從肝論治創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及睡眠障礙的研究進(jìn)展

李越峰 張澤國(guó) 徐富菊 曹瑞 李海燕

摘要：隨著自然災(zāi)害、疾病、戰(zhàn)爭(zhēng)及重大交通事故等事件的頻發(fā)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）及睡眠障礙的發(fā)病率隨之上升。所以，如何快速、有效治療該病已成為當(dāng)前一大熱點(diǎn)。本文基于疏肝調(diào)肝角度對(duì)改善PTSD及睡眠障礙的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，初步探討從肝論治PTSD的有效性與可行性，深化其治療機(jī)制，從而為完善PTSD及睡眠障礙的一般診療體系奠定工作基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：肝；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；睡眠障礙；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.036

中圖分類號(hào)：R228 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）07-0128-04

Research Progress in the Treatment of PTSD and Sleep-disorder from Liver LI Yue-feng， ZHANG Ze-guo， XU Fu-ju， CAO Rui， LI Hai-yan （Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract： With the frequent occurrence of natural disasters， incidence rate of PTSD and sleep-disorder is rising. So， how to treat them effectively has become a hot spot. This article analyzed the literature about improvement of PTSD and sleep-disorder based on the perspective of soothing and regulating liver， and primarily discussed the effectiveness and feasibility of treating PTSD from liver， with a purpose to lay work foundation for improving common diagnosis and treatment system of PTSD and sleep-disorder.

Key words： liver； PTSD； sleep-disorder； review

隨著各種天災(zāi)人禍的頻發(fā)，一系列災(zāi)難不僅給民眾生命財(cái)產(chǎn)帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p失，也對(duì)精神心理造成了重大創(chuàng)傷。其中，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）及睡眠障礙就是這些創(chuàng)傷的嚴(yán)重后果之一。其防治已成為關(guān)乎社會(huì)公眾健康的重大問(wèn)題。為此，筆者基于疏肝調(diào)肝角度對(duì)近10年來(lái)改善PTSD及睡眠障礙的相關(guān)文獻(xiàn)加以綜述，初步探討從肝論治PTSD的有效性與可行性，為完善PTSD及睡眠障礙的一般診療體系奠定一定的基礎(chǔ)。

1 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及睡眠障礙研究概況

1.1 流行病學(xué)調(diào)查

PTSD即個(gè)體遭遇重大創(chuàng)傷或?yàn)?zāi)難后出現(xiàn)并長(zhǎng)期持續(xù)的一種精神障礙，屬精神心理綜合征范疇[1]。睡眠障礙是指機(jī)體在睡眠-覺(jué)醒的過(guò)程中所表現(xiàn)出來(lái)的一系列功能性障礙。其中入睡和保持睡眠障礙，是目前最為普遍的睡眠功能障礙[2]。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81460611）；教育部科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（212186）；蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014-1-188）；甘肅省財(cái)政廳高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)（2013-2）；甘肅省自然科學(xué)基金（1010RJZA212、145RJZA076）；2010甘肅中醫(yī)學(xué)院引進(jìn)人才科研啟動(dòng)基金（2010-3）

張氏等[3]對(duì)唐山地震后孤兒的調(diào)查顯示，PTSD的發(fā)病率為23%。而在徐氏等[4]的研究中，發(fā)現(xiàn)特大爆炸事故后PTSD的發(fā)生率高達(dá)78.6%。2008年汶川地震，傷員PTSD患病率高達(dá)78.4%[5]；“8.8”舟曲泥石流住院患者PTSD的患病率為70.16%[6]；玉樹(shù)地震PTSD發(fā)病率為60%[7]。災(zāi)區(qū)幸存者3個(gè)月后罹患失眠、夢(mèng)魘、閃回等PTSD典型癥狀困擾的患者達(dá)18.4%[8]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)軍人PTSD患病率為0.485%，而特殊或參加緊急任務(wù)后的兵種PTSD發(fā)病率顯著高于前者[9]。

