烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對細(xì)胞因子IL—17、IL—35的影響研究

崔櫻　高暉　胡美蘭　戴建華　付曉樂

【摘要】 目的：觀察烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療RA的臨床效果及對細(xì)胞因子IL-17、IL-35的影響。方法：選取筆者所在醫(yī)院中醫(yī)科住院部2013年7月-2014年12月收治的75例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RA患者，根據(jù)患者納入觀察的先后排序，將其分為觀察組38例和對照組37例，兩組均接受西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組另予以烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療，對比兩組患者的臨床療效和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。結(jié)果：觀察組總有效率達(dá)97.1%，略高于對照組的91.4%；兩組患者治療后ESR、CRP、RF均有不同程度降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后組間對比顯示，觀察組的ESR和CRP均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后IL-17均降低，而IL-35則均升高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后組間對比顯示，觀察組的IL-17低于對照組，而IL-35則高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：采用烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能進(jìn)一步提高臨床療效，尤其是提高臨床顯效率，改善炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與中藥治療后能降低機(jī)體的IL-17，并提高IL-35有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； IL-17； 細(xì)胞因子

中圖分類號 R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2016）9-0051-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.9.028

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，以患者雙手、腕、膝、踝、足關(guān)節(jié)的對稱性多關(guān)節(jié)滑膜及其周圍組織的異常增生和關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為主要特點(diǎn)，未經(jīng)正確治療的患者可遷延不愈，甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，是造成患者殘疾的主要疾病之一，嚴(yán)重影響患者及其家庭生活。中醫(yī)藥治療本病歷史悠久，療效確切，但作用機(jī)制尚未完全明了，以往的研究指標(biāo)多關(guān)注血沉、C-反應(yīng)蛋白，隨著細(xì)胞因子研究的進(jìn)展，白細(xì)胞介素-6（IL-6）被廣泛研究，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RA患者血清及關(guān)節(jié)液中IL-6濃度升高[1]。IL-17和IL-35是近年來發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子家族中的新成員。為進(jìn)一步探討中醫(yī)藥治療RA的作用機(jī)制，筆者開展了相關(guān)研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院中醫(yī)科住院部2013年7月-2014年12月收治的RA患者75例，根據(jù)患者納入觀察的先后排序，分為觀察組38例和對照組37例。觀察組：男15例，女23例；年齡18～69歲，平均（48.7±11.3）歲；病程5～57個月，平均（38.9±10.7）個月。對照組：男13例，女24例；年齡18～70歲，平均（47.9±10.8）歲；病程4～59個月，平均（39.2±9.9）個月。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2010年制定的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷及治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)辨證為寒濕痹阻型，臨床表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)疼痛腫脹、肢寒畏冷、晨僵、有沉重感，舌淡苔白，脈弦緊[2-3]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并有其他嚴(yán)重內(nèi)臟疾??；精神病患者或有意識障礙者；對應(yīng)用藥物過敏者；年齡<18歲或>70歲的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 患者接受西醫(yī)抗風(fēng)濕治療，口服來氟米特（河北萬歲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080054，規(guī)格：20 mg/片），1片/次，1次/d；口服甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片），3片/次，1次/周；口服尼美舒利（廣州白云山制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000284，規(guī)格：0.05 g/片），2片/次，2次/d?；颊哌B續(xù)治療30 d為一療程，連續(xù)治療兩個療程，根據(jù)患者有無不良反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。

1.4.2 觀察組 觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用自擬烏龍蠲痹湯治療，藥物組成：烏藥20 g、地龍10 g、羌活10 g、獨(dú)活10 g、桂枝10 g、秦艽10 g、川芎10 g、當(dāng)歸10 g、黃芪30 g、雷公藤10 g、甘草10 g，若見患者發(fā)熱明顯加石膏20 g、知母10 g；見腰膝酸軟加熟地20 g、桑寄生10 g；口咽干燥加生地15 g、女貞子15 g。中藥每日1劑，水煎分早晚兩次溫服，煎后藥渣布包趁熱外敷，溫度控制在45 ℃～60 ℃，時間15～20 min。中藥方根據(jù)癥型適時辨證加減，療程同對照組。

1.5 觀察指標(biāo)

所有患者均于治療前后分別進(jìn)行癥狀和各項(xiàng)指標(biāo)的對比檢查。療效指標(biāo)包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵時間等主要癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、細(xì)胞因子（IL-17和IL-35），療效指標(biāo)的檢查由管床醫(yī)生完成，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)由檢驗(yàn)科嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，擬定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵時間等癥狀、體征積分減少≥70%，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正?；蚪咏＃挥行В宏P(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵時間等癥狀、體征積分減少30%～69%，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善；無效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵時間等癥狀、體征積分減少<30%，關(guān)節(jié)活動無改變，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正?；蚪咏o改善[3]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)而退出本試驗(yàn)者，但因觀察時間較長，患者因自身原因退出，未納入最終統(tǒng)計，觀察組退出4例，對照組退出2例。

