，在過去一直是有機化學(xué)家研究的熱點。發(fā)展至今，很多關(guān)于Knoevenagel反應(yīng)的研究都已經(jīng)打破了傳統(tǒng)有機化學(xué)的實驗形式和反應(yīng)條件。針對最近新發(fā)展的，符合綠色化學(xué)要求的新型Knoevenagel反應(yīng)進行簡單介紹。

關(guān) 鍵 詞：Knoevenagel反應(yīng)；綠色化學(xué)；串聯(lián)反應(yīng)

中圖分類號：TQ 241 文獻標識碼： A 文章編號： 1671-0460（2016）08-1943-04

Abstract： Knoevenagel reaction is a very important condensation reaction in organic chemistry， carbon-carbon double bonds can be formed between active methylene and carbonyl by the reaction， so it is widely used in one-pot tandem synthesis reactions， and has been a research hotspot. Today， a lot of researches about Knoevenagel reaction have broken the traditional form of organic chemistry experiments and reaction conditions. In this paper， new Knoevenagel reactions in line with the requirements of green chemistry were introduced.

Key words： Knoevenagel reaction； green chemistry； tandem reaction

Knoevenagel反應(yīng)是有機化學(xué)中最經(jīng)典的人名反應(yīng)之一，是指含有活潑亞甲基的化合物與羰基形成碳碳雙鍵的反應(yīng)。有關(guān)這個反應(yīng)的最早報道，一般認為是Knoevenagel在1894年于Ber. Dtsch. Chem. Ges.發(fā)表的甲醛與丙二酸二乙酯或苯甲酰乙酯在乙基胺的催化下，形成亞甲叉丙二酸二乙酯或亞甲叉苯甲酰乙酯[1]。后來Knoevenagel又在上述工作的基礎(chǔ)上進一步發(fā)現(xiàn)，當反應(yīng)在低溫冷凍的條件下， 1：1當量的反應(yīng)會得到烯烴，這就是現(xiàn)在Knoevenagel反應(yīng)最主要的形式（圖 1）[2]。

Knoevenagel在設(shè)計了一系列的中間體捕獲實驗之后，推測出了可能的機理（圖 2a）[3]。底物醛4和催化劑胺5形成胺縮醛6，而乙酰乙酸乙酯2在堿的作用下取代其中一個胺后得到7，另一分子胺發(fā)生類似Hoffman消除得到烯烴產(chǎn)物8。但Hann和Lapworth在發(fā)現(xiàn)吡啶也能作為催化劑時，提出了另一種機理（圖 2b）[3]。堿催化劑首先攫取活潑亞甲基的一個氫形成碳負離子10或者烯醇負離子，之后負離子對羰基進攻得到氧負離子11，之后β消除失一個氫氧根負離子，幫助季銨鹽9返回胺，脫水完成催化循環(huán)。后來學(xué)者認為當采用一級胺、二級胺時主要按Knoevenagel機理進行，采用三級胺時按Hann-Lapworth機理進行。

從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，Knoevenagel反應(yīng)經(jīng)過很多的優(yōu)化與改進，現(xiàn)在發(fā)展得已經(jīng)很成熟，在全合成[4]以及化學(xué)工業(yè)[5]中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，并且衍生出了一些列基于Knoevenagel反應(yīng)的串聯(lián)反應(yīng)[6]。有機化學(xué)的發(fā)展已經(jīng)由開始的探索發(fā)現(xiàn)部分得轉(zhuǎn)偏向了對原有技術(shù)的精進與改良，對化學(xué)反應(yīng)的效率、環(huán)境影響以及工業(yè)化潛力都提出了更高的要求，Knoevenagel反應(yīng)也如此。在傳統(tǒng)Knoevenagel反應(yīng)的基礎(chǔ)上，化學(xué)家門通過各種新穎的方式，對原來的反應(yīng)進行優(yōu)化，得到更符合現(xiàn)代化學(xué)要求的新型Knoevenagel反應(yīng)。本文嘗試對新發(fā)展的綠色環(huán)保Knoevenagel反應(yīng)方法進行綜述，主要包括離子液體作為溶劑的Knoevenagel反應(yīng)、水相Knoevenagel反應(yīng)、無溶劑Knoevenagel反應(yīng)以及生物催化Knoevenagel反應(yīng)。

1 離子液體作為溶劑的Knoevenagel 反應(yīng)