國(guó)外研究顯示，被強(qiáng)奸后的婦女PTSD患病率接近47%[10]。美國(guó)精神病協(xié)會(huì)稱，美國(guó)有超過(guò)50%的人在其人生中至少經(jīng)歷一次創(chuàng)傷性事件，其患病率為7.8%[11]。女性創(chuàng)傷暴露率低于男性，相應(yīng)的PTSD患病率高于男性。而阿富汗、伊拉克等參戰(zhàn)軍人的PTSD患病率也達(dá)到了15.2%[12]。

PTSD患者中約有70%～91%存在嚴(yán)重的入睡或睡眠保持困難等癥狀，夢(mèng)魘率約為50%～71%，睡眠相關(guān)呼吸障礙的發(fā)病率約為50%[13]。而且機(jī)體的睡眠障礙與其身體所受的創(chuàng)傷及PTSD的嚴(yán)重度密切相關(guān)，如果早期災(zāi)難經(jīng)歷者持續(xù)存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，那么未來(lái)患病程度可能會(huì)明顯加重。

1.2 相關(guān)性研究

研究表明，PTSD與睡眠障礙存在正相關(guān)性，相互影響[14]。地震、泥石流等災(zāi)害性事件容易導(dǎo)致PTSD和睡眠障礙的發(fā)生，玉樹(shù)震區(qū)中的傷員睡眠障礙者超過(guò)60%；汶川震區(qū)4個(gè)月后49%地震傷員及其家屬存在睡眠問(wèn)題[15]，基本與2011年日本震后災(zāi)民創(chuàng)傷性癥狀研究的調(diào)查結(jié)果相類似。PTSD本身特點(diǎn)引起患者的睡眠障礙，而睡眠障礙又能從多方面影響PTSD的進(jìn)展，二者互相影響，使患者病情形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響其康復(fù)。提示在治療中有針對(duì)性地對(duì)PTSD患者進(jìn)行睡眠指導(dǎo)和幫助，能有效緩解睡眠障礙的癥狀，共同完成PTSD及睡眠障礙的轉(zhuǎn)歸[16]。

另外，PTSD患者至少有1～3種類型的睡眠障礙，表現(xiàn)為持續(xù)警覺(jué)性增高、失眠、易醒、夢(mèng)魘、睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠節(jié)律變化等癥狀，以噩夢(mèng)和失眠尤為突出，并提示失眠和夢(mèng)魘是PTSD最常見(jiàn)癥狀，屬PTSD睡眠障礙的主要表現(xiàn)[17]。一些多導(dǎo)睡眠圖也顯示，PTSD患者的總睡眠時(shí)間減少、清醒時(shí)間增加、睡眠潛伏期延長(zhǎng)，且PTSD患者的睡眠潛伏期與病程長(zhǎng)短呈顯著相關(guān)[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，以連續(xù)單一刺激（SPS）復(fù)制的PTSD大鼠模型易出現(xiàn)失眠，其睡眠總量減少且質(zhì)量差，而經(jīng)電擊刺激的模型也能達(dá)到同樣的效果[19]。

1.3 神經(jīng)生物學(xué)研究

1.3.1 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及睡眠障礙研究變化 根據(jù)人在睡眠過(guò)程中的腦電變化特征，可將睡眠分為非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（NREMS）和快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（REMS）2個(gè)時(shí)期。NREMS由淺到深又分為4期：1期、2期及慢波睡眠（SWS）第1、2期（SWS1、SWS2）。SWS和REMS是睡眠時(shí)相中的2個(gè)重要階段，SWS對(duì)機(jī)體發(fā)育和疲勞恢復(fù)起著重要作用，而REMS則與腦發(fā)育和智力的發(fā)達(dá)關(guān)系密切[20]。提示選擇性增加SWS同時(shí)能夠保證REMS正常比例藥物的開(kāi)發(fā)，將是治療睡眠相關(guān)疾病的新途徑。

1980年，美國(guó)精神病協(xié)會(huì)《精神障礙統(tǒng)計(jì)診斷手冊(cè)》（第3版）確立了PTSD診斷標(biāo)準(zhǔn)。1993年，PTSD正式納入《國(guó)際疾病分類》（第10版）。我國(guó)2001年《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）首次使用“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙”一詞[21]，故相關(guān)研究并不多見(jiàn)。

