131I治療Graves’病無(wú)效和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

馬玉波， 徐 楓， 遠(yuǎn) 奇

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200011)

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131I治療Graves’病無(wú)效和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

馬玉波， 徐 楓， 遠(yuǎn) 奇

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200011)

目的 回顧性分析131I治療Graves’病(Graves’ disease， GD)后無(wú)效和復(fù)發(fā)病例的相關(guān)因素。方法 門診治療GD患者441例，其中男性128(29.0%)例，女性313(71.0%)例，平均年齡(41.7±13.3)歲。依據(jù)攝131I率公式并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)確定131I劑量，一次給藥。根據(jù)131I首次治療效果分為A組(好轉(zhuǎn)+治愈)399例(90.5%)、B組(無(wú)效+復(fù)發(fā))42例(9.5%)。對(duì)未愈或復(fù)發(fā)者，相隔3個(gè)月以上同法重復(fù)治療，直至痊愈。結(jié)束治療后隨訪1年以上，分析兩組年齡性別等相關(guān)因素的差異及臨床意義。結(jié)果 兩組在性別、年齡、24h攝131I率、自身免疫性抗體水平、甲狀腺質(zhì)量和質(zhì)地上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前A組的FT3和FT4水平明顯高于B組(t=2.5084和2.1303，P<0.01)；A、B兩組病程分別為(70.5±64.1)和(120.9±114.4)個(gè)月(t=-2.7274，P<0.01)；兩組抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs, ATD)治療時(shí)間分別為(28.7±22.6)和(61.1±54.9)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.0017，P<0.01)；兩組晚發(fā)甲狀腺功能減退分別為201例(50.4%)和21例(50.0%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0134，P>0.05)。病程和ATD治療時(shí)間與累計(jì)首次治愈率都呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。結(jié)論 病程長(zhǎng)、ATD治療時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致甲狀腺對(duì)131I的敏感性下降，可能是131I治療GD無(wú)效和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵影響因素。

131I； Grave’s病； 抗甲狀腺藥物； 療效

在131I治療Graves’病(Graves’ disease, GD)應(yīng)用中，即使治療過(guò)程很規(guī)范，仍然會(huì)有部分病例無(wú)效或復(fù)發(fā)[1-2]，需要重復(fù)或追加治療才能痊愈。那么導(dǎo)致無(wú)效或復(fù)發(fā)的原因或影響因素是什么？本研究回顧性分析441例131I治療GD病例，并按“有效和痊愈”、“無(wú)效和復(fù)發(fā)”兩類效果分成兩組統(tǒng)計(jì)，分析了兩組患者的性別、年齡、病程等相關(guān)因素和療效差異，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院門診131I治療GD患者441例。其中男性128(29.0%)例，女性313(71%)例，年齡11～84歲，平均年齡(41.7±13.3)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)按文獻(xiàn)[3]明確，通過(guò)甲狀腺核素顯像和(或)甲狀腺超聲，排除合并甲狀腺結(jié)節(jié)和高功能腺瘤性甲亢。

1.2 劑量確定方法

按文獻(xiàn)[3]采用計(jì)算劑量法：131I活度(劑量)=(每克甲狀腺所需活度×甲狀腺質(zhì)量)/24h攝131I率。公式中“每克甲狀腺所需活度”(即劑量率，也稱計(jì)劃量，通常范圍是70～120μCi/g)和最終治療劑量，根據(jù)個(gè)體情況和醫(yī)師個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)選擇確定，如年齡大、病情重、病程長(zhǎng)、ATD治療時(shí)間長(zhǎng)、甲狀腺質(zhì)地硬、攝131I率高峰前移等，需要適當(dāng)增加劑量率，反之減少，增減幅度大約為20%左右，最大不超過(guò)120μCi/g。甲狀腺質(zhì)量通過(guò)觸診經(jīng)驗(yàn)估計(jì)(由10年以上甲亢131I治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成)。

1.3 治療前準(zhǔn)備

治療前停用ATD，停藥時(shí)間1～90d，平均(22.8±20.2)d。忌富碘飲食，測(cè)定攝131I率、激素和抗體水平。其中，激素為游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine， FT3)和游離甲狀腺素(free thyroxin， FT4)；抗體為抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody， TGAb)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody， TPOAb)和促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody， TRAb)。進(jìn)行甲狀腺核素顯像和/或甲狀腺超聲。

