高壓氧聯(lián)合維生素B12治療硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變的臨床研究

肖靜　楊少嬋　鮑雪臨　趙春紅　張文娟

【摘要】 目的：研究高壓氧聯(lián)合維生素B12治療硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變的臨床效果。方法：選取確診為多發(fā)性骨髓瘤的患者予以硼替佐米治療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，隨機(jī)將患者分為高壓氧聯(lián)合維生素B12的治療組及單用維生素B12的對(duì)照組，每組23例。結(jié)果：治療組總有效率為82.60%，對(duì)照組總有效率為56.52%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療組改善更明顯，治療組的腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均明顯改善，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：高壓氧聯(lián)合維生素B12能有效緩解硼替佐米引起的多發(fā)性骨髓瘤患者的周圍神經(jīng)病變，為有效、安全的神經(jīng)保護(hù)方案。

【關(guān)鍵詞】 高壓氧； 硼替佐米； 多發(fā)性骨髓瘤； 周圍神經(jīng)病變

中圖分類號(hào) R745 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）9-0007-03

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of of hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12 in the treatment of peripheral neuropathy induced by Bortezomib.Method：The patients with multiple myeloma which treated with Bortezomib，the peripheral neuropathy appeared after treatment，they were randomly divided into the treatment group（hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12） and the control group（single use of Vitamin B12），each group had 23 cases.Result：The total effective rate was 82.60% in the treatment group and 56.52% in the control group，there was significant difference between the two groups（P<0.01）.After treatment，the improvement of nerve conduction velocity in the two groups were statistically significant than before treatment（P<0.01）；the treatment group improved more significantly，the conduction velocity of the common nerve，median nerve and tibial nerve in the treatment group were significantly improved than those in the control group（P<0.01）.Conclusion：Hyperbaric oxygen combined with Vitamin B12 combined therapy is effective in relieving bortezomib induced multiple bone in multiple myeloma patients with peripheral neuropathy，is a safe and effective neuroprotective regimen.

【Key words】 Hyperbaric oxygen； Bortezomib； Multiple myeloma； Peripheral neuropathy

First-authors address：Yantaishan Hospital in Yantai City，Yantai 264001，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.9.004

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為漿細(xì)胞惡性增殖的老年性不可治愈的腫瘤，居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位，占10%～15%，隨著人口的老齡化，其發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。蛋白酶體抑制劑硼替佐米是對(duì)初發(fā)及復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤均有較好療效的藥物。周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）是硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的最常見的副作用，臨床約37%的患者出現(xiàn)硼替佐米所致的周圍神經(jīng)病變，影響患者的生活質(zhì)量甚至終止治療[1-2]。臨床單用維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療效果不理想。高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）聯(lián)合維生素B12治療周圍神經(jīng)病變可明顯提高療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院2010年1月-2015年8月經(jīng)臨床、骨髓象、血免疫球蛋白及輕鏈水平、骨骼X線片等檢查確診，且均符合張之南《血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）中多發(fā)性骨髓瘤的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)的46例患者，其中男29例，女17例，平均年齡68.4歲。臨床分期：Ⅲ期A 23例，Ⅱ期A 12例，Ⅰ期A 4例，Ⅲ期B 7例。IgG型31例，IgA型7例，IgD型3例，輕鏈型5例。行硼替佐米（1.3 mg，d1、4、8、11）+地塞米松（20 mg，d1～2、4～5、8～9、11～12）聯(lián)合化療，化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病，隨機(jī)將患者分為高壓氧聯(lián)合維生素B12的治療組及單用維生素B12的對(duì)照組，每組23例。兩組患者性別、年齡、腫瘤大小比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性多神經(jīng)炎，下肢損害為主，早期為痛覺減低，肌肉痙攣、疼痛、麻木，或燒灼感，嚴(yán)重者表現(xiàn)為“不寧腿綜合征”。（2）查體有不同程度的腱反射減退及深感覺異常。（3）肌電圖檢查有感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的異常。（4）除外高血壓腦病、腦血管疾病所引起的感覺異常，除外繼發(fā)于全身疾患的神經(jīng)系統(tǒng)病變，如糖尿病、紅斑狼瘡引起的周圍神經(jīng)病變。