1.3.2 病理機(jī)制 腦電圖檢查表明，PTSD患者比普通人有較長(zhǎng)的睡眠潛伏期和較低的覺(jué)醒閾值，NREM睡眠頻譜顯著減少及REM睡眠β波增強(qiáng)。這預(yù)示與睡眠相關(guān)的腦區(qū)發(fā)生了PTSD相關(guān)改變，也意味著PTSD患者出現(xiàn)的應(yīng)激反應(yīng)和睡眠障礙可能具備生物學(xué)關(guān)聯(lián)性[22]。

大腦作為應(yīng)激的最高調(diào)控器官，同時(shí)也是重要的靶器官，PTSD的發(fā)病機(jī)制可能與相關(guān)腦區(qū)功能和結(jié)構(gòu)的異常改變有關(guān)[23]，而負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)——海馬，因其功能的特殊性而受到廣泛關(guān)注。海馬是應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞，也是受影響最敏感的腦區(qū)之一。過(guò)度應(yīng)激損傷海馬，其對(duì)應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)也會(huì)消失，進(jìn)而加重應(yīng)激反應(yīng)的程度[24]。影像學(xué)研究表明，海馬的功能障礙在PTSD發(fā)病中起著重要作用，且海馬體積與PTSD癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。表明海馬體積變化與PTSD恢復(fù)有關(guān)[25]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能紊亂是目前被公認(rèn)的PTSD患者神經(jīng)生物學(xué)特征，海馬是HPA軸的上位調(diào)節(jié)中樞，而海馬與睡眠調(diào)節(jié)的關(guān)系也十分密切，與中杏仁核、縫核、藍(lán)斑等睡眠神經(jīng)調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)間有著復(fù)雜的纖維聯(lián)系；其中還含有許多與睡眠調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）等。睡眠對(duì)記憶的整合和鞏固起著重要作用，REMS可以增強(qiáng)機(jī)體學(xué)習(xí)能力，維持和鞏固記憶功能，而REMS剝奪則可明顯損傷海馬神經(jīng)突觸可塑性，降低神經(jīng)元興奮性，使學(xué)習(xí)記憶能力下降[26]。

1.4 治療研究

1.4.1 藥物治療 藥物治療是目前臨床的重要手段之一。藥物治療能緩解某些癥狀，減少患者的痛苦體驗(yàn)，通常是作為心理治療的輔助措施。在臨床實(shí)踐中，5-HT再攝取抑制劑、苯二氮卓類等使用較多[27]。鹽酸帕羅西汀和鹽酸舍曲林均屬5-HT再吸收抑制劑范疇，是2種被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療PTSD的藥物，也是臨床治療失眠的常用藥[28]。但此類藥物存在一定不良反應(yīng)，不宜長(zhǎng)期使用。

1.4.2 非藥物治療 其種類較多，常見(jiàn)有暴露療法、系統(tǒng)脫敏法、認(rèn)知行為療法、眼動(dòng)脫敏和再加工及應(yīng)激免疫訓(xùn)練等[28]。暴露療法對(duì)PTSD的治療重點(diǎn)在于環(huán)境線索和創(chuàng)傷記憶。2010年一項(xiàng)關(guān)于延長(zhǎng)暴露療法治療PTSD的Meta分析研究顯示，結(jié)束治療后依然能持續(xù)減少PTSD的癥狀[29]。認(rèn)知行為療法是治療PTSD的一種主要療法，且有強(qiáng)有力的證據(jù)支持。眼動(dòng)脫敏與再加工療法是一種整合心理療法，以構(gòu)建加速信息處理的模式，使患者達(dá)到理想的行為和人際關(guān)系改變。此外，對(duì)于PTSD所伴發(fā)睡眠障礙，可用肌肉放松、睡眠限制等行為療法予以干預(yù)，也可采用暴露療法，通過(guò)習(xí)得性認(rèn)知應(yīng)對(duì)痛苦經(jīng)歷，此舉可有效降低夢(mèng)魘發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量，有效緩解PTSD的核心癥狀[30]。