1.4131I治療和隨訪

一次性口服，首次治療有效但未愈、無(wú)效或復(fù)發(fā)者，相隔3個(gè)月以上同法重復(fù)治療，直至治愈。治療結(jié)束后2～3個(gè)月隨訪療效和復(fù)查(包括癥狀體征、甲狀腺激素和自身抗體水平)1次，持續(xù)1年以上。

1.5 療效判定及分組

按標(biāo)準(zhǔn)[3]分為治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效、復(fù)發(fā)、甲狀腺功能減退(指晚發(fā)甲狀腺功能減退，即治療結(jié)束后1年以上出現(xiàn)的甲狀腺功能減退，或早發(fā)甲狀腺功能減退持續(xù)到1年以后)。晚發(fā)甲狀腺功能減退視為治愈。好轉(zhuǎn)和復(fù)發(fā)都屬未愈，需要重復(fù)或追加治療。

將患者按首次治療療效分為A組(好轉(zhuǎn)+治愈)和B組(無(wú)效+復(fù)發(fā))，分析兩組的性別、年齡、病程等相關(guān)因素和療效差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組相關(guān)因素和療效分析

B組(無(wú)效+復(fù)發(fā))僅占9.5%，它們的病程和ATD治療時(shí)間較A組(好轉(zhuǎn)+治愈)明顯偏長(zhǎng)，而激素水平卻偏低；最終治療總次數(shù)和總劑量明顯高于A組。兩組早發(fā)甲狀腺功能減退差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但晚發(fā)甲狀腺功能減退和末次治愈時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組其他相關(guān)因素的差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組相關(guān)因素和療效分析

項(xiàng)目A組B組合計(jì)χ2/t值P值相關(guān)因素 例數(shù)/[n(%)]399(90.5)42(9.5)441(100)—— 男性/[n(%)]112(28.1)16(35.7)128(29.0)1.3992>0.05 平均年齡/歲41.6±13.442.7±12.441.7±13.3-0.4972>0.05 病程/個(gè)月70.5±64.1120.9±114.484.2±75.5-2.7274<0.01 ATD治療時(shí)間/個(gè)月28.7±22.661.1±54.933.7±26.1-4.0017<0.01 ATD停藥時(shí)間/d22.3±20.127.2±24.322.8±20.2-0.8604>0.05 24h攝131I率/%73.5±11.568.9±12.673.0±11.71.6809>0.05 6h/24h攝131I率比值0.8±0.20.8±0.10.8±0.20.1357>0.05 治療前FT3/(pg·ml-1)17.3±13.911.9±8.216.8±13.52.5084<0.01 治療前FT4/(ng·L-1)47.2±31.336.9±20.146.2±30.52.1303<0.01 治療前TGAb/(IU·L-1)740.8±351.0706.1±376.0734.5±352.40.1357>0.05 治療前TPOAb/(IU·L-1)419.1±320.6368.0±351.7414.4±323.30.6967>0.05 治療前TRAb/(IU·L-1)21.9±20.617.2±16.321.4±20.10.9201>0.05 甲狀腺質(zhì)量/g74.1±27.981.9±36.074.9±28.8-1.6713>0.05 甲狀腺質(zhì)地1.8±0.61.9±0.51.8±0.6-0.3537>0.05 首次131I活度/MBq277.5±133.2288.6±170.2277.5±136.9-0.5279>0.05 活度質(zhì)量比/(MBq·g-1)3.8±1.23.6±1.03.8±1.21.2419>0.05療效 首次治療痊愈例數(shù)(%)351(88.0)—351(88.0)—— 首次早發(fā)甲狀腺功能減退例數(shù)(%)155(38.8)5(11.9)160(36.3)10.7948<0.01 痊愈時(shí)總治療次數(shù)1.2±0.52.3±0.61.3±0.6-13.1469<0.01 累計(jì)131I總劑量/MBq325.6±247.9677.1±321.9358.9±273.8-8.5714<0.01 末次治療痊愈時(shí)間/個(gè)月5.3±5.45.5±4.05.4±5.2-0.1948>0.05 痊愈后晚發(fā)甲狀腺功能減退數(shù)/%201(50.4)21(50.0)222(50.3)0.0134>0.05

