關于朱砂神經毒性的分析及對策

張月 佟海英

摘要：朱砂作為含汞礦物藥，其毒性歷來爭議不斷。近年來隨著對朱砂毒性的報道和研究增多，發(fā)現(xiàn)朱砂的毒性雖作用在多個系統(tǒng)，但以神經系統(tǒng)為主。為進一步明晰朱砂的神經毒性，減小朱砂在臨床應用中造成的神經損害，本文對朱砂的神經毒性表現(xiàn)及毒理機制進行了深入分析，并提出相應對策。

關鍵詞：朱砂；神經系統(tǒng)毒性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.001

中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）07-0001-04

Analysis and Countermeasures on Neurotoxicity of Cinnabaris ZHANG Yue1， TONG Hai-ying2 （1. School of Basic Medical Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2. Institute of Ethnic Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

Abstract： As a kind of mineral medicine containing mercury， the toxicity of Cinnabaris has always been controversial. In recent years， along with the increasing reports and studies on Cinnabaris， it has been found that although the toxicity of Cinnabaris has effects on multi-systems， the main effect is on nervous system. In order to clarify Cinnabaris neurotoxicity and reduce its damage for nervous lesion caused in clinical application， this article made a thorough analysis on symptom expression and mechanism of Cinnabaris neurotoxicity and put forward corresponding countermeasures.

Key words： Cinnabaris； neurotoxicity

朱砂又名丹砂、辰砂等，為硫化物類礦物辰砂族辰砂，歷來為鎮(zhèn)驚安神之要藥。近年來隨著重金屬安全性問題日益突顯，朱砂毒性備受關注。研究表明，朱砂具有神經、胃腸道、肝腎和胚胎等毒性，其中神經毒性最為突出。為避免臨床因藥物質量或不合理用藥而導致的不良反應，茲著重探討朱砂的神經毒性表現(xiàn)及毒理機制，并提出相關對策。

1 朱砂神經毒性特點

1.1 中樞神經系統(tǒng)

古代文獻記載朱砂“久服呆悶”，近似現(xiàn)代醫(yī)學中樞神經系統(tǒng)疾病表現(xiàn)?，F(xiàn)代文獻報道朱砂可導致多種神經系統(tǒng)損害，表現(xiàn)多以中樞神經系統(tǒng)毒性為主。朱砂除含有硫化汞外，還含少量可溶性汞和游離汞?？扇苄怨坝坞x汞易被人體吸收，并可穿過血腦屏障，直接損害中樞神經系統(tǒng)。如損傷大腦可導致癲癇

基金項目：國家科技支撐計劃（2012BAI27B05）

通訊作者：佟海英，E-mail：haiyingtong@sohu.com

大發(fā)作而出現(xiàn)口角流涎、全身抽搐甚至昏迷[1]，或淡漠、哭笑無常等[2]，或出現(xiàn)視力模糊、幻聽等[3]，甚至智力缺陷[4]；若損傷脊髓則可出現(xiàn)頭痛、頭昏、失眠、驚恐，以及進行性四肢發(fā)麻、無力，或雙下肢肌肉顫動、癱瘓，小便失禁等[5]。另有動物實驗表明，朱砂可影響大鼠事件性學習記憶行為[6]。

1.2 周圍神經系統(tǒng)

除中樞神經系統(tǒng)毒性外，朱砂也有鮮見的周圍神經系統(tǒng)毒性。如造成周圍神經病并肌萎縮，表現(xiàn)為左正中神經與尺神經感覺傳導速度（SCV）、左腓神經及脛神經運動傳導速度（MCV）均減慢，提示神經源性病損，且神經末梢炎較明顯[7]。另外，朱砂引發(fā)的多系統(tǒng)中毒癥狀如惡心、嘔吐、腸套疊、腸梗阻，少尿、無尿，以及呼吸困難、口唇發(fā)紺等，也可能與自主神經紊亂有關。