2 從肝論治的思想發(fā)展

2.1 中醫(yī)在睡眠障礙及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙方面的研究

中醫(yī)認(rèn)為，心主神明，脾腎主意志，肝藏魂，使心神潛息，魂魄相合，隨之心神安寧，睡眠得矣。在此過(guò)程中，五臟協(xié)同維持人體的陰陽(yáng)和諧。五臟功能協(xié)調(diào)，則“陰陽(yáng)相得，其氣乃行，心神得養(yǎng)，魂魄乃安”。五臟氣化和調(diào)，營(yíng)衛(wèi)氣血充實(shí)，升降出入有序，使氣順神靈，睡眠得以沉酣[31]。

失眠又稱“不寐”“不得眠”等。中醫(yī)認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體受六淫之侵，內(nèi)傷七情，使正常生理機(jī)能失調(diào)，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)衛(wèi)之氣運(yùn)行不暢，神所擾動(dòng)，五臟六腑功能失常產(chǎn)生了火、虛、痰、瘀的病理變化，致使氣血陰陽(yáng)失衡而導(dǎo)致失眠。可見(jiàn)，外邪侵犯，可導(dǎo)致衛(wèi)氣運(yùn)行不能入陰分，形成陰氣虛，陰虛不能斂陽(yáng)，以致失眠[32]。

盡管中醫(yī)理論沒(méi)有“應(yīng)激障礙”概念，但很早就認(rèn)識(shí)到不良的精神或環(huán)境刺激在機(jī)體疾病發(fā)生、發(fā)展中的重要影響。故將其歸屬于情志異常的范疇[33]。PTSD是由于各種威脅突然發(fā)生，精神刺激過(guò)于強(qiáng)烈，超過(guò)人體自身調(diào)節(jié)范圍而導(dǎo)致的神氣失常。肝主疏泄的一個(gè)重要功能就是調(diào)暢情志，“肝主疏泄”功能在機(jī)體心理應(yīng)激中起著決定性作用，中醫(yī)的肝是機(jī)體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激的核心，對(duì)于情志失常的病變，中醫(yī)治療從肝入手，認(rèn)為肝主疏泄、調(diào)暢情志功能對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)有較好的調(diào)節(jié)作用。全身氣機(jī)的運(yùn)行主要靠肝之運(yùn)行，一旦氣機(jī)逆亂，則影響肝功能的正常發(fā)揮。如“驚則氣亂”（《素問(wèn)·舉痛論篇》），氣亂則肝之疏泄功能失常，而見(jiàn)肝氣郁滯、久之化火等病理改變。因此，調(diào)肝（“肝主疏泄”功能）以安神（“調(diào)暢情志”功能）便成為治療PTSD及睡眠障礙的基本思路[34]。

2.2 從肝論治的核心

中醫(yī)認(rèn)為，人的情志活動(dòng)是大腦對(duì)客觀事物的反映，屬心、腦神經(jīng)活動(dòng)的范疇。由于肝主疏泄，調(diào)節(jié)精神情志，故心、腦神之變與肝主疏泄?fàn)顩r有著密切關(guān)系。而PTSD是因各種突發(fā)性事件的威脅，強(qiáng)烈的精神刺激超過(guò)自身調(diào)節(jié)能力而導(dǎo)致神氣失常，肝氣郁結(jié)，肝陽(yáng)上亢，肝經(jīng)濕熱，或膽氣不足，均能擾及心、腦，導(dǎo)致睡眠節(jié)律紊亂而發(fā)生睡眠障礙[35]。中醫(yī)的肝是機(jī)體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)的核心，而“肝主疏泄，調(diào)暢情志”功能在機(jī)體心理應(yīng)激中起著決定性作用。因此，從肝論治PTSD及睡眠障礙的療效可能會(huì)更佳。

正常情況下，肝疏泄功能正常，肝氣升發(fā)，既不亢奮，也不抑郁，舒暢條達(dá)，則機(jī)體能較好協(xié)調(diào)自身的精神情志活動(dòng)，表現(xiàn)為精神愉快、心情舒暢、理智清朗、思維靈敏、氣和志達(dá)、血?dú)夂推?。?dāng)機(jī)體長(zhǎng)期受到精神或心理刺激，且超過(guò)自身調(diào)節(jié)能力的程度時(shí)，患者的主要癥狀是焦躁易怒、夜不能寐等，日久則肝失疏泄，或氣郁化火，導(dǎo)致肝氣亢逆，升發(fā)太過(guò)。同樣，隨著自然災(zāi)害、戰(zhàn)爭(zhēng)、交通事故等突發(fā)性事件的發(fā)生，患者的精神長(zhǎng)期處于緊張或壓抑狀態(tài)，由此導(dǎo)致長(zhǎng)期夜不能寐，反過(guò)來(lái)又加重PTSD的嚴(yán)重程度。