ATD停藥時(shí)間超過(guò)3個(gè)月者均以90d計(jì)；按軟、中、硬分別賦予參數(shù)1、2、3量化統(tǒng)計(jì)；對(duì)于重復(fù)治療病例，“治愈時(shí)間”指末次治療到痊愈時(shí)間

2.2 病程和ATD治療時(shí)間與治愈率相關(guān)分析

分別將病程和ATD治療時(shí)間為橫坐標(biāo)，以累計(jì)首次治愈率為縱坐標(biāo)，做散點(diǎn)圖并進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果顯示，病程和ATD治療時(shí)間與累計(jì)首次治愈率都呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)，見圖1。

圖1 病程和ATD治療時(shí)間與累計(jì)首次治愈率散點(diǎn)圖

3 討 論

放射性131I治療可根治GD[3]，但其臨床效果也受較多因素影響[4]。本研究中，兩組的年齡、性別和自身免疫性抗體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示它們并未系統(tǒng)影響兩組療效。其次，“24h攝131I率”和“6h/24h攝131I率比值”差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后者常預(yù)示有效半衰期縮短和療效不佳，但實(shí)際操作中會(huì)通過(guò)調(diào)整(增加)131I劑量彌補(bǔ)。甲狀腺重量和質(zhì)地同樣差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)樗鼈円鸭{入到了公式計(jì)算或修正因素中，于是兩組首次治療的131I活度和活度質(zhì)量比(MBq/g)也沒(méi)有顯著區(qū)別，表明兩組的131I活度和甲狀腺質(zhì)量大致成正比，至少?gòu)墓接?jì)算層面(外在因素)，兩組活度沒(méi)有出現(xiàn)明顯的系統(tǒng)性偏差，所以排除了B組131I劑量不足的因素。說(shuō)明在治療前確定劑量的方法掌握是規(guī)范的，因此它們不是無(wú)效或復(fù)發(fā)的主要原因，與文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]一致。

“無(wú)效+復(fù)發(fā)”組患者的病程和ATD治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于“好轉(zhuǎn)+治愈”組。這可能是導(dǎo)致無(wú)效或復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[7]，它們可反映出無(wú)效或復(fù)發(fā)的內(nèi)在因素。因?yàn)殚L(zhǎng)病程和長(zhǎng)時(shí)間ATD治療，本身就說(shuō)明病情頑固難愈，同時(shí)甲狀腺功能被ATD長(zhǎng)期抑制[6,8]甚至部分“休眠”，因此治療前該組的激素水平反而更低些，同時(shí)還可能增加組織纖維化程度，其結(jié)果是對(duì)131I輻射治療的敏感性下降[9]，或逃避131I的輻射殺傷，從而容易導(dǎo)致無(wú)效或復(fù)發(fā)，這些內(nèi)在因素可能直接導(dǎo)致了單位組織內(nèi)所受劑量需大幅提高，才能達(dá)到應(yīng)有的治愈效果。另外，治療前B組的激素水平明顯低于A組，癥狀也相對(duì)較輕，使醫(yī)師會(huì)誤認(rèn)為病情不重，反而成為減少劑量的因素，因此部分抵消了劑量率增加的效果，最終導(dǎo)致兩組治療活度和活度質(zhì)量比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但這恰好是表面的假象，是ATD長(zhǎng)期壓制的結(jié)果，事實(shí)上，恰恰此部分患者才是治療敏感性差而需要增加計(jì)劃量的病例，假象誤導(dǎo)醫(yī)師不敢冒然增加(盡管有所增加)更多的計(jì)劃量。

病程和ATD治療時(shí)間與治愈率相關(guān)性分析也充分說(shuō)明了這一現(xiàn)象。其中少數(shù)患者在首次治療后出現(xiàn)一過(guò)性早發(fā)甲狀腺功能減退(細(xì)胞敏感部分被殺傷)，但隨后那些“休眠”的細(xì)胞功能“蘇醒”而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，而蘇醒的誘因可能是停用ATD和功能自主性、自身免疫等內(nèi)在機(jī)制共同作用的結(jié)果。另外，雖然兩組早發(fā)甲狀腺功能減退不同，但兩組從末次治療到痊愈的時(shí)間和最終晚發(fā)甲狀腺功能減退的比率并無(wú)明顯不同，說(shuō)明無(wú)論早發(fā)還是晚發(fā)甲狀腺功能減退，更多都是伴隨治愈而出現(xiàn)的，尤其晚發(fā)甲狀腺功能減退是甲亢根治后的結(jié)局與歸宿，甚至與治療次數(shù)無(wú)關(guān)[10]。