1.3 治療方法

治療組常規(guī)予維生素B12 500 mg靜脈注射，1次/d，同時(shí)給予多人高壓氧艙高壓氧治療。10 min加壓到0.2 MPa，戴面罩分2次吸入醫(yī)用純氧60 min，每次30 min，中間間歇10 min吸艙內(nèi)空氣，然后勻速減壓15 min出艙。1次/d，連續(xù)治療10 d為一治療周期，每個(gè)治療周期后休息3～5 d，連續(xù)治療3個(gè)治療周期。3個(gè)治療周期后評(píng)估患者的自覺癥狀改善情況，同時(shí)用檢測(cè)腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)和脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度變化，對(duì)兩組間治療前后進(jìn)行對(duì)比分析。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：臨床癥狀消失，深淺感覺基本恢復(fù)正常，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加5 m/s以上或恢復(fù)正常；（2）有效：臨床癥狀明顯減輕，深淺感覺未恢復(fù)正常，但較治療前明顯好轉(zhuǎn)，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加小于5 m/s；（3）無效：臨床癥狀無改善，深淺感覺無明顯好轉(zhuǎn)，肌電圖無變化?？傆行?顯效+有效。神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定采用Keypoint-4神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定儀（美國Medtronic公司）測(cè)定治療前后腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化。從臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度兩個(gè)方面評(píng)估治療效果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀改善情況

治療組的總有效率為82.60%，無效率為17.40%，對(duì)照組的總有效率為56.52%，無效率43.48%。治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，無效率明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善情況

兩組治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度均改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療組改善更明顯，治療組的腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均明顯改善，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤移植和非移植患者治療方案中均應(yīng)用硼替佐米，其療效較傳統(tǒng)方案明顯高，但也存在一些相關(guān)副作用。硼替佐米最主要的不良反應(yīng)是PN，在部分多發(fā)性骨髓瘤患者中甚至嚴(yán)重到無法繼續(xù)接受治療，影響患者的預(yù)后。由于該不良反應(yīng)的發(fā)生是不可預(yù)計(jì)的，當(dāng)前的處理對(duì)策主要是早治療，確?；颊吣茼樌盟帲瑴p少因PN不良反應(yīng)而終止治療[3-5]。在Richardson等[6]的研究中，在接受1.3 mg/m2的硼替佐米的患者中PN發(fā)生率為37%。周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)的共同點(diǎn)是肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)障礙，患者非常痛苦，常常嚴(yán)重影響正常的生活，部分患者被迫停藥。目前尚無有效的方法解決問題，大多靠減少藥物用量或者延長化療期，或者使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物來緩解癥狀。臨床常用的營養(yǎng)神經(jīng)藥物維生素B12在周圍神經(jīng)中含量高，具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)的合成及髓鞘脂質(zhì)中的磷脂和蛋白質(zhì)的合成的作用，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用維生素B12治療硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變，臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善不明顯[7]。臨床迫切需要探討一種安全有效的改善或緩解周圍神經(jīng)病變的治療方法。

