普羅布考對大動脈粥樣硬化性腦梗死預后的影響

岳偉，張雅靜，劉淑玲，相蕾，紀勇

(天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)內科，天津 300060)

普羅布考對大動脈粥樣硬化性腦梗死預后的影響

岳偉Δ，張雅靜，劉淑玲，相蕾，紀勇

(天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)內科，天津 300060)

目的 觀察普羅布考對大動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)水平、頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、神經(jīng)功能缺損恢復的影響，探討普羅布考在大動脈粥樣硬化性腦梗死治療中的價值。方法 2013年6月～2014年11月天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內科收治的327例大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，隨機分為實驗組和對照組，實驗組在常規(guī)治療的基礎上加普羅布考、對照組在常規(guī)治療的基礎上加維生素C，24周后測定2組血清oxLDL水平，利用頸動脈超聲測量頸動脈內膜厚度，并行神經(jīng)功能評估(NIHSS評分)。結果 2組治療后TC、TG及LDL-C水平均較治療前降低，實驗組TC水平顯著低于對照組(P<0.05)。2組治療后血清oxLDL水平均較治療前降低，且實驗組較對照組顯著降低(P<0.05)。實驗組頸動脈IMT的進展與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。實驗組NIHSS評分較對照組改善顯著(P<0.05)。結論 普羅布考能降低大動脈粥樣硬化性腦梗死患者oxLDL水平，通過抗氧化應激改善神經(jīng)功能，對大動脈粥樣硬化性腦梗死具有積極治療意義。

普羅布考；大動脈粥樣硬化性腦梗死；預后

腦卒中是威脅人類健康的重大疾病，據(jù)全球疾病負擔報告的分析資料表明，在世界范圍內，腦卒中已成為全球第二大致死疾病[1]。2013年，我國城市居民中腦血管疾病死亡率為125.56/10萬，農(nóng)村腦血管疾病死亡率為 150.17/10萬，我國城鄉(xiāng)居民主要疾病死亡構成比中心腦血管病居首位[2]。對常見的缺血性卒中進行TOAST(the Trial of Org 10172 in acute stroke treatment)病因分型發(fā)現(xiàn)，大動脈粥樣硬化性腦梗死占有主要地位[3]。本研究觀察普羅布考對大動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)水平、頸動脈內膜厚度、神經(jīng)功能缺損恢復等指標的影響，探討普羅布考在該類型的缺血性卒中治療中的價值和作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月～2014年11月天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內科收治的急性腦梗死患者，均為首次發(fā)病的72h內入院，經(jīng)MRI檢查證實存在與臨床癥狀學相對應的DWI高信號、ADC低信號病灶。如各種原因不能進行MRI檢查，則需在隨后的頭部CT中證實存在與臨床癥狀學相對應的邊緣模糊的低密度灶。腦梗死符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[4]。所有患者進行改良TOSAT分型，以分型為大動脈粥樣硬化性腦梗死的亞組患者作為研究對象。

排除標準：伴有嚴重的心、肺、肝、腎功能異常；惡性腫瘤；消化道潰瘍病史的患者；合并明顯細菌感染性疾病的患者；對普羅布考不耐受、不依從或可能退出的患者。

篩查出符合條件的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者共327例，男216例，女111例，年齡37～82歲，平均(64.3±7.9)歲。

采用隨機數(shù)字法分為實驗組162例和對照組165例，實驗組男106例，女56例。平均年齡(63.8±7.5)歲。對照組男110例，女55例，平均年齡(64.9±8.7)歲。2組患者性別構成、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、酗酒等伴隨危險因素比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010》[5]，按照適應癥給予抗血小板聚集、他汀類藥物、控制危險因素、治療基礎疾病、處理并發(fā)癥等常規(guī)處理。實驗組加用普羅布考每次0.5 g，2次/天，連續(xù)24周。對照組加用維生素C，每次0．1g，2次/天，連續(xù)24周。出院后第1、3、6個月進行隨訪觀察。

1.2.2 觀察指標：①在入組時和24周時均在清晨空腹抽取肘靜脈血2 mL，測定血脂水平，包括甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、低密度值蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)。應用德國IMTEC公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒，檢測血清oxLDL水平，操作嚴格按照說明書進行。