研究確定劑量時(shí)考慮和照顧到了病程長(zhǎng)、病情重、ATD治療時(shí)間長(zhǎng)、甲狀腺硬度等因素的影響[11-13]，也適當(dāng)調(diào)高了部分病例的計(jì)劃量，但對(duì)其影響程度的估計(jì)可能還是不夠充分，計(jì)劃量增加的幅度仍然偏小(20%左右)，這或許是造成B組無(wú)效和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵影響因素。本研究中某些患者，治療劑量比常規(guī)公式計(jì)算劑量高出50%～100%，甚至更高。Neto等[14]報(bào)道也有類似報(bào)道，他用131I治療1例53歲男性GD患者，甲狀腺容積149ml，因緩解困難和復(fù)發(fā)，在3年內(nèi)先后分別給予555、1110、2590MBq 3次治療才痊愈，總劑量達(dá)4255MBq(115mCi)，約相當(dāng)于常規(guī)劑量的5～6倍?？梢娂谞钕賹?duì)131I的敏感性是關(guān)鍵因素。

實(shí)際工作中，首次劑量不太可能冒然施以常規(guī)計(jì)算量的5～6倍劑量，甚至增加50%以上都會(huì)非常謹(jǐn)慎。更多情況是將計(jì)劃量(劑量率)增加20%左右，即使再增加，通常不會(huì)超出70～120μCi/g 范圍。因此，無(wú)效和復(fù)發(fā)是難免的。相對(duì)不敏感的患者因重復(fù)治療，導(dǎo)致總治療次數(shù)和總劑量反而會(huì)增加。對(duì)那些激素水平稍高于正常，而病程和ATD治療時(shí)間較長(zhǎng)的患者，可能需要進(jìn)一步提高131I活度，以減少無(wú)效或復(fù)發(fā)幾率。

提高131I活度的幅度以及如何測(cè)定輻射敏感性，沒(méi)有具體量化方法，還需要進(jìn)一步研究。此外，勞累緊張、煙酒過(guò)度、富碘飲食等，也可能影響療效，本次未充分考慮，也有待更多討論。

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Factors related to failure or recurrence of patients with Graves’ disease undergoing131I

MAYu-bo,XUFeng,YUANQi

(Dept. of Nuclear Medicine, Ninth People’s Hospital, Medical School, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200011, China)

Objective To analyze the factors related to treatment failure or disease recurrence of patients with Graves’disease (GD) undergoing131I therapy. Methods Four hundred and forty one GD patients were treated by131I, including 128(29%) men and 313(71%) women, aged (41.7±13.3) years. The therapy was repeated after 3 months for patients who were not cured or had recurrence were followed up for more than one year. They were 399(90.5%) effective and cured patients (group A) and 42(9.5%) ineffective and recurrent patients (group B) after the first therapy. The factors related to treatment failure or disease recurrence were analyzed. Results There were no significant differences in gender, age, 24h thyroid131I uptake(%), level of autoantibodies before131I therapy, the mass and hardness of the thyroid and the dose of131I administrated at the first time between two groups. Compared to group A, group B had longer disease duration (70.5±64.1vs120.9±114.4 months,t=-2.7274,P<0.01) and longer anti-thyroid drugs (ATD) pretreatment (28.7±22.6 and 61.1±54.9 months,t=-4.0017,P<0.01), lower FT3and FT4levels (t=2.5084,t=2.1303,P<0.01), but no significant difference in rate of permanent hypothyroidism [50.4%(201/399)vs48.8%(21/42),χ2=0.0134,P>0.05]. Conclusion Long disease duration and long ATD pretreatment may result in131I treatment failure or disease recurrence in GD patients.

131I； Graves’ disease； Antithyroid drugs； curative effect

10.16118/j.1008-0392.2016.04.016

2015-11-20

馬玉波(1965—)，男，副主任醫(yī)師，碩士.E-mail： myb7802@126.com

R 817.5

A

1008-0392(2016)04-0078-05