妊娠期糖尿病與新生兒不良結(jié)局關(guān)系的meta分析

王光花， 吳娟麗， 趙苗苗， 張 杰， 鄒莉玲， 李 覺

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院產(chǎn)科，上海 201204； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院心肺血管中心，上海 200092)

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·臨床研究·

妊娠期糖尿病與新生兒不良結(jié)局關(guān)系的meta分析

王光花1， 吳娟麗2， 趙苗苗2， 張 杰2， 鄒莉玲2， 李 覺2

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院產(chǎn)科，上海 201204； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院心肺血管中心，上海 200092)

目的 評價妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)與新生兒不良結(jié)局的關(guān)系及其影響程度。方法 通過搜索PubMed、Web of Science、Ovid、Elsevier和Cochrane數(shù)據(jù)庫，收集1970—2013年所有公開發(fā)表的關(guān)于GDM對妊娠結(jié)局影響的隊列研究文獻(xiàn)。兩名相關(guān)專業(yè)人員采用Newcastle-Ottawa Scale文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表，獨立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，應(yīng)用RR值比較分析其合并效應(yīng)，異質(zhì)性高時采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)15篇，13項研究評分>7分。GDM組新生兒3129名，非GDM組27674名。GDM孕婦發(fā)生巨大兒、大于胎齡兒、新生兒低血糖、新生兒黃疸、肩難產(chǎn)和先天性畸形的風(fēng)險均比非GDM孕婦高，其RR(95%CI)分別為： 2.81(1.88～4.22)、1.87(1.20～2.90)、2.28(1.60～3.23)、1.46(1.11～1.92)、3.41(1.85～6.27)和1.65(1.17～2.35)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 GDM與肩難產(chǎn)、巨大兒、低血糖、大于胎齡兒、先天畸形和新生兒黃疸6種新生兒不良結(jié)局密切相關(guān)，發(fā)生肩難產(chǎn)的風(fēng)險最高。

妊娠期糖尿??； 隊列研究； 新生兒結(jié)局； meta分析

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是孕婦常見的并發(fā)癥。隨著生活方式的變遷，生育年齡的后移以及GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的變更，GDM發(fā)病率在全球范圍內(nèi)快速增長，從2.7%上升至25.5%[1-5]。盡管調(diào)查研究[6-13]顯示GDM與新生兒的不良結(jié)局密切相關(guān)，但具體影響程度仍不明確，且GDM對不良新生兒結(jié)局的影響仍存在爭議。研究顯示巨大兒、大于胎齡兒(large for gestational age, LGA)、新生兒低血糖、新生兒黃疸、肩難產(chǎn)和先天畸形與GDM密切關(guān)系，然而亦有報道未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性[14-19]。本研究通過收集國內(nèi)外公開發(fā)表的前瞻性和回顧性隊列研究文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，探索GDM與各種新生兒不良事件之間的關(guān)系及影響程度。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過搜索PubMed、Web of Science、Ovid、Elsevier和Cochrane數(shù)據(jù)庫，收集1970—2013年所有公開發(fā)表的關(guān)于GDM對妊娠結(jié)局影響的隊列研究文獻(xiàn)。英文檢索詞為： GDM相關(guān)(GDM, pregnancy hyperglyce-mia, pregnancy impaired glucose tolerance, pregn-ancy glucose abnormalities)和妊娠結(jié)局(如： neonatal outcomes, maternal outcomes, pregnancy complications or birth outcomes)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 1970—2013年間公開發(fā)表的關(guān)于GDM與妊娠結(jié)局的隊列研究文獻(xiàn)；(2) GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括： WHO、NDDG (National Diabetes Data Group)和C&C(Carpenter and Coustan)標(biāo)準(zhǔn)；(3) 包含GDM組和對照組(正常血糖或糖代謝異常但未達(dá)到滿足GDM診斷標(biāo)準(zhǔn))的新生兒出生結(jié)局；(4) 結(jié)局變量包括： 巨大兒、LGA、小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)、新生兒低血糖、新生兒黃疸、呼吸窘迫綜合征、肩難產(chǎn)、先天畸形、死產(chǎn)、圍產(chǎn)兒死亡。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 研究對象為孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus， PGDM)，懷孕前服用降糖藥物，糖代謝異常史或明顯的臨床糖尿病癥狀，多胎妊娠的文獻(xiàn)；(2) 無法準(zhǔn)確翻譯成英文的文獻(xiàn)；(3) 沒有對照組或可比性不強(qiáng)(如PGDM、空腹血糖受損等未達(dá)到GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；或由其他標(biāo)準(zhǔn)診斷的GDM)的文獻(xiàn)；(4) 重復(fù)報告、質(zhì)量較差的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