離子液體是指全部由離子組成的液體，而用作有機反應(yīng)溶劑的，一般是指在室溫下即呈液體的離子液體[7]。這種離子液體之間存在由正負電荷之間的庫侖力，而當離子半徑增大電荷分散導(dǎo)致庫侖力減小，因此在足夠大的條件下在室溫即可融化，許多有機反應(yīng)在這種溶劑中可以順利進行。

2006年Brindaban小組報道了氫氧化1-丁基-3-甲基咪唑離子液體12作為溶劑的Knoevenagel縮合反應(yīng)（圖 3a）[8]。這種離子液體的陰離子是氫氧根，這個溶劑體系呈堿性，因此能夠促進Knoevenagel縮合反應(yīng)的進行。這種離子液體促進的Knoevenagel反應(yīng)普適性很好，反應(yīng)時間短，并且這個體系也能促進脂肪醛與丙二酸二乙酯進行縮合，這是一般試劑做不到的。在Brindaban報道的Knoevenagel反應(yīng)中嘗試了33組不同的底物，產(chǎn)率良好到優(yōu)秀，又進一步嘗試了Knoevenagel-酯交換串聯(lián)合成取代香豆素的反應(yīng)（圖 3b），產(chǎn)率也是良好到優(yōu)秀。

Dong的課題組在2010年發(fā)表了以胍鹽為核心的離子液體作為溶劑的，Knoevenagel-Michael- Hydrolysis串聯(lián)制備多取代苯的方法（圖 4）[9]。經(jīng)過一系列的優(yōu)化，胍鹽13作為溶劑在60oC為最佳的反應(yīng)條件，嘗試了26種不同的底物組合均有中等到良好的收率，其中也包括硝基乙腈這種Henry反應(yīng)類型底物。

離子液體作為溶劑最顯著的特點就是低揮發(fā)性和不可燃，這相比于傳統(tǒng)的有機溶劑具有很大的優(yōu)勢，從環(huán)保和安全性方面都有很大的提升。但是離子液體有一個共性，對空氣中的濕度敏感，而且離子液體中少量的雜質(zhì)就會對整體的性能產(chǎn)生很大的影響，這一點會在實際操作和應(yīng)用中帶來很多不便。

2 水相Knoevenagel反應(yīng)

水是最常見的液體溶劑，被Green Chemistry評為最環(huán)境友好的溶劑[10]。但是在有機化學(xué)反應(yīng)中，很多都對水敏感，而且有機物在水相中溶解度一般不好，不利于反應(yīng)進行。Knoevenagel反應(yīng)在過程中需要脫除一分子水，水作為溶劑在一定程度上也會抑制反應(yīng)。但是化學(xué)家一直在努力實現(xiàn)水相中的Knoevenagel反應(yīng)。

Bigi小組在2001年發(fā)表了水相中無需催化的麥氏酸15和一系列醛的Knoevenagel縮合反應(yīng)（圖 5）[11]。作者將二氧六環(huán)、甲苯、乙醇和水進行對比，結(jié)果水的效果最好，并且沒有后續(xù)Michael加成的產(chǎn)物，可控得停留在了Knoevenagel反應(yīng)的這一步。作者對7種不同的醛進行了嘗試，產(chǎn)率中等到優(yōu)秀。

Atmakur小組利用官能團輔助分離的策略實現(xiàn)了水溶劑中一鍋四組分的Knoevenagel-Michael串聯(lián)重排反應(yīng)（圖 6）[12]。底物仍采用麥氏酸15，活潑亞甲基化合物為丙二腈14，和一系列醛反應(yīng)，加入NCS促進四氫吡喃重排，得到二氫呋喃的衍生物。這個反應(yīng)最特別之處在于利用了底物和產(chǎn)物在水中的溶解性不同，在反應(yīng)結(jié)束之后，僅需通過簡單的過濾、洗滌就能得到純的產(chǎn)品，在分離上很簡便。底物麥氏酸溶于水，醛、丙二腈在加熱條件下都是液體，而產(chǎn)生的副產(chǎn)品丁二酰亞胺溶于水，反應(yīng)結(jié)束后只有產(chǎn)物析出，廢料都溶于水，極易分離。

水是最環(huán)境友好的溶劑，由于有機物在水中的溶解性以及對敏感而限制了其作為有機反應(yīng)的溶劑。經(jīng)過科學(xué)家的努力，不僅Knoevenagel反應(yīng)能在水中實現(xiàn)，一些傳統(tǒng)的金屬有機反應(yīng)，也能在水中實現(xiàn)，這是對綠色有機化學(xué)極大的發(fā)展。

3 無溶劑的Knoevenagel反應(yīng)