1.3 以慢性蓄積為主

朱砂的神經毒性多以慢性蓄積為主。在急性毒性試驗中，一次性灌胃給予朱砂10 g/kg，觀察1周，結果試驗動物一般狀況未見明顯異常[8]。由于汞在腦中的半衰期為240 d[9]，故長期服用易在腦中蓄積，造成中樞神經系統(tǒng)的慢性損害。如豚鼠每日灌胃1 g/kg朱砂，連續(xù)7 d，結果朱砂在小腦中的汞蓄積可能造成前庭眼反射系統(tǒng)的神經損傷，并引起豚鼠產生100%的冷熱反應失常[10]。對小鼠每日灌胃朱砂10 mg/kg，2～10周小鼠腦干中汞濃度的增加與腦干聽覺反應系統(tǒng)機能減退呈很好的相關性，4～10周出現(xiàn)聽覺閾增高[11]；而3周后小鼠的自發(fā)活動減少，至11周，癥狀逐漸加重[12]。

2 毒理機制

2.1 抑制Na+-K+-ATP酶活性

朱砂可使腦組織Na+-K+-ATP酶活性受到抑制[13]。研究表明，朱砂對大鼠事件性學習記憶行為損害、自發(fā)活動的影響，前庭眼反射系統(tǒng)的神經損傷、引起100%的冷熱反應失常及對聽覺的影響，可能分別與大腦皮層、小腦及腦干中Na+-K+-ATP酶活性的抑制有關[6，11，14]。這可能由于朱砂中的游離汞及可溶性汞透過血腦屏障進入腦組織后與細胞膜上的巰基結合，引起細胞膜通透性改變并抑制Na+-K+-ATP酶活性所致。

2.2 影響氨基酸類神經遞質含量

朱砂中的汞可影響腦中氨基酸類神經遞質如谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）、天冬氨酸（Asp）、牛磺酸（TAU）的含量，其中Glu含量既有升高也有降低，其余氨基酸含量均呈降低趨勢[13，15]。興奮性氨基酸Glu及抑制性氨基酸GABA等對腦的興奮性調節(jié)均起著重要作用，若失衡則可能造成一系列神經系統(tǒng)毒性反應，如精神失常、癲癇等。另外，TAU有多種生理功能，如促進大腦智力發(fā)育、改善學習記憶能力、抗脂質過氧化、對抗各種化學物質對細胞的損害等作用均有關系。TAU含量的降低是朱砂的神經系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)之一，也提示長期、大量服用朱砂對中樞神經系統(tǒng)會產生一定的毒性作用[15]。

2.3 影響神經膠質細胞

研究發(fā)現(xiàn)，朱砂可對大鼠腦中小膠質細胞和星形膠質細胞造成一定的體外細胞毒性，但其毒性遠小于甲基汞（MeHg）、氯化汞（HgCl2）[16-17]。小膠質細胞與星形膠質細胞不僅能與血管內皮細胞共同參與血腦屏障的形成，還是中樞神經系統(tǒng)中重要的免疫效應細胞，但持續(xù)激活的小膠質細胞釋放的大量炎性因子能夠對正常組織造成損害，加重神經損傷[18-19]。故朱砂中的游離汞及可溶性汞對腦中神經膠質細胞的毒性作用可能使其更易穿透血腦屏障，從而在腦中蓄積，并通過對膠質細胞的刺激而引發(fā)炎癥反應，且長期服用后腦中蓄積的汞還可能使膠質細胞持續(xù)地激活損害正常組織，加重神經損傷。異常活化的小膠質細胞參與多種神經系統(tǒng)疾病病理過程，如運動神經元損傷、帕金森病、阿爾茨海默病等[19]。另外，星形膠質細胞也與癲癇、精神病、老年性癡呆等均存在一定相關性[20]。可見，朱砂的中樞神經系統(tǒng)毒性主要為其中的可溶性汞及游離汞在腦中蓄積所致，且與腦中的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸類神經遞質及神經膠質細胞關系密切。另外，還可能與腦中的部分金屬元素[15]、一氧化氮的氧化應激信號通路[11]及5-羥色胺含量[21]等因素有關。