為避免文獻(xiàn)篩選出現(xiàn)偏倚，由兩名相關(guān)專業(yè)人員根據(jù)檢索策略及納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)的摘要分別進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，對樣本量小、信息或數(shù)據(jù)不全、統(tǒng)計學(xué)方法不明確、重復(fù)報道等質(zhì)量較差的文獻(xiàn)予以剔除，獨立完成后進(jìn)行比對，對納入有分歧的文獻(xiàn)，通過討論達(dá)成共識。

1.5 質(zhì)量評價

由兩名相關(guān)專業(yè)評價者采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表，獨立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[20]。對評價有分歧的文獻(xiàn)，通過討論達(dá)成共識。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.0和Stata 11.0進(jìn)行meta分析。首先進(jìn)行納入文獻(xiàn)異質(zhì)性的檢驗，即納入分析的各項研究結(jié)果的一致性或趨向性，用I2值表示。當(dāng)I2值為25%、50%和75%時，分別代表異質(zhì)性的低、中、高程度。應(yīng)用相對危險度(relative risk， RR)比較分析其合并效應(yīng)，若I2<50%采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model, FEM)進(jìn)行分析；反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model, REM)。采用meta回歸進(jìn)行亞組分析以確定異質(zhì)性的潛在來源，森林圖展示被納入研究因素的RR值和95%CI，漏斗圖了解文章發(fā)表的潛在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1056篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入15篇文獻(xiàn)，其中前瞻性隊列研究9篇，回顧性6篇。采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表進(jìn)行質(zhì)量評估，其中13項研究評分>7分，顯示相關(guān)研究質(zhì)量較高。納入的研究覆蓋亞洲、歐洲和非洲，累計病例30800例。孕婦平均年齡24.0～34.7歲。GDM組的新生兒3129名(含3名GDM孕婦生的雙胞胎)，非GDM組27674名；GDM組和非GDM組的新生兒平均體質(zhì)量分別是3204～3657g 和 3141～3604g(表1)。

表1 納入15項研究的特征

NA： not applicable; WHO： world health organization criteria; C&C： Carpenter and Coustan Criteria;NDDG： National Diabetes Data Group criteria;Cohort： prospective cohort study; Retro = retrospective cohort study

2.2 meta分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)所研究的都是一種或多種新生兒不良結(jié)局，當(dāng)某一種不良結(jié)局相關(guān)研究文獻(xiàn)較少時，合并的RR值可信度會降低，因此本研究剔除部分新生兒不良結(jié)局(相關(guān)研究文獻(xiàn)<3篇)，選出相關(guān)研究文獻(xiàn)≥3篇且可能與GDM相關(guān)的10種新生兒不良結(jié)局。調(diào)整種族、產(chǎn)婦年齡、BMI等混雜因素后，GDM與6種結(jié)局密切相關(guān)，其余4種無法確定是否相關(guān)(表2)。

2.2.1 巨大兒 共8項[16-19,21-24]研究分析了GDM與巨大兒的關(guān)系，其中GDM組1830例，非GDM組20170例。I2>50%，采用REM加權(quán)合并后的RR值為2.81(95%CI： 1.88～4.22)，GDM組巨大兒的發(fā)生率明顯高于非GDM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1A。Odar等[24]的研究因GDM組樣本量<50，故RR值較高，為7.33(95%CI： 2.21～24.32)。

表2 GDM與新生兒不良結(jié)局關(guān)系的meta分析

2.2.2 LGA 共7項[17-18,25-29]研究分析了GDM與LGA的關(guān)系，其中GDM組1317例，非GDM組13597例。I2=83%，采用REM加權(quán)合并后的RR值為1.87(95%CI： 1.20～2.90)，提示GDM增加發(fā)生LGA的風(fēng)險，見圖1B。