2.3 調(diào)肝方藥及針刺療法

中醫(yī)對(duì)PTSD及睡眠障礙的治療具鮮明特色，如中藥內(nèi)服（百合地黃湯、補(bǔ)肝湯、四逆散、加味四逆散、逍遙散等）和針灸外治。針灸理論體系體現(xiàn)了心身相關(guān)的整體性，在治療睡眠障礙、焦慮、抑郁等全身性精神心理疾患上有明顯優(yōu)勢(shì)。在相應(yīng)腧穴上施以毫針刺激，能調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，改善精神異常，有效緩解PTSD睡眠障礙、焦慮、抑郁、精神分裂等核心癥狀，且無(wú)不良反應(yīng)，已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一[36]。

3 展望

PTSD及睡眠障礙是一種復(fù)雜的精神心理障礙，隨著國(guó)內(nèi)外自然災(zāi)害、戰(zhàn)爭(zhēng)和重大交通事故等突發(fā)性事件的發(fā)生，PTSD發(fā)病率顯著上升。目前PTSD及睡眠障礙已在全球范圍內(nèi)引起關(guān)注，但有關(guān)PTSD及睡眠障礙的發(fā)病特點(diǎn)、規(guī)律、機(jī)制等方面有待完善。雖然早在10余年前國(guó)內(nèi)就有研究者注意到并從事該領(lǐng)域的研究，但直到近幾年才真正引起廣泛關(guān)注，雖彌補(bǔ)了不少空白，但不可否認(rèn)的是，我國(guó)對(duì)該領(lǐng)域的研究無(wú)論內(nèi)容還是方法上仍是一個(gè)弱項(xiàng)。今后應(yīng)需進(jìn)一步加強(qiáng)有關(guān)的研究，并積極拓展行之有效的診療措施。

“從肝論治”的觀點(diǎn)在治療睡眠障礙文獻(xiàn)中已有記載?！案沃魇栊梗{(diào)暢情志”功能在機(jī)體心理應(yīng)激中起著決定性作用。因此，從肝辨治PTSD及睡眠障礙療效可能更佳。目前，國(guó)內(nèi)主要通過(guò)藥物、心理、及針灸等或多種方法結(jié)合進(jìn)行診療。西藥所占比例較大，但因其不良反應(yīng)較大并產(chǎn)生耐藥性及成癮性，且價(jià)格昂貴，很難在臨床普及。心理療法不能單獨(dú)實(shí)現(xiàn)治療，必須結(jié)合其他方法。中藥、針灸等不良反應(yīng)小、價(jià)格低廉，但相對(duì)起效慢、療程長(zhǎng)。因此，應(yīng)綜合多種方法的優(yōu)劣勢(shì)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，以達(dá)到最終治療目的。

目前，在體多通道神經(jīng)信號(hào)采集技術(shù)（M-NEMEA）是國(guó)際腦科學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)展和成熟起來(lái)的新興技術(shù)，其采用電生理的技術(shù)-細(xì)胞外記錄的方法來(lái)監(jiān)測(cè)神經(jīng)元群的同步電活動(dòng)。實(shí)驗(yàn)室可在動(dòng)物模型清醒、自由活動(dòng)的狀態(tài)下，同時(shí)觀察和記錄大腦局部區(qū)域幾十乃至上百個(gè)神經(jīng)元的放電活動(dòng)。因此，基于目前對(duì)PTSD研究進(jìn)展，利用M-NEMEA檢測(cè)并觀察PTSD大鼠的相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元集群電活動(dòng)的變化，能初步揭示PTSD睡眠障礙模型的電生理調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而為該病的預(yù)防與治療提供有效的理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2015-04-11；編輯：梅智勝）