高壓氧治療周圍神經(jīng)疾病的機(jī)制在于提高氧分壓，使體內(nèi)氧含量增加十幾倍，氧分壓增高，組織內(nèi)儲(chǔ)氧量及氧的有效彌散距離也相對(duì)增加，組織細(xì)胞不斷地?cái)z取充足的氧，從而改善受損神經(jīng)的缺氧狀態(tài)，并促進(jìn)纖維細(xì)胞分裂和活動(dòng)，使膠原纖維生長，毛細(xì)血管增生，加速側(cè)支循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，為損傷的神經(jīng)提供有效的血供，同時(shí)增加神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)供給，加速周圍神經(jīng)的再生與修復(fù)，從而有效改善周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)組織的缺氧狀態(tài)及神經(jīng)功能[8]。高壓氧能增加毛細(xì)血管的通透性，減輕神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的水腫；能增加體內(nèi)活性氧的濃度，降低醛糖還原酶的活性，減少山梨醇旁路的激活；能增加肌肉組織的氧彌散量，減少體內(nèi)致痛性炎性介質(zhì)的釋放，緩解疼痛的癥狀。高壓氧治療能迅速增加機(jī)體組織供氧，增加細(xì)胞內(nèi)葡萄糖有氧氧化，使血糖降低，同時(shí)產(chǎn)生大量能量，能明顯提高血氧分壓、組織氧分壓和有效血氧彌散率及彌散半徑，改善微循環(huán)，促進(jìn)瀕死細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，促進(jìn)受損周圍神經(jīng)的再生、修復(fù)[9]。目前尚無高壓氧在治療多發(fā)性骨髓瘤神經(jīng)損害方面的研究。單純應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)藥物維生素B12效果不理想，對(duì)部分患者無明顯效果。高壓氧聯(lián)合維生素B12對(duì)治療多發(fā)性骨髓瘤神經(jīng)損害效果明顯改善，有效率明顯提高，僅對(duì)個(gè)別患者效果不明顯。國內(nèi)有報(bào)道高壓氧對(duì)周圍神經(jīng)損傷的作用機(jī)制可能包括：促進(jìn)神經(jīng)元再生，改善微循環(huán)，抑制神經(jīng)元凋亡，減輕缺血一再灌注和自由基對(duì)神經(jīng)元的損傷，減輕損傷后的免疫反應(yīng)等[10-12]。其治療作用有：（1）調(diào)節(jié)神經(jīng)再生相關(guān)的因子基因表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元再生加快；（2）阻斷炎癥反應(yīng)對(duì)正常神經(jīng)元造成的后續(xù)性系列損傷，減少神經(jīng)內(nèi)瘢痕形成；（3）糾正局部缺氧狀態(tài)，減輕局部水腫，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。高壓氧聯(lián)合維生素B12，兩者相互協(xié)同，改善神經(jīng)癥狀及生理功能效果明顯，臨床效果顯著。

本研究采用高壓氧聯(lián)合維生素B12治療硼替佐米治引起的PN，結(jié)果顯示治療組能明顯減輕神經(jīng)癥狀并能增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，與單用維生素B12的對(duì)照組比較，顯示治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），無效率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），由此提示采用高壓氧聯(lián)合維生素B12結(jié)合治療硼替佐米引起的多發(fā)性骨髓瘤患者的周圍神經(jīng)病變，能減輕患者痛苦，為患者提供有效、安全的神經(jīng)保護(hù)方案，為繼續(xù)耐受治療提供保障，有待臨床進(jìn)一步臨床研究及推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] Jagannath S，Durie B G，Wolf J，et al.Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma[J].Br J Haematol，2005，129（6）：776-783.

[2] Krishnan A V，Kiernan M C.Uremic neuropathy：clinical features and new pathophysiological insights[J].Muscle Nerve，2007，35（3）：273-290.

[3]劉輝，傅垮垮，薛勝利，等.硼替佐米皮下注射治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及安全性研究[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34（10）：868-872.

[4]顧宏濤，舒淚淚，高廣勛，等.標(biāo)準(zhǔn)和減低劑量硼替佐米聯(lián)合阿霉素及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤療效比較[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34（7）：622-625.

[5] Bringhen S，Larocca A，Rossi D，et al.Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients[J].Blood，2010，116（23）：4745-4753.

[6] Richardson P G，Briemberg H，Jagannath S，et al.Frequency，characteristics，and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomih [J].J Clinoncol，2006，24（19）：3113-3120.

[7] Seretny M ，Colvin L，F(xiàn)allon M.Therapy for chemotherapy-induced Peripheral neuropathy[J].JAMA，2013，310（5）：537-538.

[8]劉子藩，易治.實(shí)用高壓氧醫(yī)學(xué)[M].廣州：廣東科技出版社，1990：259.

[9]高春錦，楊捷云，翟曉輝.高壓氧醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：381.

[10]李青波，熊利澤，張立藩，等.高壓氧預(yù)處理對(duì)脊髓神經(jīng)元氧化損傷中超氧化物歧化酶和血紅素氧合酶-1的影響[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志，2010，17（3）：160-164.

[11]楚淑芳，虞容豪，謝秋幼.高壓氧對(duì)脊髓損傷患者外周血CD34+細(xì)胞及白細(xì)胞的影響[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志，2012，19（2）：105-107.

[12]劉志艷，李玲，蔡宏斌，等.高壓氧對(duì)實(shí)驗(yàn)兔腦血管前后循環(huán)超微結(jié)構(gòu)及ET-1、eNOS的影響[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志，2011，18（3）：158-161.

（收稿日期：2015-11-11）