2.2.3 新生兒低血糖 共5項GDM與新生兒低血糖關(guān)系的研究[18,22-23,25,27]，其中GDM組939例，非GDM組6413例。I2=46%，采用FEM合并后的RR為2.28(95%CI： 1.60～3.23)，其中Abdelgadir等[25]的研究，GDM組樣本量<50?？紤]樣本量對研究異質(zhì)性的影響，將其排除后I2=34%，用FEM加權(quán)合并后的RR值為2.11(95%CI： 1.47～3.02)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示GDM顯著增加新生兒低血糖發(fā)生的風(fēng)險，見圖1C。

2.2.4 新生兒黃疸 共5項[18,23,25,27,29]關(guān)于GDM與新生兒黃疸相關(guān)的研究，其中GDM組939例，非GDM組6735例。除Avdelgadir等[25]的報道外，其余4研究顯示GDM與新生兒黃疸略相關(guān)。納入文獻(xiàn)無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.60)，合并后的RR為1.46(95%CI： 1.11～1.92)，見圖1D。

2.2.5 肩難產(chǎn) 4項[14,17,21,24]無異質(zhì)性(I2=9%)的研究顯示，GDM孕婦發(fā)生肩難產(chǎn)的風(fēng)險是非GDM孕婦的3.41倍(95%CI： 1.85～6.27)。GDM組850例，非GDM組17415例，見圖1E。

2.2.6 新生兒先天畸形 GDM與新生兒先天畸形關(guān)系的研究共9項[14,16,18,22-24,27,29-30]，無異質(zhì)性(I2=6%,P=0.38)。其中GDM組1587例，非GDM組9388例，GDM孕婦發(fā)生新生兒先天畸形的風(fēng)險是非GDM的1.65(95%CI： 1.17～2.35)倍，見圖1F。

圖1 GDM與新生兒不良結(jié)局關(guān)系的meta分析Fig.1 Meta analysis of association between GDM and adverse neonatal outcomesA： 巨大兒；B： LGA；C： 新生兒低血糖；D： 新生兒黃疸；E： 肩難產(chǎn)；F： 新生兒先天畸形

2.2.7 SGA 6項[18,25-29]關(guān)于SGA的研究(I2=0%,P=0.70)，GDM組1095例，非GDM組7092例，RR為1.00(95%CI： 0.77～1.30)，無法確定GDM和SGA之間是否存在相關(guān)性。

2.2.8 呼吸窘迫綜合征 4項[14,18,22,29]研究對象和干預(yù)措施相似的研究(I2=6%，P=0.36)，累計病例1976例，其中GDM組715例。結(jié)果顯示，GDM并非發(fā)生呼吸窘迫綜合征的決定性因素(RR=1.74,95%CI： 0.95～3.21)。

2.2.9 死產(chǎn) 共4項[14,16,24,30]關(guān)于死產(chǎn)的研究，其中GDM組517例，非GDM組2403例。這些研究異質(zhì)性很高(I2=78%)，合并后的RR為4.20(95%CI： 0.93～18.91)，顯示GDM與死產(chǎn)間無顯著相關(guān)。

2.2.10 圍產(chǎn)期死亡 4項[18,23,27,29]關(guān)于新生兒圍產(chǎn)期死亡的研究間無異質(zhì)性(I2=5%)，合并后的RR值為0.78(95%CI： 0.27～2.28)，因此無確鑿證據(jù)證實GDM孕婦發(fā)生新生兒圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險增加。

巨大兒、LGA和死產(chǎn)3種不良結(jié)局的研究存在較高的異質(zhì)性。如表3所示，按照GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究類型和研究國家對巨大兒分亞組進(jìn)行meta回歸分析，按照GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究類型對LGA和死產(chǎn)分亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示各亞組間均無明顯差異。

表3 新生兒不良結(jié)局(巨大兒、LGA、死產(chǎn))的meta回歸分析

3 討 論

GDM是危害母兒健康的常見并發(fā)癥之一。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦發(fā)生肩難產(chǎn)、巨大兒、低血糖、LGA、先天畸形和新生兒黃疸的風(fēng)險均比非GDM孕婦高，其RR值分別為： 3.41、2.28、2.81、1.87、1.65、1.46。按照發(fā)生的風(fēng)險程度從大到小排列依次為： 肩難產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖、LGA、先天畸形和新生兒黃疸。