2.1 兩組療效對比

觀察組總有效率為97.1%，對照組為91.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

兩組患者治療后ESR、CRP、RF均有不同程度降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后組間對比顯示，觀察組的ESR和CRP均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者細(xì)胞因子對比

兩組患者治療后IL-17均降低，而IL-35則均升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后組間對比顯示，觀察組的IL-17低于對照組，而IL-35則高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

3 討論

RA是一種復(fù)雜的慢性、系統(tǒng)性和炎性的自身免疫性疾病，其特征性病理變化是滑膜增生、軟骨及骨破壞，其中，滑膜細(xì)胞及組織中浸潤的炎性細(xì)胞產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子、抗原、及黏附分子等參與RA病理過程[4]。RA患者在非活動期，炎癥反應(yīng)較輕微，ESR和CRP增高不明顯，但ESR和CRP的增高與RA疾病的活動有一定關(guān)系，當(dāng)RA患者進(jìn)入活動期時，機(jī)體存在明顯的炎癥反應(yīng)，ESR、CRP和RF都將明顯升高，因此臨床中往往將ESR、CRP和RF作為必查的指標(biāo)，且在一定程度上能夠反映患者的病情，對療效和預(yù)后的判斷亦有重要的參考價值[5]。

白細(xì)胞介素這一類細(xì)胞因子是近些年各類疾病機(jī)理研究的熱點(diǎn)，尤其是IL-6，很多學(xué)者研究均證明IL-6是一種在免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能的調(diào)節(jié)中均具有重要作用的多功能細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的增殖及調(diào)節(jié)分化，在RA疾病的發(fā)生發(fā)展中亦起著重要作用[6]。

以往研究顯示，RA患者體內(nèi)存在高濃度的TNF-α，IL-1β等炎癥性細(xì)胞因子，二者的濃度與RA病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而作為Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞因子IL-17則可刺激外周血單個核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1β，在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中對T細(xì)胞的活化起重要作用[7]。而IL-35是近年來新發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制功能的細(xì)胞因子，它與TGF-β、IL-10一樣，對效應(yīng)性T細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子分泌產(chǎn)生抑制作用，尤其能顯著抵制Th17細(xì)胞的分化和功能，降低IL-17的水平和作用[8]。因此，筆者選取了IL-17和IL-35這一對細(xì)胞因子作為觀察指標(biāo)。

目前西醫(yī)在治療RA患者急性發(fā)作時主要是應(yīng)用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素等，但不良反應(yīng)較大，且療效有限[9]。中醫(yī)認(rèn)為RA屬痹證范疇，歷代醫(yī)家稱之為“歷節(jié)”、“頑痹”、“筋痹”“、骨痹”等，《類證治裁·痹證》曰：“諸痹，皆由營衛(wèi)先虛，膝理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯、氣血凝澀，久而成痹。”這說明正氣虛是本病發(fā)生的內(nèi)因，而風(fēng)寒濕邪侵襲則為發(fā)病的誘因，因此，本病的中醫(yī)治療當(dāng)祛風(fēng)除濕、扶正驅(qū)邪。

筆者自擬烏龍蠲痹湯以清代名醫(yī)程鐘齡的蠲痹湯為基礎(chǔ)方加減，方擅祛風(fēng)除濕，蠲痹止痛；另加散寒之烏藥，通絡(luò)之地龍、雷公藤，使寒從經(jīng)絡(luò)而散；氣通則血活，血活則風(fēng)散，又以黃芪、川芎、當(dāng)歸補(bǔ)氣行血，活血和營；再臨證加減，諸藥共奏益氣活血、祛風(fēng)降濕之效。最后又用煎藥后的藥渣做藥包趁熱外敷，使藥效直接作用于局部，以增強(qiáng)療效。

筆者研究顯示，采用烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能進(jìn)一步提高臨床療效，尤其是增加臨床顯效率，改善炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與中藥治療后能降低機(jī)體的IL-17，并提高IL-35有關(guān)。當(dāng)然，RA的發(fā)生與多種細(xì)胞因子密切相關(guān)，是多種細(xì)胞因子協(xié)同作用的結(jié)果，筆者因條件限制而只選擇了IL-17和IL-35一對細(xì)胞因子，對其他細(xì)胞因子的影響還有待于更進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2015-11-10）