3 應對朱砂神經毒性的對策

3.1 規(guī)范朱砂的礦產開采和藥用朱砂的質量

藥用朱砂的質量是保證朱砂安全性的基本前提。不同品種、產地的朱砂所含成分不同。古文獻已有對朱砂的品種和產地提出要求，如《本草經集注》載“豆砂”與“末砂”，“此二種粗，不入藥用”；《本草圖經》有“階砂又次，都不堪入藥”；《紹興本草》載“信州近年出一種極有大者……然皆有砒氣，破之作土砒色”；《本草綱目》載“商州、黔州土丹砂、宣州、信州砂，皆內含毒氣及金銀銅鉛氣，不可服”?，F(xiàn)代研究表明，不同產地的朱砂其可溶性汞鹽含量波動較大[22]。有調查發(fā)現(xiàn)，藥材市場上的一些藥用朱砂未達到藥用質量標準[23]。這些可能是造成朱砂神經毒性不可忽視的因素。然而，目前朱砂礦產資源已出現(xiàn)匱乏現(xiàn)象[24-25]，因此，資源的開采和利用亟需規(guī)范。建議在當前形勢下，須對朱砂的礦產資源進一步評估并加以保護，規(guī)范朱砂的開采方式，從而保證藥用朱砂的質量及安全性。

3.2 規(guī)范炮制

朱砂的主要神經毒性成分為其中的可溶性汞及游離汞，須采用合理的炮制方法以減少其毒性成分。有研究表明，朱砂水飛后可溶性硫離子含量明顯增加，增約1.6倍，而可溶性汞的含量明顯降低，降低約1.3倍[26]。朱砂中的游離汞，一部分是天然礦石中帶入，一部分是在加工過程中，如粉碎中和鐵等金屬物接觸或加熱等，而引起HgS中汞的還原，使其游離汞比原礦石中的游離汞的含量增高。而采用水飛法可大大減少其有害成分，進一步保證用藥的安全有效[27]?？梢姡w法可有效降低朱砂中可溶性汞及游離汞含量，從而減小朱砂的神經毒性。

3.3 合理用藥

經查閱近年相關不良反應文獻[1-5，7，28-32]報道，筆者發(fā)現(xiàn)均存在用藥不當情況。如有2例對朱砂進行了加熱、3例服用時間過長、4例為小兒服用劑量過大、3例未經醫(yī)生指導自行用藥。因此建議：①在使用方法上應忌火煅、不宜入煎劑，甚至不宜用熱水沖服；②因小兒各組織器官均稚嫩，使用不當則更易產生嚴重的神經毒性甚至死亡，故應慎重；③不宜大量或長期服用，以免導致蓄積中毒；④朱砂毒性產生的原因極有可能與臨床未對癥用藥有關，故應重視辨證用藥。

3.4 加強神經毒性研究

目前對朱砂神經毒性的機制研究多集中在中樞神經系統(tǒng)。上述研究表明，朱砂對腦組織的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸類神經遞質含量及神經膠質細胞均有所影響，其中任何部分的功能障礙都可能造成神經系統(tǒng)毒性。值得注意的是，朱砂的諸多神經系統(tǒng)毒性均可能與其對神經膠質細胞的影響有關，但目前僅發(fā)現(xiàn)其對小膠質細胞和星形膠質細胞具有體外細胞毒性，而在腦中是否對膠質細胞具有同樣的毒性及其與氨基酸類神經遞質、離子通道之間如何相互作用尚須深入研究。此外，朱砂在周圍神經系統(tǒng)的毒性研究不夠。如朱砂引起周圍神經病并肌萎縮及末梢神經炎等是否與外周神經的膠質細胞有關也值得進一步研究。

4 小結

朱砂的毒性與神經系統(tǒng)密切相關，并多表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)毒性，形式以慢性蓄積毒性為主。朱砂中的可溶性汞和游離汞是造成其神經毒性的主要成分。朱砂在中樞神經系統(tǒng)的毒理作用機制可能與腦組織的Na+-K+-ATP酶活性、氨基酸類神經遞質及神經膠質細胞有關，但具體過程尚不清楚，值得深入探索。朱砂在周圍神經系統(tǒng)也具有一定的毒性，其機制是否與中樞神經系統(tǒng)毒性具有相似之處也值得進一步研究。另外，朱砂的神經毒性與品種、產地、炮制、用法用量等因素均有密切關系。因此，須規(guī)范朱砂礦產資源的開采，并合理炮制和應用朱砂，以避免不良反應的發(fā)生。

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（收稿日期：2015-07-13）