國內(nèi)外研究顯示，GDM可導(dǎo)致巨大兒等多種圍生期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響母嬰健康，但關(guān)于GDM對各種新生兒不良結(jié)局的影響及程度，以及對何種結(jié)局影響大的研究卻很少。Wendland等[15]關(guān)于GDM(WHO標(biāo)準(zhǔn))與妊娠結(jié)局的系統(tǒng)綜述顯示： GDM孕婦發(fā)生巨大兒、LGA、圍產(chǎn)期死亡的RR(95%CI)分別為1.81(1.47～2.22)；1.53(1.39～1.69)；1.55(0.88～2.73)。與之相比，本研究發(fā)現(xiàn)4種新生兒不良結(jié)局與GDM密切相關(guān)，分別為肩難產(chǎn)、新生兒低血糖、先天畸形和新生兒黃疸，且巨大兒和LGA有一個更高的RR值，與之相吻合的是本研究同樣未能證實GDM和新生兒圍產(chǎn)期死亡相關(guān)。本研究的結(jié)果與以往報道一致，GDM孕婦發(fā)生新生兒低血糖、先天性畸形、黃疸和肩難產(chǎn)的風(fēng)險較高[31-35]，GDM與新生兒呼吸窘迫綜合征間無明顯聯(lián)系[36]。本研究未能發(fā)現(xiàn)GDM和SGA、呼吸窘迫綜合征、死產(chǎn)之間有顯著相關(guān)，可能與樣本量偏小、干預(yù)、風(fēng)險偏倚以及陰性結(jié)果的研究未獲發(fā)表有關(guān)。因此，未來尚需進(jìn)行大樣本的前瞻性隊列研究。

流行病學(xué)和臨床研究表明，GDM是發(fā)生巨大兒的危險因素，而且其子代將來肥胖和糖尿病的危險性大大增加[37-38]。GDM性巨大兒與胎兒長期處于母親高血糖所致的高胰島素血癥環(huán)境，不斷促進(jìn)蛋白、脂肪合成，抑制脂肪分解，導(dǎo)致過度發(fā)育有關(guān)。文獻(xiàn)報道： GDM和非GDM婦女巨大兒的發(fā)生率分別為： 19.5%和6.8%[39]。本研究顯示，GDM婦女發(fā)生巨大兒的風(fēng)險是非GDM孕婦的2.81倍。因納入的巨大兒相關(guān)性文獻(xiàn)的異質(zhì)性偏高(I2=76%)，按照GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究類型和研究國家分亞組進(jìn)行異質(zhì)性分析，但各亞組間無明顯差異，異質(zhì)性來源難以解釋。采用C&C診斷標(biāo)準(zhǔn)的2項研究合并后RR值(1.61,95%CI： 0.64～4.05)明顯低于WHO和NDDG診斷標(biāo)準(zhǔn)的RR值[(3.36,95%CI： 2.07～5.46)和(3.57,95%CI： 2.76～4.60)]，考慮與C&C診斷標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)的各時間點血糖界值均低于其他兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，驗證了在更低的血糖濃度對GDM孕婦進(jìn)行干預(yù)可以預(yù)防和降低不良結(jié)局的發(fā)生[40]。不足的是納入文獻(xiàn)的巨大兒定義未統(tǒng)一，Lin等[19]定義為： 新生兒出生體質(zhì)量超過4000g；Jensen等[23]定義為： 新生兒出生體質(zhì)量超過4500g；Baliutaviciene等[22]定義為： 新生兒出生體質(zhì)量超過平均出生體重的第90百分位，因各研究樣本量少，本研究未做亞組分析。