有機化學(xué)轉(zhuǎn)換中，一般都需要溶劑來溶解反應(yīng)物，使反應(yīng)物處在同一相混合均勻，有利于反應(yīng)的進行。雖然溶劑對于反應(yīng)有著很重要的作用，但是在轉(zhuǎn)化之后溶劑又變成廢物，對于廢棄溶劑的處理也是在生產(chǎn)過程中很重要的很重要的環(huán)節(jié)，處理不當很容易造成污染甚至發(fā)生危險。而無溶劑的反應(yīng)就能克服這一缺點。

Gora課題組在2009年發(fā)表了無溶劑的丙二腈14和與羰基在甲基磺酸17和嗎啉18催化下的Knoevenagel反應(yīng)（圖 7）[13]。這個反應(yīng)利用丙二腈14在加熱條件下會融化成液體，從而使反應(yīng)物和催化劑有充分的接觸完成反應(yīng)。作者在嘗試了11種孤立酮以及7種共軛的酮，其中孤立的酮比共軛的酮產(chǎn)率高，可能是由于羰基上電荷較為集中有利于縮合的進行。

Mase等人在2009年發(fā)表了氨基甲酸鹽催化的無溶劑Knoevenagel反應(yīng)（圖 8）[14]。作者優(yōu)化了一系列的氨基甲酸銨鹽，最終確定環(huán)己基氨基甲酸環(huán)己銨鹽19為最優(yōu)的催化劑，反應(yīng)溫度為室溫，條件溫和。在和傳統(tǒng)的環(huán)己胺對比中，催化劑19產(chǎn)率明顯較高。作者嘗試了10種芳香醛和6種活潑亞甲基化合物，產(chǎn)率從一般到優(yōu)秀。不對稱的活潑亞甲基化合物也被用于這個反應(yīng)，結(jié)果得到?jīng)]有區(qū)域選擇性的混合物。這個反應(yīng)的機理是催化劑19與芳香醛發(fā)生交換生成芳基亞胺鹽，亞胺鹽接受活潑亞甲基進攻最終得到產(chǎn)物。

無溶劑Knoevenagel反應(yīng)有著不需要溶劑的明顯優(yōu)勢，極大減少了有機化合物轉(zhuǎn)換之中的廢物排放。但是無溶劑Knoevenagel反應(yīng)也存在明顯的問題，在反應(yīng)結(jié)束后對于產(chǎn)品的分離很困難的，在研究過程中仍然采用傳統(tǒng)的柱層析分離，而柱層析依然會產(chǎn)生大量的溶劑浪費和硅膠浪費，并且很難實現(xiàn)工業(yè)化，有些背離了無溶劑反應(yīng)的初衷。因此，通過更簡單的分離方式進行的無溶劑Knoevenagel反應(yīng)還有待開發(fā)和研究。

4 生物催化的Knoevenagel反應(yīng)

生物體中同樣進行著多種多樣的化學(xué)反應(yīng)，生物體里的反應(yīng)與傳統(tǒng)催化反應(yīng)有著明顯的不同，生物催化反應(yīng)具有條件溫和，高效的特點，并且生物催化的條件最接近人體，因此整個生產(chǎn)過程相比于傳統(tǒng)的有機化學(xué)更為綠色。

He的小組在2011年利用地衣形芽孢桿菌（Bacillus licheniformis）催化實現(xiàn)了Knoevenagel酯交換反應(yīng)由水楊酸合成羰基取代香豆素[15]。作者對這個反應(yīng)的溶劑、水含量、溫度以及菌的含量進行了探索，最終確定菌的最佳適用條件為DMSO：H2O = 9：1，55℃，20 mg/mL。之后對14種不同的底物進行嘗試，都得到了中等到良好的收率。而對于這種菌催化Knoevenagel反應(yīng)的具體機制以及起作用的活性物種，作者并沒有提到。生物催化作為新興領(lǐng)域，已經(jīng)成為研究的熱門，具體的作用機制以及催化活性的物種正有待開發(fā)。

5 結(jié)束語

Knoevenagel反應(yīng)從發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)經(jīng)過了100多年，從最初的發(fā)現(xiàn)一直到現(xiàn)在的新型綠色的反應(yīng)方法，可以說Knoevenagel反應(yīng)雖然經(jīng)典但歷久彌新，仍然有許多未知的方面等待科學(xué)家去發(fā)展和探索。隨著有機化學(xué)和其他科學(xué)的不斷發(fā)展，對于反應(yīng)的要求將會越來越多越來越具體，這也是Knoevenagel反應(yīng)繼續(xù)發(fā)展的方向和動力。

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