② 在入組時和24周時所有患者均于本院行頸動脈超聲檢查頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)。使用飛利浦公司ATL-5000高分辨力彩色多普勒超聲儀，以頸內動脈距頸動脈竇分叉處1 cm處為取樣點，測量管腔后壁內膜內表面至中、外膜交界處的垂直距離。若取樣點處存在附壁斑塊，則以斑塊消失后最近端為測量點。取雙側平均值。

③ 在入組時和24周時按照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)對2組患者進行神經(jīng)功能缺損評分。

2 結果

隨訪過程中實驗組失訪5例、死亡2例、各種原因不能堅持用藥9例，完成研究146例。對照組組失訪8例、死亡3例、各種原因不能堅持用藥11例，完成研究143例，2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.951，P>0.05)。

2.1 2組血脂水平及血清oxLDL水平變化 2組治療前血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義；治療24周后，2組TC、TG、LDL-C水平均較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組HDL-C水平較治療前無明顯變化，且實驗組與對照組相比較TC降低更顯著(P<0.05)，

2組治療前血清oxLDL水平差異無統(tǒng)計學意義；2組在治療后oxLDL水平較治療前降低(P<0.05)，且實驗組與對照組相比較降低更為明顯(P<0.05)。見表1。

指標對照組(n=143)治療前治療后實驗組(n=146)治療前治療后TC(mol/L)5 84±0 424 80±0 38?5 98±0 414 46±0 53?#TG(mol/L)2 83±1 481 43±0 51?2 71±1 511 55±0 95?LDL?C(mol/L)3 53±0 642 26±0 73?3 59±0 602 11±0 61?HDL?C(mol/L)1 16±0 381 20±0 551 18±0 321 25±0 37oxLDL(mg/L)97 81±15 2678 35±14 06?96 52±12 6559 64±11 87?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組頸動脈內中膜厚度比較 實驗組在治療前IMT為(1.16±0.35)mm，對照組為(1.14±0.43)mm。2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。在治療24周后，實驗組IMT為(1.08±0.49)mm，對照組為(1.17±0.52)mm，2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 2組神經(jīng)功能缺損評分比較 實驗組在治療前NIHSS為(12.36±5.23)分，對照組為(12.71±4.88)分。2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。在治療24周后，實驗組NIHSS為(6.08±2.49)分顯著低于對照組的(7.47±2.54)分(P<0.05)。

2 討論

動脈粥樣硬化所形成的頸動脈斑塊是大動脈粥樣硬化性腦梗死的病理基礎，粥樣硬化斑塊破裂、附壁血栓形成可以成為區(qū)域性腦梗死或腔隙性腦梗死的主要病因[6]。在大動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展過程中，氧化低密度脂蛋白(oxLDL)與動脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關[7]。oxLDL由LDL氧化修飾后形成，具有吸引及滯留單核細胞的作用。由于oxLDL失去了原有的受體結構類型,不能被血液中的單核細胞及巨噬細胞所識別。因而巨噬細胞將oxLDL視為異己而無反饋地大量吞噬，最后破裂釋放出毒性物質，進一步損害血管內皮細胞。大量oxLDL沉積于受損的血管內皮下促進了動脈粥樣硬化的形成，進而導致腦梗死的發(fā)生和發(fā)展[8]。

2002年，美國科學家Staeinberg伯格指出，ox-LDL在泡沫細胞形成中的關鍵作用及其誘導炎癥和細胞毒作用參與動脈硬化形成的多個環(huán)節(jié)，奠定了ox-LDL在動脈硬化形成中的中心地位[9]。研究提示，ox-LDL可成為臨床干預的靶點，抗氧化治療將在AS防治工作中發(fā)揮重要作用。

抗氧化劑分為天然抗氧化劑(VitE、VitC、β胡蘿卜素、谷胱甘肽等)及合成抗氧化藥物如普羅布考。天然抗氧化劑VitC為極性結構，水溶性強，容易被熱、光、堿破壞，抗氧化作用弱且可逆；普羅布考是目前可用于臨床的最強抗氧化藥物，抗氧化強度是VitC的5～6倍，因為其具有對稱性雙叔丁基苯酚結構，含有14個親脂性甲基，脂溶性良好，與LDL的結合能力遠大于其他脂溶性天然抗氧化劑，并且它有2個酚羥基，酚羥基越多，抗氧化能力越強，它捕獲氧自由基后發(fā)生分子重排，形成結構穩(wěn)定的聯(lián)苯醌，從而發(fā)揮不可逆的強大抗氧化作用[10]。