Vivet-Lefebure等[41]進(jìn)行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，GDM組LGA的發(fā)生率(22.5%)明顯高于對照組(10.1%)。本研究結(jié)果與之相符，但LGA相關(guān)的研究異質(zhì)性較高(I2=83%)，按GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)和研究類型分亞組分析，各亞組間無明顯差異，無法鑒定異質(zhì)性的主要來源。Lapolla等[42]報道，GDM患者與正常孕婦相比，死胎(0.34%vs0.30%)和新生兒死亡(0.29%vs0.32%)的發(fā)生率無差異。2010年，F(xiàn)adl等[9]報道，GDM孕婦圍產(chǎn)期新生兒死亡、死胎和新生呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率與正常孕婦無差異。本研究顯示，GDM對死產(chǎn)影響的研究異質(zhì)性偏高，因樣本量偏少，亞組分析無顯著結(jié)果。未來可通過前瞻性的研究或個體層面的meta分析來評估異質(zhì)性的主要來源。

本研究的優(yōu)點在于納入大型隊列研究，研究覆蓋多個地區(qū)的12個國家，累計病例30800例，所有納入研究的單個新生兒不良結(jié)局分析的GDM組病例均超過500例，非GDM組均超過1000例，排除信息或數(shù)據(jù)缺失、統(tǒng)計學(xué)方法不明確和低質(zhì)量的文獻(xiàn)后經(jīng)質(zhì)量評價納入研究的文獻(xiàn)樣本量較大，具有較好的代表性和可靠性。總結(jié)所有文獻(xiàn)中研究最多的新生兒不良結(jié)局共10種，較具全面性。當(dāng)然本研究也存在一定的不足。(1) 巨大兒、LGA和死產(chǎn)3種不良結(jié)局的研究存在較高的異質(zhì)性，多元回歸分析確定異質(zhì)性的來源但均未能找到原因。(2) 當(dāng)從原始研究提取數(shù)據(jù)時，OGTT異常但未達(dá)到GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕度糖代謝異常均被納入到非GDM組，導(dǎo)致研究中GDM對新生兒不良結(jié)局的影響被低估。(3) 語言偏倚、發(fā)表偏倚等多種因素均會對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。未來的研究應(yīng)需努力探索GDM與其他幾個新生兒結(jié)局的關(guān)系。

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Association of gestational diabetes mellitus with adverse neonatal outcomes： a meta-analysis

WANGGuang-hua1,WUJuan-li2,ZHAOMiao-miao2,ZHANGJie2,ZOULi-ling2,LIJue2

(1. Dept. of Obsterics, Shanghai First Maternity and Infant Hospital, Tongji University, Shanghai 201204, China；2. Heart, Lung and Blood Vessel Center, Medical College，Tongji University, Shanghai 200092， China)

Objective To assess the relationship between gestational diabetes mellitus (GDM) and adverse neonatal outcomes. Methods The electronic database PubMed, Web of Science, Ovid, Elsevier and Cochrane were used to search English-language cohort studies published from 1970—2013, the quality of included studies was independently assessed by two reviewers using the New-Castle-Ottawa Scale (NOS). If heterogeneity was high, the relative risk (RR) was pooled using random effect model; otherwise, fixed effect model was applied. Results Fifteen studies were included, comprising 3129 newborns in GDM group and 27674 newborns in Non-GDM group. The quality score of 13 studies was>7 assessing by NOS. Six adverse neonatal outcomes were associated with GDM： macrosomia (RR=2.81, 95%CI： 1.88-4.22), Large for gestational age (RR=1.87, 95%CI： 1.20-2.90), hypoglycemia (RR=2.28, 95%CI： 1.60-3.23), neonatal jaundice (RR=1.46, 95%CI： 1.11-1.92), shoulder dystocia (RR=3.41, 95%CI： 1.85-6.27), and congenital malformations (RR=1.65, 95%CI： 1.17-2.35). Conclusion GDM is closely associated with six adverse neonatal outcomes in our study. According to risk stratification of adverse neonatal outcomes, the descending order is： shoulder dystocia, macrosomia, hypoglycemia, large for gestational age, congenital malformations and neonatal jaundice.

gestational diabetes mellitus; cohort study; neonatal outcomes; meta-analysis

10.16118/j.1008-0392.2016.01.014

2015-05-30

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)計委重點學(xué)科群項目(PWZxq2014—02)

王光花(1977—)，女，主治醫(yī)師，博士.E-mail： ghwang@#edu.cn

李 覺.E-mail： jueli@#edu.cn

R 714.25

A

1008-0392(2016)01-0065-08