本研究對比了普羅布考和維生素C在大動脈粥樣硬化性腦梗死患者中的治療價值，結果提示普羅布考能夠顯著性降低大動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清oxLDL水平(P<0.05)，推測是因為抑制LDL的氧化而減少了oxLDL的生成，而這與普羅布考的抗氧化應激作用是密切相關的。維生素C組oxLDL水平較用藥同樣有所降低(P<0.05)，證實其也存在對LDL的氧化抑制作用，但是較普羅布考組降低幅度較小(P<0.05)，可能與其抗氧化作用較弱有關。

頸動脈管壁內膜-中膜厚度增加通常被認為頸動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，也是動脈粥樣硬化程度的可靠測量指標。IMT是彩超操作中容易獲得的數(shù)據(jù)，無創(chuàng)，可連續(xù)監(jiān)測，可靠性和重復性好。研究顯示通過B超檢測IMT和反映動脈粥樣硬化信度和效度均較高[11]。Bowthon-kopp報道， IMT增厚的部位很可能繼續(xù)發(fā)展成為局限斑塊[12]。2009年新英格蘭醫(yī)學雜志詳細闡述了抗氧化治療與斑塊逆轉的關系[13]。ox-LDL和活性氧自由基(ROS)使巨噬細胞移動能力下降而在內膜下聚集，導致病變不斷進展。單核巨噬細胞產(chǎn)生的炎性因子在動脈粥樣硬化斑塊進展和破裂中發(fā)揮重要作用[14]。給予抗氧化治療后，打破細胞黏附，巨噬細胞移動能力恢復，離開內膜，疾病得以逆轉。

本研究發(fā)現(xiàn)，加用普羅布考治療不但在血液生化指標、超聲影像學上較常規(guī)腦梗死治療獲得額外收益，在臨床療效評價上也有良好表現(xiàn)。在24周治療后，普羅布考組改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損上，較對照組顯著提高(P<0.05)，證實抗氧化治療對腦損傷恢復可能也有積極作用。

本研究提示普羅布考在大動脈粥樣硬化性腦梗死治療中，能降低血清oxLDL水平，減輕神經(jīng)損傷，促進功能恢復。普羅布考作為抗氧化應激代表性藥物，其抗氧化作用在治療臨床疾病中發(fā)揮了優(yōu)勢，也給臨床醫(yī)師在治療類似疾病方面提供了新的思路。

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(編校：王儼儼)

Prognosis effect of probucol on patients with large atherosclerotic cerebral infarction

YUE WeiΔ, ZHANG Ya-jing, LIU Shu-ling, XIANG Lei, JI Yong

(Department of Neurology, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin 300060, China)

ObjectiveTo observe the effect of probucol on serum level of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL), carotic artery intima-media thickness (IMT), neurological function defect recovery and the clinical treatment value in patients with large arteriosclerotic cerebral infarction.Methods327 arteriosclerotic cerebral infarction patients from June 2013 to November 2014 were randomly divided into experimental group and control group. The patients in experimental group and control group were separately added probucol and VitC in addition to conventional therapy. After 24 weeks, serum level of oxLDL, IMT and NIHSS score were determined.ResultsThe TC, TG and LDL-C levels post-treatment were lower than pre-treatment in two groups,and the TC level in experimental group was lower than control group(P<0.05). The levels of serum oxLDL reduced in two groups compared with pre-treatment, the level of serum oxLDL of experimental group reduced significantly than control group(P<0.05). There was no significant difference in IMT between two groups. The NIHSS score in experimental group decreased significantly compared with control group (P<0.05).ConclusionProbucol could reduce the level of serum oxLDL, improve neurological function through anti-oxidative stress and has positive treatment effects on arteriosclerotic cerebral infarction patients.

probucol; large arteriosclerotic cerebral infarction; prognosis

天津市衛(wèi)生計生委科技基金項目(2013KZ047)

岳偉，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病與認知障礙、癲癇與神經(jīng)電生理，E-mail：yueyuwei@163.com。

R543.5

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1005-1678(2016)01-0050-03